JP3286315B2 - 可溶性活性物質の調節された放出のための組成物及び方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 1.発明の分野 本発明は、一般的に、活性物質の調節された放出のた
めの組成物及び方法、及び特に、物質の放出速度が孔に
おけるブロッキング剤の存在により変性される、そこに
閉じ込められる活性物質を有する多孔性粒子の使用に関
する。

レーザーバーからある時間にわたって活性物質、たと
えば薬物を放出する組成物及び方法は既知であり、そし
て多くの特定のアプローチがそのような調節された放出
を達成するために存在する。２種の広く実施されるアプ
ローチが、本発明の特定の興味の対象である。第１のそ
のようなアプローチにおいては、活性物質の固体コアが
特効性被膜に閉じ込められる。特効性被膜は通常、薬物
が所望する速度でそれらを通して分散するにつれて損な
われないまま存続する透過性膜材料である。そのような
特効性被膜は多くの物質の放出速度を調節するためにひ
じょうに有用であるが、しかし可溶性及び低粘度性物質
に関してはほんど有用ではない。さらに、放出速度は一
般的に、種々の環境条件、たとえばpH、イオン強度及び
同様のものに対して敏感ではない。

第２のアプローチにおいては、薬物又は他の活性物質
が、環境条件の変化に対応して溶解し、分解する材料に
より封入され又は破壊される。たとえば、pH敏感性被膜
（腸被膜として言及される）が、胃の低いpHを環境にお
いて薬物を保護するが、しかし薬物が胃を通過するにつ
れてpHが上昇する場合に溶解するように薬物上に供給さ
れ得る。そのような被膜は、酢酸セルロースフタレー
ト、ポリ酢酸ビニルフタレート、ヒドロキシプロピルセ
ルロースフタレート、メチルセルロースフタレート及び
同様のものを包含する。これらの被膜は胃において薬物
を保護することにおいてひじょうに効果的であるが、そ
れらは一般的に、薬物が腸に達した後すぐに、調節され
た放出を付与しない。

広く使用される投与アプローチは、調節された放出速
度で薬物及び他の活性物質を吸収し、そして放出するた
めに多孔性ポリマー粒子を利用する。たとえば下記に論
ぜられるアメリカ特許第4,692,462号を参照のこと。そ
のようなシステムにおいては、孔を通しての薬物又は他
の活性物質の拡散速度がその放出速度を決定する。もち
ろん、その拡散速度は、孔の大きさ、薬物の粘度、温度
及び同様のものに依存する。薬物投与の場合、多孔性ポ
リマー粒子に吸収される薬物は通常、経皮薬物投与シス
テムの一部として接着剤又は他のマトリックス材料に組
合される。他の例においては、薬物は、特効性をもたら
すために、膜拡散バリヤー、たとえばエチルセルロース
により続いて被覆される多孔性樹脂ビーズ上に吸収され
る。下記に論ぜられるヨーロッパ特許出願第171,528号
を参照のこと。

すべてのこれらの投与システムに関する１つの困難性
は、特定の活性物質のために所望する放出速度を達成す
るためにそのシステムの放出特徴を変性することであ
る。薬物及び他の活性物質の物理的特徴は、たとえば粘
度の変化、電荷特性、分子量及び同様のもので広く異な
り、そしていづれかの投与システムにおける放出速度
は、投与される物質の性質に依存して広く異なる。この
問題は、孔特徴の変性が一定の制限内でのみ達成され得
る、多孔性粒子投与システムを用いる場合、特に明らか
である。

従って、薬物及び他の活性物質の投与のための組成物
及び方法を提供することが所望される。それは、組成物
が、広範囲の種類の物理的及び化学的特性を有する活性
物質のために所望する放出速度と達成するために容易に
変性され得る場合に特に所望される。それは、組成物
が、種々の異なった外部条件、たとえばpH、温度、イオ
ン強度及び同様のもの下でそのような種々の活性物質の
放出速度を調節するために変性される場合にさらに所望
される。

2.背景技術の記載 アメリカ特許第4,690,825号は、そこに吸収される物
質を有する多孔性ポリマー粒子を用いての種々の活性物
質の局部的な投与を記載する。アメリカ特許第4,692,46
2号は、経皮投与システム内に薬物を包含せしめるため
に荷電されたイオン変換樹脂の使用を開示する。アメリ
カ特許第4,221,778号；南アフリカ特許出願第87/2554
号；及びヨーロッパ特許出願第171,528号は、そこの上
に吸収される薬物を有するイオン交換樹脂粒子を含む組
成物を記載し、ここで粒子は拡散膜、たとえばエチルセ
ルロースにより被覆されている。ヨーロッパ特許出願第
225,615号は、架橋されたポリスチレンスルホネート樹
脂粒子からデキストロメトルファンの放出を記載する。
アメリカ特許第3,991,017号は、ハイブリッドイオン交
換樹脂を記載し、ここで樹脂のマクロ孔はコポリマーゲ
ルにより少なくとも部分的に満たされている。アメリカ
特許第4,575,539号は、薬物投与のためのヒドロゲルビ
ーズの使用を記載し、ここでビーズはアクリル膨潤剤に
より膨潤されている。

発明の要約 本発明の組成物は、局部的又は他の投与のために意図
されたビークルに任意に存在する網状構造の内部孔をそ
れぞれ示すポリマー粒子を含んで成る。活性物質、たと
えば薬物は、活性物質の放出速度を変えるために選択さ
れた物理的及び化学的特徴を有するブロッキング剤と共
に、内部孔網状構造体内に閉じ込められる。活性物質は
通常、ビークル又は他の環境において可溶性である固定
であり、ここでブロッキング剤は、ビークル又は環境へ
のそのブロッキング剤の早まった放出を阻害する。活性
物質はまた、液体、ゲル、半固体又は同様のものであり
得、そしてこれは、ブロッキング剤の不在下で、所望す
る速度よりも早い速度でポリマー粒子から放出される。
ブロッキング剤は通常、活性物質の放出速度を減じ又は
変える線状又は架橋されたポリマー材料である。特定の
態様において、ブロッキング剤は、予備選択された外部
条件、たとえばpH、イオン強度、温度又は同様のものの
条件下で分解性である。

本発明の方法によれば、上記組成物は、（ａ）活性物
質及び（ｂ）予備選択された物理的及び化学的特徴を有
するブロッキング剤を予定された順序で多孔性ポリマー
粒子に導入することによって調製され得る。通常、多く
の場合、最初にブロッキング剤を導入し、又は活性物質
及びブロッキング剤を実質的に同時に導入することが所
望されるが、活性物質が、最初に導入されるであろう。
ブロッキング剤は通常、それ自体ポリマー材料であり、
そして内部孔網状構造体内で現場重合される、予備成形
された線状ポリマー又は線状又は架橋ポリマーのいづれ
かとして導入され得る。

典型的な態様において、ブロッキング剤は、対応する
モノマーの現場重合により生成される架橋されたヒドロ
ゲルポリマーである。そのような粒子は、内部孔網状構
造体の付加されるくねり性により実際の直径よりも大き
な見掛けの直径を有するヒドロゲルビーズの放出特性を
有することが見出された。

本発明のポリマー粒子は、広い範囲の種類の製剤、特
に薬物及び他の活性物質の局部的又は経口投与のための
製剤に導入され得る。局部的な投与に関しては、ブロッ
キング剤は通常、製剤が皮膚に適用される場合、その粒
子から活性物質の抗数の実質的に一定した阻害を付与す
るように選択されるであろう。多くのキャリヤー及びビ
ークル溶液、たとえばローション、クリーム、軟膏及び
同様のものが、そのような局部的投与のために利用でき
る。経口投与に関しては、ブロッキング剤は典型的には
pH感受性であろう。初めのpHで適切なキャリヤービーク
ルにビーズを貯蔵することによって、薬物又は他の活性
物質が、第２のpHでの環境、たとえば口、胃、腸及び同
様のものに投与され得る。ブロッキング剤は、ポリマー
粒子からの活性物質の放出を可能にするために、第２の
pHで分解するように選択されるであろう。

図面の簡単な説明 第１図は、Endragit化合物によりブロックされたポリ
マー粒子からの染料の放出速度と非ブロック粒子からの
放出速度とを比較するグラフである。

第２図は、種々の量のEndragit化合物によりブロック
されたポリマー粒子からの染料の放出速度を比較するグ
ラフである。

第３図は、pH感受性Endragit組合せによりブロックさ
れたポリマー粒子からの染料の放出速度に対するpH変化
の効果を示すグラフである。

好ましい態様の記載 本発明の組成物は、ポリマービーズ投与システムの内
部孔網状構造体に閉じ込められた活性物質を含んで成
る。活性物質は、インビボ又はインビトロでの環境への
その物質の調節された投与のために内部孔網状構造体か
らの拡散により放出されるように意図されてる。その内
部孔網状構造体内に適切なブロッキング剤を同時に閉じ
込めることによって、その孔網状構造体からの活性物質
の拡散特徴は、いくらか所望する態様に変性され得る。
たとえば、非分解性ブロッキング剤（すなわち、それが
続いて導入される環境内で安定しているもの）の使用
は、拡散を阻止し、そして全放出期間の間、一定の割
合、活性物質の放出を延長する。他方、予備選択された
環境に暴露される場合に分解するブロッキング剤を選択
することによって、その放出特徴は、通常、活性物質の
放出を一定時間にわたって増強し又は阻害することによ
って、その放出の間、変化するように選択され得る。

本発明は、下記に十分に記載されるように、キャリヤ
ービーズ内に示される多孔性網状構造体中に導入され得
る広範囲の種類の活性物質、たとえば実質的にいづれか
の化合物、混合物、懸濁液、溶液、分散液又は同様のも
のを閉じ込め、そして投与するために使用され得る。活
性物質の分子量は臨界ではなく、そしてその分子量は、
約600〜10⁶ダルトン、より通常には、約10³〜２×10⁵ダ
ルトンの範囲であろう。活性物質は通常、ポリマー粒子
からの放出速度を阻止し、又は調節することが所望され
る場合、ビーズが貯蔵されるべき環境、たとえば液体キ
ャリヤー又はビークルに溶解性である固体であるが、し
かしまた、液体、ゲル、半固体又は同様のものでもあり
得る。固体又は半固体の活性物質の場合、ポリマー粒子
への活性物質の導入及びそれからの放出を促進するため
の適切な溶媒にその物質を溶解することが通常所望され
る。通常、単一の活性物質が内部多孔性網状構造体内に
存在するが、しかし一定の環境下で、所望する放出速度
が同じブロッキング剤を用いて調節され得る場合、複数
の相溶性活性物質を導入することが所望される。他の場
合、一定の時間にわたって、特定の放出速度を達成する
ために、複数の異なったブロッキング剤を用いることが
所望される。

しばしば、本発明の組成物は、治療、衛生学、鎮痛
剤、化粧品又は同様の目的のためにヒト又は動物に活性
物質を投与するために使用されるであろう。そのような
目的のためには、組成物は局部的に、経口的に、血管内
に、眼内に、腹腔内に及び同様の手段で投与され得る。
組成物がヒト又は他の動物に投与されるそのような使用
は、一般的にインビボ使用として訳されるであろう。本
発明の組成物はまた、活性物質がヒト又は動物以外の環
境又はシステムに投与されるインビトロで使用されるで
あろう。典型的なインビトロ使用は、歯洗浄剤、コンタ
クトレンズケアー組成物、クレンザー、エアーフレッシ
ュナー及び同様のものを包含する。インビボ及びインビ
トロ使用のためには、組成物は周囲環境に活性物質を投
与し、ここで環境への放出速度は、ポリマー粒子により
ふされる内部孔網状構造体内に１又は複数のブロッキン
グ剤の存在により少なくとも部分的に調節され、又は変
性される。

本発明の組成物のための主なインビボ使用の１は、ヒ
ト及び家畜への薬物及び他の医薬物質の投与のためであ
ろう。本発明のシステムにより投与され得る典型的な薬
物は、鎮痛剤、麻酔剤、駆虫剤、解毒剤、鎮吐薬、抗ヒ
スタミン、抗スラリア剤、抗微生物剤、解熱剤、防腐
剤、抗結核剤、鎮咳薬、抗ウィルス剤、心臓活性薬物、
大剤、化学療法剤、コルチコイド（ステロイド）、抑制
剤、診断助剤、利尿剤、酸素、去痰剤、ホルモン、睡眠
剤、鉱物、栄養供給剤、副交感神経作用薬、カリウム供
給剤、沈静剤、スルホンアミド、刺激剤、交換神経作用
薬、精神安定剤、尿抗伝染剤、血管収縮神経剤、血管抗
張神経剤、ビタミン、キサンチン誘導体及び同様のもの
を包含する。

本発明は、胃よりもむしろ腸において放出される予定
である薬物の経口投与のために特に有用である。そのよ
うな薬物は、抗生物質、ビタミン、非ステロイド性抗炎
症物質及び同様のものも包含する。下記でより詳細に論
ぜられるように、そのような場合、ブロッキング剤は貯
蔵の間、及び組成物が胃を通過する間、損なわれないま
ま存続するように選択されるであろう。しかしながら、
腸のより高いpH環境への暴露に基づいて、ブロッキング
剤は分解し、従ってキャリヤー粒子の内部孔網状構造体
から薬物を放出する。

本発明の組成物はまた、薬物以外の経口投与される活
性物質と共に使用されるであろう。たとえば、組成物
は、ねり歯みがき、うがい薬、及び他の経口衛生製品に
導入される場合、抗プラーク剤、たとえばポリホスフェ
ート、及び抗−歯石剤、たとえばクロロヘキシジングル
コネートを投与するために特に適切である。組成物はま
た、同時継続出願第07/435,100号（この開示は引用によ
り本明細書に組込まれる）に詳細に記載されるように、
風味剤を投与するためにも有用である。

本発明の組成物に導入され得る局部的投与のための活
性写質は、皮膚軟化剤、日焼防止剤、昆虫駆除剤、芳
料、抗−にきび物質（たとえば過酸化ベンゾイル）、コ
ルチコステロイド、抗微生物剤、抗発汗剤及び同様のも
のを包含する。そのような物質の局部的投与に関する一
般的な考慮は、アメリカ特許第4,690,825号及び同時継
続出願第07/091,641号（これらの開示は、引用により本
明細書に組込まれる）に記載される。

ブロッキング剤のために適切な広範囲の材料が利用で
きる。そのような材料は、活性物質と相溶でき、且つ非
反応性であるべきであり、そしてキャリヤー粒子の内部
孔網状構造体から活性物質の放出速度をブロックし、阻
害し又は変更するように選択される物理的及び化学的特
徴を有する。通常、ブロッキング剤は、活性物質の通過
を阻止するために孔網状構造体の少なくとも一部を物理
的にブロックすることによって機能するであろう。場合
によっては、ブロッキング剤の物理的及び化学的性質
は、ポリマーキャリヤー粒子が、典型的にはpHの変化、
イオン強度、酵素の存在、温度、溶媒の性質、細菌性分
解及び同様のものに対して敏感な異なった環境に置かれ
る場合に変性され得る。

ブロッキング剤は通常、ポリマー材料、より通常に
は、下記により詳細に記載されるように線状又は架橋さ
れた有機ポリマーであろう。線状ポリマーは、予備成形
され得、そしてたとえば吸収によりキャリヤー粒子の内
部孔網状構造体に導入され得る。他方、線状及び架橋さ
れたポリマーは、適切なモノマーの吸収及び続く重合の
開始により内部孔網状構造体内で現場形成され得る。

胃において損なわれないまま存続するが（すなわち胃
耐性である）、しかし腸において分解する（すなわち腸
溶解性である）腸性ブロッキング剤が本発明の興味ある
対象である。腸性ブロッキング剤として適切な材料は、
胃の低いpH環境において損なわれないまま存続するが、
しかし腸の高いpH環境で溶解するであろう。種々の適切
な材料は、特に固体コア薬物製剤のための被膜として当
業界において知られている。最っとも効果的な腸性材料
は、約３〜５のPKaを有する多酸である。典型的な材料
は、脂肪−脂肪酸混合物、エチルセルロース、酢酸セル
ロースフタレート及び同様のものを包含する。

現場重合により又はその材料の水性分散液の吸収によ
りポリマーキャリヤー粒子に導入され得る種々のポリ
（メタ）アクリレートがまた、腸性被覆として適切であ
る。適切なポリ（メタ）アクリレートは、約５〜７のpH
でカルボキシレート基に転換されるカルボキシル基を含
むメタクリル酸とエステル成分としてメチルメタクリレ
ート及びエチルアクリレートとのコポリマーを包含す
る。従って、それらは、胃液に対して耐性である水不溶
性材料及び全体の生理学的pH範囲にわたって不溶性であ
るメタクリレートエステルコポリマーを形成することが
できる。腸性材料として有用な特定のコポリマーは次の
通りである。

本発明において有用なポリマー粒子は、活性物質及び
ブロッキング剤を含む内部孔の網状構造をそれぞれ示
す。その粒子の性質は臨界ではなく、そして硬質及び弾
性、球状及び非球状、非分解性及び浸蝕性、及び開放−
及び密閉粒子のすべてが適切である。典型的な態様にお
いては、そのポリマー粒子は、少なくとも約10％、より
通常には約20％〜80％の架橋密度を有する実質的に非気
泡破壊性ビーズである。その平均のビーズ直径は、約５
μｍ〜100μｍ、通常約10μｍ〜40μｍの範囲であろ
う。

便利には、本発明において有用なポリマービーズは、
ポロゲンを含む不混和性相において適切なモノマーを懸
濁重合することによって形成され得る。一般的に、モノ
マー及びポロゲンは初めに一緒に混合され、そして次に
その得られた混合物が不混和性相、通常水相に懸濁され
る。次にその不混和性相が撹拌され、モノマー混合物の
小滴が形成され、そしてそのモノマー混合物の重合が、
所望するビーズを形成するために開始される。いったん
ビーズが形成された後、ポロゲンは抽出され、そして活
性物質及びブロッキング剤が予定された順序で導入さ
れ、ここで活性物質は典型的には、吸収により導入さ
れ、そしてブロッキング剤は吸収により導入され、又は
ポリマーブロッキング剤の場合、モノマーが吸収により
導入される場合、現場重合により導入される。しかしな
がら、多くの場合、懸濁重合の生成物が抽出なしに直接
的に使用され得るように、活性物質及び／又はポロゲン
としてブロッキング剤を使用することが可能である（又
は生物物質及び／又はブロッキング剤並びに適切なポロ
ゲンを組合することが可能である）。得られるビーズ
は、通常従来の混合技法により所望する最終生成物に直
接的に導入され得る乾燥粉末である。

ポリマー粒子は、硬質又は弾性、球状又は非球状及び
非分解性又は浸蝕性である。硬質のビーズの調製は、下
記に詳細に説明され、そして弾性粒子（ヒドロゲル）の
調製は多くの文献、たとえばKirK−Othmer,Encyclopedi
a of Chemical Technoology,第３版、John Wiley ＆ So
ns,第15巻、656〜657ページ（1981）及びアメリカ特許
第4,058,491号；第4,060,678号；及び第4,071,508号に
記載される。ほとんどの粒子調製方法は、球状ビーズの
配合をもたらすが、しかし非球状の非対称及び／又は不
規則な幾何学を有するビーズがまた、それらが下記に示
される必要な物理的パラメーターを満たす限り使用され
るであろう。

適切なポリマー粒子は、所望しない反応を容易に受け
ず、広いpH範囲にわたって安定し、そして適度な酸化及
び還元に対して耐性であろう。その粒子は高温で安定
し、そして比較的長い保存寿命を有すべきである。ポリ
マー粒子のための所望する物理的パラメーターは次の通
りである： 広い範囲 好ましい範囲 粘度 ５〜100μｍ 10〜40μｍ 粒子密度 0.4〜2.0g/cc 0.6〜1.5g/cc 孔体積 0.1〜2.0cc/g 0.3〜1.0cc/g 孔直径 0.001〜３μｍ 0.003〜１μｍ 表面積 １〜500m²/g 20〜200m²/g 粒子は広範囲の種類のポリマー、たとえば天然のポリマ
ー、たとえばカルボキシメチルセルロース、酢酸セルロ
ースフタレート、エチルセルロース、メチルセルロー
ス、アラビノガラクタン、ニトロセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、及び琥珀酸化されたゼラチン；
及び合成ポリマー、たとえばポリビニルアルコール、ポ
リエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアク
リルアミド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミ
ド、ポリウレア、エポキシ、エチルビニルアセテートコ
ポリマー、ポリビニリデンクロリド、ポリビニルクロリ
ド、ポリアクリレート、ポリアクリロニトリル、塩素付
加されたポリエチレン、セセタールコポリマー、ポリウ
レタン、ポリビニルピロリドン、ポリ（ｐ−キシレ
ン）、ポリメチルメタクリレート、ポリビニルアセテー
ト、及びポリヒドロキシエチルメタクリレートから形成
され得る。

本発明の好ましいポリマー粒子マトリックスは、実質
的に非破壊性孔構造を有する硬質のポリマービーズを含
んで成る。すなわち、ビーズは、ポロゲン（この後記載
されるようにビーズの形成に使用される）が抽出され、
そして孔が空になった後でさえ、それらの内部孔構造を
保持するであろう。そのようなビーズは、非硬質の材料
に比べて機械的に安定し、低い安定性の材料の破壊又は
損傷をもたらす比較的きびしい条件下で、ビーズの製
造、加工及び取扱いを可能にする。より重要なことは、
非破壊性孔は、この後詳細に説明されるように、活性物
質及びブロッキング剤の導入を促進する。

本発明の硬質のポリマー粒子は、重合の間、ポロゲン
の存在に起因する孔の実質的に非破壊性網状構造体を有
する分子構造体を形成するために１又は複数の予備選択
されたモノマーの重合及び架橋により形成される。少な
くとも１種のモノマーはポリエチレン的に不飽和され、
そして通常、そのポリマーはモノエチレン性不飽和コモ
ノマーを包含する。次に架橋の程度は、この後詳細に説
明されるように、モノエチレン性不飽和モノマー：ポリ
エチレン性不飽和合モノマーの比を調節することによっ
て調整され得る。活性物質及びブロッキング剤は、孔の
網状構造体内に取り込まれ、そしてその得られた充填粒
子は、粒子の物理的特徴及びブロッキング剤の物理的特
徴に依存して、予備選択された速度で所望する環境に活
性物質を放出するように作用する。

本発明の硬質のポリマービーズは、10％以上の架橋、
通常約20％〜80％の架橋、より通常には約25％〜60％の
架橋及び典型的には約45％〜55％の架橋を有するであろ
う。架橋の計算された又は理論的な％は、ポリエチレン
性不飽和及びモノエチレン性不飽和モノマーの両者を含
むモノマーの合計重量により割算されたポリエチレン性
不飽和モノマーの重量として定義される。

好ましいポリマーのビーズは便利には、液体−液体シ
ステムでの懸濁重合により形成される。一般的に、モノ
マー、重合触媒（使用されるなら）及び不活性である
が、しかし十分に混和性の液体ポロゲンを含む、水と不
混和性の溶液が形成される。次に、その溶液が水溶液に
おいて懸濁され、ここでそれは一般的に、添加剤、たと
えば懸濁を促進するための界面活性剤及び分散剤を含
む。いったん懸濁液が所望する大きさの分離した小滴を
確立された後、重合がもたらされる（典型的には、高温
又は照射のいづれかによる反応体の活性化による）。い
ったん重合が完結した後、その得られる硬質のビーズは
懸濁液から回収される。この点でのビーズは、固体の多
孔性構造体であり、ポリマーが不活性水不混和性液体の
まわりに形成し、それによって、孔網状構造体を形成す
る。液体ポロゲンは、従って、“孔−形成剤”として作
用し、そして形成されたビーズの孔を占める。

ポロゲンとして適切な材料は、次の基準を滴下する液
体物質であろう： 1.それらはモノマー混合物と十分に混和し、又は少量の
非水混和性溶媒の添加により十分に混和性になされ得； 2.それらは水と不混和性であり、又は多くともわずかに
溶解性であり； 3.それらは、モノマーに対して不活性であり、そして使
用されるいづれかの重合触媒と接触する場合及び重合を
誘発するのに必要とされるいづれかの条件（たとえば温
度及び放射線）にゆだねられる場合、安定し；そして 4.それらは、重合が完結した後すぐに、ビーズの網状構
造から容易に抽出される。

適切なポロゲンは、広範囲の物質、明白には、不活性
非極性有機溶媒を包含する。いくつかの最っとも便利な
例は、アルカン、シクロアルカン及び芳香族である。そ
のような溶媒の特定の例は、５〜12個の炭素原子のアル
カン、５〜８個の炭素原子の直鎖又は枝分れ鎖のシクロ
アルカン、ベンゼン及びアルキル置換されたベンゼン、
たとえばトルエン、及びキシレンである。ポロゲンの抽
出は、溶媒抽出、蒸発又は類似する従来の操作によりも
たらされ得る。ポロゲン抽出段階は、所望する活性物質
及びブロッキング剤による含浸の前、重合された構造体
から所望しない種の除去を確立する。そのような所望し
ない種は、ビーズ表面上に残存する未反応モノマー、残
留触媒及び界面活性剤及び／又は分離剤である。

ポロゲンの抽出は、存在する他の種の性質と組合し
て、ポロゲンの化学的性質及びその挙動に依存して、種
々の方法でもたらされ得る。たとえば、ビーズは濾過に
より、好ましくは真空装置（たとえばBenchner漏斗）を
用いて懸濁液から回収され得る。次に、ビーズは、ポリ
マーに結合されなかった有機種、たとえば水性相からの
ビーズ表面上に付着した界面活性剤、未反応モノマー及
び残留触媒並びにポロゲン自体を除去するために適切な
溶媒により洗浄される。そのような溶媒の例は、イソプ
ロパノールであり、それは単独である水溶液のいづれか
として使用される。洗浄が完結した後すぐに、溶媒自体
は、乾燥により、好ましくは真空乾燥により除去され
る。

ある場合、他の抽出方法が使用され得、すなわち、ポ
ロゲン、未反応モノマー及び水は共沸混合物を形成する
場合。これらの場合、水蒸気蒸留がビーズからポロゲン
を抽出する効果的な手段である。これは再び、真空乾燥
される。

ポリマー投与システムのビーズを調製するために使用
される重合方法は、ビーズの粒径及び多孔度の両者を調
節するために変えられ得る。粒径は、主に撹拌の程度に
より調節され、そしてより激しい撹拌がより小さな小滴
及び従ってより小さな重合されたビーズの生成を引き起
こす。対照的に、孔の直径及び孔体積は、主に、架橋密
度により調節される。多孔度は、使用される架橋モノマ
ーの量を高めることによって、又はモノマー混合物にお
けるポロゲン濃度を高めることによって、又は両者によ
り高められる。多孔度の上昇は、ビーズの表面積を高
め、そして従って、ビーズ内に維持され得る活性成分又
は物質の重量％を高める。ビーズの直径はまた、不混和
性相における分散剤の濃度により影響される。

ポリマー投与システムにおけるビーズ直径は、約５〜
100μｍの範囲で存在すべきである。約５〜70μｍの範
囲の平均直径を有するビーズが好ましく；約10〜約40μ
ｍの範囲のビーズ直径が特に好ましい。

ビーズ内の孔寸法は広く異なり、そして最適な寸法
は、使用されるポリマーの化学的特徴並びに活性物質の
拡散特性及びブロッキング剤の意図された効果に依存す
る。従って、異なったシステムが、経口配合物のための
最っとも所望する性質を得るために異なった最適範囲の
孔体積分布を必要とするであろう。しかしながら、一般
的に、最良の結果が、約0.1〜約2.0cc/g、好ましくは約
0.3〜約1.0cc/gの範囲の合計孔体積；約１〜約500m²/
g、好ましくは約20〜約200m²/gの範囲の孔表面積；及び
約0.001〜約3.0ミクロン、好ましくは約0.003〜約1.0ミ
クロンの範囲の平均孔直径により得られる。孔サイズを
測定及び表示する従来の方法に従って、孔直径は窒素又
は水銀ポリシメーターのような技法により測定され、そ
して円柱形状の孔のモデルに基づかれる。

本発明の架橋されたポリマービーズを形成するために
は、ポリエチレン性不飽和モノマー、すなわち不飽和の
少なくとも２つの部位を有するものを重合し、又は１又
は複数のポリエチレン性を不飽和モノマーの存在下でモ
ノエチレン性不飽和モノマーを重合することが必要であ
る。後者の場合、架橋の％は、モノエチレン性不飽和モ
ノマー及びポリエチレン性不飽和モノマーの相対量を平
衡化することによって調節され得る。

ポリマー投与システムのためのポリマービーズを調製
するのに適切なモノエチレン性不飽和モノマーは、エチ
レン、プロピレン、イソブチレン、ジイソブチレン、ス
チレン、エチルビニルベンゼン、ビニルトルエン、及び
ジクロロペンタジエン；アクリル酸及びメタクリル酸の
エステル、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アミ
ル、ヘキシル、オクチル、エチルヘキシル、デシル、ド
デシル、シクロヘキシル、イソボルニル、フェニル、ベ
ンジル、アルキルフェニル、エトキシメチル、エトキシ
エチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポ
キシエチル、プロポキシプロピル、エトキシフェニル、
エトキシベンジル、及びエトキシシクロヘキシルエステ
ル；ビニルエステル；たとえばビニルセテート、ビニル
プロピオネート、ビニルブチレート及びビニルラウレー
ト；ビニルケトン、たとえばビニルメチルケトン、ビニ
ルエチルケトン、ビニルイソプロピルケトン及びメチル
イソプロペニルケトン；ビニルエーテル、たとえばビニ
ルメチルエーテル、ビニルエチルエーテル、ビニルプロ
ピルエーテル、及びビニルイソブチルエーテル；及び同
様のものを包含する。

たった１つの不飽和基、たとえばイソプロペン、ブタ
ジエン及びクロロプレンを有するかのように通常作用す
るポリエチレン性不飽和モノマーが、モノエチレン性不
飽和モノマー含有物の一部として使用され得る。

そのようなポリマービーズを調製するのに適切なポリ
エチレン性不飽和架橋モノマーは、ジアリルフタレー
ト、エチレングリコールジアクリレート、エチレングリ
コールジメタクリレート、トリメチロールプロパントリ
メタクリレート、ジビニルスルホン；エチレングリコー
ル、グリセロール、ペンタエリトリトール、ジエチレン
グリコール、グリコールのモノチオ−及びジチオ誘導体
及びレソルシノールのポリビニル及びポリアクリルエー
テル；ジビニルケトン、ジビニルスルフィド、アリルア
クリレート、ジアリルマレエート、ジアリルフマレー
ト、ジアリルスクシネート、ジアリルカーボネート、ジ
アリルマロネート、ジアリルオキサレート、ジアリルア
ジペート、ジアリルセバケート、ジビニルセバケート、
ジアリルタルトレート、ジアリルシリケート、トリアリ
ルトリカルバリレート、トリアリルアコニテート、トリ
アリルシトレート、トリアリルホスフェート、ジビニル
ナフタレン、ジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン；
ベンゼン核上で置換された１〜２個の炭素原子の１〜４
個のアルキル基を有するアルキルジビニルベンゼン；ベ
ンゼン核上で置換された１〜２個の炭素原子の１〜３個
のアルキル基をするアルキルトリビニルベンゼン；トリ
ビニルナフタレン及びポリビニルアントラセンを包含す
る。

本発明の特に好ましいポリマー投与システムは、メチ
ルメタクリレート及びエチレングリコールジメチルメタ
クリレートの共重合により形成される。通常、メチルメ
タクリレートは、モノマー混合物の約10〜80％、より通
常には約20〜60％、典型的には約45〜55％で存在し、そ
してエチレングリコールジメチルメタクリレートが混合
物のその残りを形成する。

本発明のポリマー粒子組成物は、乾燥粉末の形で単独
で使用され得るが、しかしより通常には、意図されたタ
イプの投与を促進するように選択された液体又は固体の
ビークル又はキャリヤー中に導入されるであろう。その
ようなビークル又はキャリヤーは任意に、溶媒、増幅
剤、保存剤又は所望する投与又は投与形を完結するため
に当業界において良く知られている他の成分を包含す
る。

経口薬物投与のためには、薬物を担持するポリマー粒
子は、たとえばRemington's Pharmaceutical Sciences,
Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania第16
版、1982（この開示は引用により本明細書に組込まれ
る）に記載されるように種々の既知の投与形に組込まれ
る。投与されるべき組成物又は配合物は、そこに分散さ
れるポリマー粒子内に含まれる予備選択された量の活性
物質を含むであろう。通常、医薬的に許容される非毒性
投与形は、従来の賦形剤、たとえば医薬品目のマンニト
ール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウ
ム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、グ
ルコース、スクロース、マグネシウム、カーボネート及
び同様のものを用いて調製する。そのような組成物は、
溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末及び同様の
形で存在する。

非経口投与、たとえば血管内及び筋肉内投与のために
は、本発明のポリマー粒子は通常、注射可能水又は食塩
キャリヤーに懸濁されるであろう。そのような配合は、
当業界において良く知られている。

局部的投与のためには、本発明のポリマーキャリヤー
粒子は、種々のクリーム、ローション、軟膏、化粧基
材、アルコール基材及び同様のものに導入され得る。局
部的投与のためにビークル及びキャリヤーへのポリマー
粒子の導入は、アメリカ特許第4,690,825号及び同時継
続出願第07/091,641号（これらの開示は引用により本明
細書に組込まれる）に十分に説明される。

経皮薬物投与システムへの本発明のポリマー粒子の導
入方法は、同時継続出願第07/355,718号（この開示は引
用により本明細書に組込まれる）に十分に記載される。

閉じ込められた風味剤を有する本発明のポリマー粒子
を導入する方法は、同時継続出願第07/435,100号（この
開示は引用により本明細書に組込まれる）に十分に説明
される。

眼への投与のためには、本発明のポリマー粒子は通
常、眼の環境と等張であり、そして適切な緩衝剤及び保
存剤を含む液体キャリヤーに導入されるであろう。0.9
％塩化ナトリウム溶液の等張度に等しい等張度を有する
涙流体が特に適切であるが、但し、約0.6％〜約2.0％塩
化ナトリウム溶液の等張度を有する他の溶液も使用され
得る。多くの場合、吸収性を高めるために高張キャリヤ
ー溶液を供給することが所望される。５よりもわずかに
低いpHを有する硼酸ビークルがまた、調節された等張性
をするリン酸緩衝システムのように使用され得る。

前記インビボ配合物の他に、本発明のポリマーキャリ
ヤー粒子は、インビトロ使用のために種々の配合物に導
入され得る。そのような配合物は、空気フレッシュナー
組成物、殺菌組成物、静菌剤及び同様のものに含まれ
る。

泡の実験結果は、例示目的であって、本発明を限定す
るものではない。

次の例は、例示的であって、限定的ではない。

実験 材料及び方法 例１− 予備成形された洗浄ポリマーの一段階取り組み マクロ細孔ポリマービーズ（35.87g）を、一般的にア
メリカ特許第4,806,360号、例２に記載されているよう
にして、メチルメタクリレート及びエチレングリコール
ジメタクリレートの懸濁共重合により調製した。ポロゲ
ン抽出の液、ビーズを10％W/W D＆C Red ＃28により充
填し、そして結晶化皿に置いた。ポリ（メチルメタクリ
レート−コメタクリル酸）（1.81g;Rohm Pharma GmbH,D
armstadt,West GermanyからEndragit S100）及びイソプ
ロパノール70mlから成る溶液を、一定の撹拌下で前記ポ
リマーにゆっくりと添加した。次に、皿をホットプレー
ト上で暖め、そして十分な追加のイソプロパノールを添
加しながら、撹拌し、薄いスラリーをもたらした。前記
材料が粉末形で存在するまで、イソプロパノールを、撹
拌しながら蒸発せしめた。次にサンプルを、79℃で一
晩、真空オーブンにおいて乾燥せしめた。

例２− 予備形成された線状ポリマーの二段階取り込み 例に概略される方法に従った。但し、添加される唯一
のイソプロパノールは、Endragitを含むイソプロパノー
ルである。イソプロパノールの蒸発の後、いく分ずんぐ
りした生成物が生じる。この生成物を、還流冷却器及び
二軸タービン撹拌器を備えた500mlの樹脂重合がまにそ
のサンプル（ポリマー＋Ｄ＆C Red ＃28＋Endragit S10
0）を置くことによって破壊する。ミネラルスピリット
を、12:1（ミネラルスピリット：サンプル）の比で添加
する。次に、撹拌を800rpmで開始し、そして反応を加熱
還流する。熱は、30分間の還流の後、消去され、そして
その材料を、撹拌しながら、室温にゆっくりと冷却す
る。室温に冷却された後、その材料を濾過し、ヘプタン
（ミネラルスピリット：ヘプタン＝2:1）により２度洗
浄し、そして次に、一晩、真空下で79℃で乾燥せしめ
る。

例３− 取り込まれたモノマーの一段階重合 1.01gのＤ＆C Red ＃28、エチレングリコールジメタ
クリレート0.28g、水1.42g、ヒドロキシエチルメタクリ
レート9.91g及びアゾビス（イソブチロニトリル）0.02g
の溶液を組合し、そして窒素パージにより脱酸素化し
た。この溶液を、9gの対照のスチレン／ジビニルベンゼ
ンビーズ（アメリカ特許第4,806,360号、例１に記載さ
れるようにして一般的に調製された、1.544cc/gの子
（体積を有する）上に撹拌しながらゆっくりと注いだ。
充填されたスポンジを、不活性雰囲気下で８時間、70℃
で重合せしめた。次にビーズを100mlのTHFにより洗浄
し、未反応モノマーを除去し、そして次に、50℃で一
晩、真空下で乾燥せしめた。

例４− 取り込まれたモノマーの二段階重合 例３の方法及び量を用いる。100mlの樹脂重合がま
に、窒素入口、油槽及び櫂形撹拌器を備える。次に、60
mlのミネラルスピリット中、0.15gのオクタデシルビニ
ルエーテル／無水マレイン酸の溶液を添加する。次に、
モノマー充填されたビーズを、前記樹脂重合がまに入
れ、300rpmで撹拌を開始し、そして不活性雰囲気を確立
する。その反応を70℃に加熱し、そしてこの温度で８時
間維持する。次に、ビーズを濾過により分離し、THF100
mlにより２度洗浄し、そして次に、79℃で一晩、真空下
で乾燥せしめる。

粒度測定： 粒度決定を、Partiche Sizer 3600E Type（Malvern I
nstruments,Malvern,England）を用いて行なった。

インヒドロ放出： ビーズからのＤ＆C Red ＃28のインビトロ放出を、５
μのスクリーン布から製造された溶解カゴによりUSP XX
IIに記載されるDissolution Apparatus Iを用いて研究
した。約100mgのポリマーを個々のかごに入れた。次に
サンプルを個々のかごにおいて湿潤し、そしてそれらの
それぞれの溶解媒体500mlに注いだ。その溶解媒体は、
クエン酸及びリン酸二ナトリウム並びに界面活性剤とし
ての0.5％のラウリル硫酸ナトリウムから構成される、p
H3,5.5及び８での緩衝溶液であった。その溶解媒体を22
℃で維持し、そして実験を通して被覆したまま保持し
た。撹拌速度は150rpmで設定された。Ｄ＆C Red ＃28の
累積放出を、538nmで分光光度分析により、Ｄ＆C Red
＃28含有率について予定された時間で集められた溶液媒
体のサンプルを分析することによって決定した。

結果 第１表は、Ｄ＆C Red ＃28と共にビーズを充填し、そ
して次にEndragit RS100（５％,10％及び15％の充填レ
ベル）により含浸した後でさえ、ビーズの粒度に有意な
上昇は存在しなかったことを示す。

充填さたビーズから溶解性活性剤の調節さた放出： 第１図は、蒸留水中におけるEndragitにより含浸され
ていないビーズと比較して、５％のEndragit RS−100及
びRL−100により含浸されたビーズからのＤ＆C Red ＃2
8の放出を示す。Endragit RS−100及びRL−100により含
浸されたビーズからのＤ＆C Red ＃28の放出には著しい
差異は現われなかったが、しかしEndragitにより含浸さ
れなかったビーズに比較すると有意な差異が存在した。

第２図は、５％,10％及び15％のEndragit RS−100充
填の関数としての充填されたビーズからのＤ＆C Red ＃
28の放出を示す。５％Endragitにより含浸されたポリマ
ーは、10％Endragitにより含浸されたポリマーよりも早
い放出を有する。15％Endragit含浸ビーズは、比較され
る３種の含浸の染料のうち最っとも遅い放出を示す。放
出のプロフィールは、％Endragitに依存し、そしてより
高い％のEndragit充填がより遅い放出プロフィールを引
き起こした。

ビーズから溶解性活性剤のpH作用性調節放出： 第３図は、５％pH非依存性及び５％pH依存性ポリマー
（Endragit RS−100,S−100）により含浸されたビーズ
からのＤ＆C Red ＃28の放出を示す。検出され得ない量
のＤ＆C Red ＃28が、pH3で約２時間放出された。溶解
媒体のpHがpH8に変えられる場合、放出が開始せしめら
れ、そいてＤ＆C Red ＃28の80％が、３時間にわたって
放出された。

局部的配合物から調節された速度で溶解性活性剤を投
与するためには、ポリマー粒子投与システムを、Ｄ＆C
Red ＃28（モデル化合物）により充填し、そして次にpH
依存性及びpH非依存性Endragitにより含浸した。この含
浸は、粒度を有意に変えなかった。これらのシステムか
らのＤ＆C Red ＃28のインビトロ放出は、その放出がpH
依存性Endragitを用いることによって、その直接的な環
境のpHの変化により開始され、そして放出速度がpH非依
存性Endragitの％充填を変えることによって調節され得
ることを示した。これらの研究から、ポリマー粒子投与
システムに取り込まれる活性物質の放出は、直接的な環
境のpHの変化により開始され、そして次に調節された速
度で放出されることは明白である。

前記発明は理解するためにいくらか詳細に記載して来
たけれども、ある変性が本発明の範囲内で行なわれ得る
ことは明らかであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パテル，ラジェシュ アメリカ合衆国，カリフォルニア 94404，サン マテオ，ビスタ デル マー 2151 (56)参考文献 特開 平１−131112（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−９（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/10 A61K 9/14 A61K 9/22 A61K 9/52

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】活性物質の調節された放出のための組成物
   であって、液体キャリヤー中に存在するポリマー粒子を
   含んで成り、ここで前記ポリマー粒子が内部孔の網状構
   造をそれぞれ有し、その内部孔の中に（１）活性物質及
   び（２）腸内のpH条件に応答して分解することでその内
   部孔から当該活性物質を放出するように選択された物理
   的及び化学的特徴を有する腸溶性ブロッキング剤を有
   し、前記液体キャリヤーは腸内条件とは異なるpHに当該
   組成物を維持することにより前記ブロッキング剤の分解
   を阻止して前記孔内に前記活性物質を維持するために選
   択されものであることを特徴とする組成物。
2. 【請求項２】前記条件がpHに対して応答するものであ
   り、そして前記液体キャリヤーが前記組成物を腸のpHと
   は異なるpHに維持するように選択される、請求の範囲第
   １項記載の組成物。
3. 【請求項３】前記ポリマー粒子が実質的に非崩壊性であ
   る請求の範囲第１項記載の組成物。
4. 【請求項４】前記活性成分が固体であり、そして前記ポ
   リマー粒子が前記活性物質のための溶媒であるビークル
   に存在する請求の範囲第１項記載の組成物。
5. 【請求項５】前記活性物質が液体、ゲル又は半固体であ
   る請求の範囲第１項記載の組成物。
6. 【請求項６】前記ブロッキング剤がポリマー材料である
   請求の範囲第１項記載の組成物。
7. 【請求項７】前記ブロッキング剤が、ポリ（メタクリル
   酸、エチルアクリレート）コポリマー、ポリ（メタクリ
   ル酸、メチルメタクリレート）コポリマー、ポリ（エチ
   ルアクリレート、メチルメタクリレート）コポリマー、
   ポリ（エチルアクリレート、メタクリレート）トリメチ
   ルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド；及びポ
   リ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）トリ
   メチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドから
   成る群から選択される請求の範囲第６項記載の組成物。
8. 【請求項８】調節された放出組成物の調製方法であっ
   て、次の段階： （ａ）ポリマー粒子に形成される内部孔の網状構造体中
   に活性物質を導入し； （ｂ）その内部孔の網状構造体中に腸溶性ブロッキング
   剤を導入し、ここで前記ブロッキング剤が、腸内pH条件
   に応答して分解することでその内部孔から当該活性物質
   を放出するように選択された物理的及び化学的特徴を有
   し；そして （ｃ）腸内pHとは異なるpHに当該組成物を維持すること
   により前記ブロッキング剤の分解を阻止して前記孔内に
   前記活性物質を維持するために選択される液体キャリヤ
   ーに前記ポリマー粒子を組込む； 段階を予定された順序で行なうことを含んで成る方法。