JPH0352824A - 樹脂‐活性成分複合体を主薬とする新規な徐放性薬剤形態 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は樹脂一活性成分複合体を生薬とし、樹脂の極性
に反対の極性を有しイオン交換によって前記樹脂に固定
されたイオン性ポリマーによってコーティングされた新
規な徐放性薬剤形態に係る。

活性成分をイオン交換樹脂に結合する多数の方法がいく
つかの特許において既に開示されている．例えば、米国
特許第８５７，１９３号の記載によれば、活性成分がカ
チオン性またはアニオン性のポリスチレンージビニルベ
ンゼン樹脂に固定されており、得られた複合体はコーテ
ィングされていない．いくつかの特許は、活性成分一樹
脂複合体のコーティングを記載している。米国特許第３
，１３８．５２’）号は、アンプロトロピン（ａｍｐｒ
ｏＬｏｐｉｎｅ）の味を隠蔽するためにカチオン性樹脂
との複合体を形成し蝋によってコーティングする方法を
開示している．英国特許第１，２１８，１０２号は、カ
チオン性活性成分をア二オン性樹脂に固定した複合体を
従来同様に例えば流動空気床装置でコーティングする方
法を記載している。フランス特許第７７３５６１１号は
、溶媒化剤（ポリエチレングリコール〉で処理され拡散
防止膜を形成するエチルセルロースコーティングを備え
た活性成分一樹脂複合体を記載している。

しかしながら上記の特許はいずれも、樹脂の極性に反対
の極性をもつブリマーの使用には言及していない． 発明者等はフランス特許出願第８５００８７８号におい
て、２種類のア二オン性樹脂（ポリスチレンスルホン酸
ナトリウム及びカルボキシル基をもつ含水コロイド樹脂
）を同時に使用し、該樹脂にカチオン性活性成分を固定
した。この三元組成物は、各樹脂に対する活性成分の固
定率の割合、カルボン酸樹脂の量並びにスルホン酸樹脂
の粒度及び架橋を操作することによって所与の活性成分
の放出を調節し得る。

発明者等は更に、活性成分がカチオン性またはアニオン
性のいずれであるかにかかわりなく、活性成分の放出を
所望通りに調節するために、樹脂活性成分一ポリマーの
三元組戒物を調製し得る方法を知見した。活性成分とイ
オン交換樹脂との複合体を形成し、次いで該複合体に樹
脂の極性に反対の極性をもつポリマーを固定する．ポリ
マーが存在するので、該ポリマーの従属パラメータ（濃
度、溶解度、分子量）を操作することによって新規な組
成物の活性成分の放出を遅らせる能力が更に改良される
． 樹脂一活性成分複合体くレジネート〉は、イオン性活性
成分を反対極性のイオン交換樹脂に固定することによっ
て得られる。次に最小量の水を含む水溶液または有機溶
液中で樹脂の極性に反対の極性を有するイオン性ポリマ
ーで該レジネートをコーティングする．樹脂と同じ極性
のポリマーによるコーティングは活性成分の放出を全く
変化させない． 活性成分の溶液を樹脂に含浸させる。分離、洗浄及び乾
燥後に，活性成分含有率が３０〜７０％のレジネートが
得られる。この含有率は、樹脂の交換容景が完全には飽
和されない濃度、即ち自由な活性イオン部位が残ってい
る濃度である。得られたレジネートをイオン性ポリマー
によってコーティングする。ポリマーはイオン交換によ
って付着し固定され、コーティングの安定性が確保され
る．レジネートに固定されるポリマーの量は、ある閾値
まではコーティング溶液中の該ポリマーの濃度に依存す
るが、該閾値を超過するとポリマーの固定量はもはや増
加しない。

第ｌ図は樹脂一活性成分一ポリマー複合体からの活性成
分の放出に対するコーティング溶液中の種々のポリマー
濃度の影響を示しており、実際、ポリマー濃度があるバ
ーセント以上になるとポリマーの固定量はもはや増加し
ない．種々のパーセントのポリマー含有溶液でコーティ
ングされたメトクロプラミドー樹脂−Ｅｕｄｒａｇｉｔ
　ＲＬ複合体を例として示した．最大固定量はレジネー
トの乾燥重量の１％であり、これは１％のＥｕｄｒａｇ
ｉｔ　ＲＬ溶液の使用に対応する（曲線２）。これを下
回る量では放出がより速く、これを上回る量では活性成
分の放出速度が全く変化しない。

使用ポリマーの種類次第でコーティング溶液の溶媒は水
でもよぐ輿たは有機溶媒でもよい．有機溶媒溶液の場合
、最小量の水（１０％〉の存在が不可欠である。水は、
一方でレジネートを膨潤させ、他方でポリマーと樹脂と
の間のイオン交換を促進し、いくつかの場合にはポリマ
ーの可塑剤の機能を果たす。ポリマーの使用量は、コー
ティングすべきレジネートの種類及びポリマーの分子量
に従って決定される。レジネートに対するポリマーの固
定率はコーティング溶液中のポリマー濃度に依存する。

樹脂及びポリマーの選択によって活性成分の放出速度を
調節し得る．以下の基準が重要である。

イオン交換樹脂： 一粒度 −架橋度（１〜１２％） 粒度及び架橋度が高いほど活性成分の放出が遅い． ーコーティングポリマー； 一分子量 −溶解度 樹脂の極性に反対の極性。

従って、上記パラメータ（一方で樹脂の粒度及び架橋度
、他方でコーティングポリマーの分子量及び溶解度）の
いずれかを変化させることによって放出速度を所望通り
に調節できる。但し、ポリマーと樹脂とは常に反対の極
性を有していなければならない．この条件が充足される
限りカチオン性またはアニオン性のすべての活性成分が
本発明に使用され得る。

発明者等は特に以下の物質に関して試験した。

塩酸メトクロプラミド、硫酸モルヒネ及び塩酸モルヒネ
、塩酸モキシシリト、臭化水素酸デキストロメトルファ
ン、リン酸コデイン、塩酸エチルモルヒネ、臭化水素酸
スコボラミン、硫酸ロベリン、塩酸二カルジビン、塩酸
エフェドリン、塩酸クロロフェノキサミン、塩酸パパベ
リン、塩酸プロメタジン、フエノバルビタールナトリウ
ム、塩酸アボモルヒネ、 硫酸アトロビン及び塩酸ジフェンヒ ドラミン． １年間試験によればこれらの形態が安定であることが判
明したく第２図、メトクロプラミドを出発物質とした試
験）。

カチオン性活性成分及びアニオン性活性成分を出発物質
としたいくつかの非限定的な実施例から本発明がより十
分に理解されよう． 及腹ＬＬ カチオン性活性成分：塩酸モキシシリト、アニオン性樹
脂：ボリスチレンスルホン酸ナトリウム、 カチオン性ポリマー：アクリル酸及びメタクリル酸のエ
ステル重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ＲＬ）、アニオン性
ポリマー：メタクリル酸及びメチルエステルの重合体（
Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｓ）．以下の処理手順で樹脂−モキ
シシリトーポリマー複合体を得る。

１−レジネートの調製 スルホン酸樹脂に活性成分の水溶液を含浸させる。枦過
によって分離し、洗浄及び乾燥した後に、レジネートの
モキシシリｌ・含有率は約５０％である。

２−レジネートのコーティング 得られたレジネートを１０％以下の水を含有する１％の
有機ポリマー溶液でコーティングする。

ポリマーの固定量は樹脂一括性成分一ポリマー複合体の
約１％である． ３一製剤形態の形戒 例えば塩酸モキシシリトの徐放性錠剤を調製する。

樹脂一モキシシリト−Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ＲＬ複合体の
形態のモキシシリト　　　　　　　　　６（ｈｇトウモ
ロコシ澱粉　　　　　　　１０＋ｙｙタルク　　　　　
　　　　　　　　　２ｍｇステアリン酸マグネシウム　
　　ＩＢ 乳１！　　　　　　　　　　　　　　Ｑ　Ｓ　Ｐ　２　
０　０旬第３図は、樹脂−モキシシリト複合体（１）及
び樹脂−モキシシリトーカチオン性ポリマー複合体（２
）のｉｎ　ｖｉｔｒｏ放出を示す． 曲線（３）はアニオン性ポリマー（ＥｕｄｒａＨｉｔ　
Ｓ）が同じ極性を有するアニオン性樹脂には固定できな
いことをはっきりと示す。従って、活性成分の放出を遅
らせることができない． 実』叫舛３エ カチオン性活性成分：モノ塩酸メトクロプラミド、アニ
オン性樹脂：ボリスチレンスルホン酸ナトリウム、 カチオン性ポリマー：アクリル酸及びメタクリル酸のエ
ステル重合体（ＥｕｄｒａＩ？ｉｔ　ＲＬ）。

実施例１と同じ処理手順で樹脂−メトクロプラミドーポ
リマー複合体を得る。製剤を例えば徐放性飲用懸濁液の
形態で調製する。

樹脂−メ１・クロプラミドーＥｕｄｒａｇｉｔ　ＲＬ複
合体の形態のメトクロプラミド　　　　　　　　０．１
５０，カルボン酸樹脂（ｃａｒｂｏ＋ａｅｒｅ　９３４
ＰＩＩ）　　　０．２５０ｙグリセリン　　　　　　　
　　　　ｔｏｇ果Ｆ　　　　　　　　　　　　　　　　
ｔｏ，防腐剤　　　　　　　　　　　　　　ＱＳ着色料
　　　　　　　　　　　　　　ＱＳ香料　　　　　　　
　　　　　　　　ＱＳ｝４水ＱＳＰ１００ｚ１ 第４図は、樹脂−メトクロプラミド複合体（１〉及び樹
脂一メトクロプラミドーポリマー複合体（２）がらのメ
トクロプラミド飲用懸濁液のｉｎ　ｖｉｔｒｏ放出を示
す． 大晃盈よ カチオン性活性成分：硫酸モルヒネ、 アニオン性樹脂：ボリスチレンスルホン酸ナトリウム、 カチオン性ポリマー：アクリル酸及びメタクリル酸のエ
ステル重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ＲＬ）。

尖錐例１と同じ処理手１１１で樹脂一モルヒネーポリマ
ー複合体を得る．製剤を例えば懸濁液の形態で調製する
． 樹脂−モルヒネーＥｕｄｒａｇｉｔ　ＲＬ複合体の形態
のモルヒネ　　　　　　　　　　　　　　　　０．３０
０ｇカルボン酸樹脂（ｃａｒｂｏｍｅｒｅ．　９３４Ｐ
Ｉｌ）　　　０．２５０ｇグリセリン　　　　　　　　
　　　１０，果糖　　　　　　　　　　　　　　　ｔｏ
ｇ防腐剤　　　　　　　　　　　　　　ｑｓ着色料　　
　　　　　　　　　　　　ＱＳ香料　　　　　　　　　
　　　　　　ｑｓ純水　　　　　　　　　　　　　　　
ＱＳＰ１００ｔ１第５図は、樹脂−モルヒネ複合体〈１
〉及び樹脂モルヒネーポリマー複合体（２〉がらのモル
ヒネのｉｎｖｉＬｒｏ放出を示す． え１健｛ アニオン性活性成分：アセタルゾールナ）・リウム、カ
チオン性樹脂：コレスチラミン樹脂、アニオン性ポリマ
ー：メタクリル酸とメチルエステルどの重合体（Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ　Ｓ）．実施例１と同じ処理手順で樹脂−ア
セタルゾールーポリマー複合体を得る。製剤を例えばカ
プセルの形態で調製する。

第６図は樹脂−アセタルゾール複合体（１）及び樹脂−
アセタルゾールーポリマー複合体（２）からのアセタル
ゾールのｉｎ　ｖｉｔｒｏ放出を示す。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第６図は各種複合体からの活性成分放出の経時
変化を表したグラフであり、使用した活性成分は、第１
図がモノ塩酸メトクロプラミド、第２図が塩酸メトクロ
プラミド、第３図が塩酸モキシシリト、第４図が塩酸メ
トクロブラミド、第５図が硫酸モルヒネ、第６図がアセ
タール７ｈナトリウムである。 手続補正書 １．事件の表示 平成１年特許願第１８２３７８号 ２．発明の名称 樹脂一活性成分複合体を主桑とする新規な徐放性薬剤形
態 ３．補正をする者 事件との関係

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）イオン交換樹脂に固定されたイオン性活性成分を
   主薬とする徐放性薬剤形態において、（ｉ）カチオン性
   及びアニオン性の樹脂から選択されたイオン交換樹脂と
   、 （ｉｉ）薬剤、食事療法及び化粧品に有用なイオン性活
   性物質、並びにそれらのイオン性活性代謝産物から選択
   され、樹脂の極性に反対の極性を有しイオン交換によっ
   て樹脂に結合した活性成分と、（ｉｉｉ）商品名ＥＵＤ
   ＲＡＧＩＴＲＬ、ＥＵＤＲＡＧＩＴＲＳ、ＥＵＤＲＡＧ
   ＩＴＬ、ＥＵＤＲＡＧＩＴＳ及びＥＵＤＲＡＧＩＴＥで
   市販されているアクリル酸エステル及びメタクリル酸エ
   ステルの重合体のごとくイオン交換樹脂の極性に反対の
   極性を有するイオン性ポリマーとを含むことを特徴とす
   る徐放性薬剤形態。 （２）レジネートの活性成分の濃度は、該活性成分が樹
   脂の交換容量を完全には飽和しない濃度であり、活性成
   分の含有率が３０〜７０％であることを特徴とする請求
   項１に記載の形態。 （３）樹脂の特性値、ポリマーの品質及び樹脂に対する
   ポリマーの固定率を変化させることによって活性成分の
   放出速度を調節し得ることを特徴とする請求項１または
   ２に記載の形態。 （４）請求項１から３のいずれか一項の徐放性薬剤形態
   の製造方法において、 （１）液体媒体の存在下にイオン交換樹脂を反対極性の
   活性成分と反応させ、 （２）前記によって得られたレジネートの分離、洗浄及
   び乾燥後に活性成分含有率を３０％〜７０％に調整し、 （３）イオン交換樹脂の極性に反対の極性を有するイオ
   ン性ポリマー溶液でレジネートをコーティングする段階
   を含み、前記溶液が、一方でレジネートを膨潤させ、他
   方でポリマーと樹脂との間のイオン交換を促進し、いく
   つかの場合にはポリマーの可塑剤の機能を果たす最小量
   の水（１０％）を含有することを特徴とする方法。 （５）得られた三元組成物を出発物質とし、液体、半液
   体、懸濁液、乳液、粉末、カプセル、錠剤のごとき製剤
   形態、及び薬剤学、美容学及び栄養学の分野で使用可能
   なすべての形態を製造し得ることを特徴とする請求項４
   に記載の方法。