PT85819B

PT85819B - Processo para a preparacao de membranas de revestimento e de composicoes farmaceuticas obtidas a partir delas

Info

Publication number: PT85819B
Application number: PT85819A
Authority: PT
Original assignee: Valducci Robert
Priority date: 1986-09-30
Filing date: 1987-09-29
Publication date: 1990-08-31
Also published as: FI882524A7; CN1062444C; ATE90871T1; AU602931B2; EP0263083B1; CA1313132C; IT8603530A0; DE3786316T2; IT1200217B; EP0263083A1; KR880701542A; ES2056837T3; DK246388D0; AU8025987A; CN87107792A; DK246388A; JPH01500998A; HUT49815A; FI882524A0; ZA877316B

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE MEMBRANAS DE REVESTIMENTO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS OBTIDAS A PARTIR DELAS

A presente invenção diz respeito a membranas de revestimento para fins farmacêuticos e industriais e às composiçDes preparadas a partir delas. Mais em particular, diz respeito a membranas de revestimento para a libertação controlada de um ingrediente activo, o qual pode ser de tipo farmacêutico, veterinário, sintético ou extractivo e às composiçOes contendo o referido ingrediente activo revestido.

No domínio farmacêutico, a produção de microgrânulos de libertação sustida é jâ conhecida ( ver ,por exemplo, as patentes de invenção europeias n5s. 123 470 e 122 077).

A preparação compreende a aplicação do ingrediente | activo sobre um núcleo esférico tendo um diâmetro compreendido entre 0,2 e 2 mm, por meio de um agente ligante particular ou a preparação de um núcleo esférico de um ingrediente activo com ou sem agente ligante. Em seguida, aplica-se uma membrana semi-permeâvel, a qual permite a difusão do medicamento durante um período controlado, ou que se desagrega durante um intervalo de tempo bem estabelecido, libertando o medicamento.

A membrana normalmente utilizada e descrita em várias patentes de invenção é constituída por: schellac, copolímeros do ácido metacrílico, etilocelulose, ftalato de etilcelulose, (2) hidroxipropil metilcelulose, acetoftalato de celulose, etc. As membranas referidas antes e correntemente utilizadas são também de origem natural, tal como Shellac, e portanto de compo sição indefinida. Como consequência, as quantidades utilizadas para obter um revestimento idêntico variam bastante ao longo do tempo e originam, deste modo, problemas de estabilidade. As pro duçães em processo descontinuo são difíceis, de partida para partida, e muitas vezes não é possível obter o mesmo comportamento de libertação do medicamento.

Além disso, é muito difícil obter uma libertação de ordem zero ou uma libertação ao longo de um período controlado de acordo com as necessidades do medicamento.

No âmbito farmacêutico, o objectivo das formulaçães de libertação controlada consiste na obtenção de um nível hemâtico terapêuticamente activo durante 12 horas com a consequente poso logia de 2 administrações diárias ou mesmo um nível hemâtico de 24 horas com administração de uma única cápsula por dia. Com vista à obtenção destes resultados a libertação do medicamento tem de ser mais ou menos ratardada de acordo com as características do tempo de semi-vida de cada medicamento.

Descobriu-se agora que, modificando a quantidade de membrana aplicada ou as proporçOes entre dois componentes é possível obter libertaçães controladas entre 4 e 6 horas e até 18 a 22 horas e mais, tal como se indica na figura 1 para cetoprofeno ( membrana de etilcelulose/ácido esteárico) e na figura 2 para cloridrato de diltiazena ( membrana de parafinVcopolímeros de ácido metacrílico).

Esta flexibilidade tecnológica permite escolher as membranas mais apropriadas para libertação in vitro, para a obten (3) ção do nível sanguíneo in vivo que proporciona o efeito farmacêutico ao longo do intervalo de tempo desejado.

Vários ensaios mostraram uma reprodutibilidade muito boa, para diferentes partidas de preparação em descontinuo,e unabca estabilidade. As membranas obtidas a partir de produtos sin téticos com uma composição molecular bem difinida e com frequência registadas em Farmacopeias Internacionais, proporcionam uma pureza melhorada tal como revelam os ensaios analíticos.

Estas novas membranas, tal como parafina, devido à sua própria natureza têm uma afinidade química muito baixa para os produtos a revestir. Deste modo, existe uma compatibilidade muito boa entre a membrana e o produto a revestir e consegue-se uma boa estabilidade ao longo do tempo.

Deste modo, a presente invenção diz respeito à utilização, como membranas semi-permeeiveis ou como membranas sus ceptíveis de ruptura, de compostos lipofílicos, isoladamente ou em mistura com um agente endurecedor apropriado. Mais em particu lar, a presente invenção diz respeito a membranas de revestimento para substâncias farmacêuticas, cosméticas, veterinárias, sin téticas e extrativas e às composiçOes obtidas a partir delas.

Numa outra maneira de realização, a presente invenção proporciona também um processo para a preparação das referidas composiçOes, o qual compreende o revestimento de peletes de uma substância inerte com uma primeira camada de um composto terapeuticamente activo, seguido da aplicação de uma segunda ca mada constituída por uma substância lipofílica, isoladamente ou em mistura com um agente de endurecimento.

Nas composiçOes de acordo com a presente invenção as peletes de substância inerte compreendem, de preferência, sa (4) carose e amido.

As substâncias utilizadas como membranas lipofilicas são as seguintes:

A) ácidos gordos com 12 a 20 átomos de carbono, tais como ácido palmitico e/ou parafina (USP XXI, página 1584). Os compostos utilizados pela sua acção endurecedora são escolhidos entre:

B) etilcelulose Hercules com 44,5 a 50% de grupos etoxi.

c) hidroxipropilmetilcelulose (Dow Chemicals tipo E Pre- | mium, viscosidade compreendida entre 50 e 4000 cps.

D) hidroxietilcelulose (Hercules Natrosol, viscosidade com preendida entre 18o e 250 cps).

E) hidroxipropilcelulose (Hercules, Klucel, viscosidade com preendida entre 150 e 6500 cps).

F) fteiato de hidroxipropilmetilcelulose (shinetsu Chemicals, Tóquio).

G) metilcelulose (Dow Chemicals-Methocel Premium, viscosidade compreendida entre 15 e 4000 cps Henkel, Visccntran ) .

H) copolimeros do ácido metacrílico (Rohm Pharma GmbH) ) Eudragit do tipo E, L, S, RS, RL, E 30D, L, 3OD,.RL,3OD,RS 30D.

I) Acetoftalato de celulose (Kodak).

L) Polietilenoglicol (Hoechst PEG, peso molecular compreendido entre 300 e 35000).

M) acetato de polivinilo (PVA) (Colorcon UK) (Canada Packeis Chemicals, Canadá).

N) polivinilpirrolidona (PVP) (BASF, Kollidon, valores de K compreendidos entre 10 e 95).

O) hidroxibutilcelulose (Dow Chemicals, viscosidade de

12000 cps).

t

P) carboximetilcelulose sôdica (Henkel Dehydazol, vis-

cosidade compreendida entre 400 e 15000 cps).

Q) acetoftalato de polivinilo (PVAP) (colorcon, UK) (Ca nada Packers Chemicals, Canadá).

Todos os agentes de endurecimento referidos antes são de preferência dissolvidos em etanol, acetona, cloreto de metileno ou em outros dissolventes orgânicos, à temperatura ambiente ou a uma temperatura correspondente ao ponto de ebulição do dissolvente utilizado. Deste modo, pode obter-se soluções com uma concentração desde 0,1% até à saturação. Os endurecedores podem ser dissolvidos isoladamente ou misturados com um outro em quaisquer proporções .

As substâncias lipofílicas são dissolvidas nos dissolventes referidos antes ou são fundidas. Estas substâncias podem ser utilizadas isoladamente ou misturadas umas com as outras e podem ser aplicadas no estado de fusão ou em solução.

Os ensaios efectuados em teofilina com ácido esteárico isoladamente, como membrana, mostram uma libertação mais rápida em comparação com a obtida com a mesma quantidade de ácido esteárico, mas juntamente com hidroxipropilmetilcelulose. Mediante a adição de agentes de endurecimento aos compostos lipofílicos, pode obter-se uma libertação mais flexível e menos rápida, ao longo de um intervalo de tempo controlado. Com vista à obtenção de membranas mais duras do ponto de vista mecânico e mais estáveis, os compostos lipofílicos devem ser misturados com agentes de endurecimento em solução, caso seja possível, ou em camadas alternadas.

Neste caso, a relação preferida entre o composto lipofílico e o agente de endurecimento está compreendida entre 0,1 e 100% para a substância lipofilica e entre 0,9 e 99,9% para o (6) agente endurecedor. A aplicação das membranas sobre os microgrâ nulos ou outras substâncias a revestir é feita para se obter: uma libertação lenta da substância revestida, gastroprotecção, separação de substâncias incompatíveis, redução da reactividade química, separação física, melhoria de manuseamento , para elimi nar o mau cheiro e mau gosto e para melhorar a estabilidade. A membrana, no estado de fusão ou solubilizada, aplica-se sobre o material a revestir por meio de uma bomba de alta pressão, com vista a subdividi-la em microgotas.

referido procedimento é efectuado em recipientes de aço inoxidável para revestimento, com uma velocidade de rotação variável compreendida entre 3 e 40 rpm, de acordo com o diâmetro^ num aparelho de leito fluidizado (”uni-glatt”) ou em misturadores rápidos tais como do tipo Loeding ou similares. A evaporação dos dissolventes utilizados no processo é efectuada em secadores termostáticos ou sob vazio, a uma temperatura compreendida entre 30° e 45° C.

Os compostos lipofílicos, isoladamente ou misturados uns com os outros, e com a possível adição de agentes de endurecimento, podem também ser utilizados com técnicas de secagem por pulverização ou arrefecimento por pulverização .

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção e facilitam a sua compreensão.

EXEMPLO 1

Num recipiente de aço inoxidável para revestimento, introduz-se 19 Kg de peletes neutras, compostas por 75% em peso de sacarose e 25% em peso de amido, a que se junta 53,5 Kg de cetoprofen e uma solução de polietilenoglicol (peso molecular de 4000) a 20% em etanol. Apôs secagem, junta-se uma solução alcoô(7) lica de etilcelulose a 4,5% (com 44,5 a 50% de grupos etoxi) e 7,5% de ácido esteárico, juntando-se 2,7 Kg de talco.

Apôs secagem, o produto contém 2,23 Kg de ácido esteárico (NF XVI, página 1611) e 1,33 Kg de etilcelulose. 0 ensaio de libertação, efectuado de acordo com a norma USP XXI, aparelho n°. 1, a 150 rpm e com 900 ml de sumo a pH 7,2, permitiu obter os resultados indicados na figura 1, curva D. As curvas A a C foram obtidas com formulações contendo quantidades crescentes de membra na. Com a referida formulação pode preparar-se cápsulas contendo entre 50 e 25 0 mg de cetropofen.

EXEMPLO 2

Num misturador do tipo Loedige introduz-se 82 Kg de paracetamol e, a uma temperatura compreendida entre 50° e 6O^Q7, junta-se com agitação 12,40 Kg de ácido esteárico (NF XVI página 1611), em fusão e misturado com 25 Kg de uma solução etanôlica de etilcelulose a 10% contendo 44,5 a 50% de grupos etoxi).

Agita-se a massa durante 10 a 15 minutos e em segui da seca-se numa caixa termoestática, a uma temperatura compreen dida entre 35° e 45°0. 0 granulado assim obtido tem um gosto dis farçado e pode ser utilizado em embalagens de dose única ou sob outras formas farmacêuticas. 0 granulado mistura-se com 3,00 Kg de estearato de magnésio e prepara-se então comprimidos contendo entre 200 mg e 1 g de paracetamol.

ensaio de libertação, efectuado de acordo com a norma USP XXI, aparelho ne. 2, a 50 rpm e com 900 ml de sumo a pH 5,8, conduziu aos resultados seguintes: ia hora = 22,8% 4a hora = 54,6% 8a hora = 98,3% (8)

A velocidade de libertação aumentou ou diminuiu pro porcionalmente à quantidade variável da membrana aplicada.

Deve notar-se que em vez de um misturador do tipo Loedige pode utilizar-se um leito fluidizado ou um recipiente de aço inoxidável para revestimento obtendo-se os mesmos resultados comparativos para as membranas.

EXEMPLO 3

Procedendo como se descreveu no exemplo 2, mas utilizando somente 10% de membrana, obtém-se comprimidos que apresentam uma libertação muito rápida. Continuando o revestimento dos comprimidos num recipiente de aço inoxidável e utilizando entre 10 e 20% da mesma membrana, obteve-se o seguinte perfil de libertação do medicamento :

lê hora = 10 a 25%

4ê hora = 40 a 80%

8ê hora = 70 a 100%

EXEMPLO 4

Procedendo como se descreveu no exemplo 1, sobre 34,40 Kg de grânulos inertes (tamanho 0,7 - 1 mm) aplica-se

49,50 Kg de propanolol HC1 com 11 Kg de uma solução etanôlica a 20% em peso de polivinilpirrolidona (valor de K = 30).

Aplicaram-se as membranas em camadas sucessivas, pa ra um peso total de 8,10 Kg de parafina previamente fundida e di luida a uma concentração de 40% com cloreto de metileno a uma tem peratura compreendida entre 30° e 45°Q .

Junta-se copolímeros do ácido metacrílico (Rohm Pharma, Eudragit tipo E e RS) em solução acetônica. As quantidades finais foram as seguintes:

(9)

Eudragit RS 0,60 Kg; Eudragit E 0,30 Kg.

Durante a aplicação das camadas sucessivas junta-se 4,8 Kg de talco.

ensaio de libertação do medicamento, efectuado de acordo com a norma USP XXI, aparelho n2. 1, a 100 rpm e com 900 ml de sumo de pH 1,2 para a primeira hora e de pH 7,5 para a quarta e oitava horas, deu os seguintes resultados:

1B hora = 13,3%; 4» hora - 47,2%; 8â hora = 82,8%.

Apôs administração de uma cápsula contendo 160 mg de propanolol HC1, os resultados in vivo indicaram um nível sanguíneo farmacologicamente activo durante 24 horas tal como para o produto conhecido Inderal LA que se pode obter na Suíça, na Inglaterra, etc. Com a formulação indicada antes, preparam-se cápsulas contendo entre 40 e 250 mg de propanolol HC1.

EXEMPLO 5

Procede-se como se descreveu no exemplo 4 mas utili za-se a seguinte composição em percentagem sobre microgrânulos secos:

diltiazema HC1 grânulos neutros parafina (USP XXI, página 1584) polivinilpirrolidona (USP XXI, página 1584)

Eudragit E (Rohm Pharma)

Eudragit RS (Rohm pharma)

43,6%

22,5% (tamanho 0,7-1 mm)

13,0%

2,1% talco

A análise efectuada de acordo com a norma USP XXI, aparelho ns, 1, a 100 rpm e em 800 ml de ácido clorídrico 0,1 N, (10) deu os resultados indicados no quadro 2, curva D. As restantes curvas foram obtidas aumentando ou diminuindo a quantidade de mem brana, em comparação com o valor indicado antes. Estas diferentes velocidades de libertação de medicamento apresentam uma reproduti bilidade muito boa.

Utilizando a formulação indicada antes, pode preparar -se cápsulas contendo entre 50 e 250 mg de diltiazema

EXEMPLO 6

Num recipiente de aço inoxidável introduz-se 69,30 Kg de microgrânulos neutros (tamanho dos grânulos de 0,9 a 1,1 mm) e | junta-se 23,00 Kg de isosorbeto-5-mononitrato apôs dissolução em 20,00 Kg de acetona e 45,00 Kg de cloreto de metileno tendo dissolvido 0,95 Kg de etilcelulose (com 44,5 a 50% de grupos etoxi).

Apôs secagem, aplica-se a membrana a partir da solução etanôlica. Os microgrânulos secos contêm 6,05 Kg de etilcelu lose, 0,655 Kg de ácido esteárico (NF XVI, página 1611) e 85 g de talco.

A análise de acordo com a norma USP XXI, aparelho ns.

2, a 100 rpm e com 1000 ml de sumo de pH 7,5 deu os resultados se guintes:

I 1B hora = 29,7%

4B hora = 70,4%

8b hora = 88,7%

Os estudos efectuados com 8 voluntários mediante a administração de cápsulas com 50 mg, em comparação com os resultados obtidos para o produto conhecido Elantan Long, que é possível obter na Alemanha, mostram uma boa bioequivalência com uma posologia de uma cápsula diária.

Com a formulação anterior, pode preparar-se cápsulas contendo entre 20 e 120 mg de isosorbeto-5-mononitrato.

k·!¹.

(11)

EXEMPLO 7

Procede-se como no exemplo 6, mas utilizando a seguin te composição em percentagem:

fenilpropanolamina HC1	31,6%
grânulos neutros	56,5% (0,7-1 mm)
p olivinilpirrolidona	2,0% (valor de K=30)
etilcelulose	7,7% (44,5-50% de
	grupos etoxi)
ácido esteárico (NP XVI, página 1611)	0,7%
talco	1,5%

A análise segundo a norma USP XXI, emparelho n2 1, a 100 rpm com 500 ml de água destilada deu os resultados seguintes:

lè hora = 51,8%

2* hora = 72,2%

4? hora = 96,4%

A libertação de medicamento em percentagem é a mesma que para o produto conhecido Dexatrin, que é possível obter na Suíça e nos Estados Unidos. Com a formulação descrita antes pode obter-se cápsulas contendo entre 10 e 150 mg.

EXEMPLO 8

Sobre 33,00 Kg de microgrânulos neutros preparados do modo descrito no exemplo 1, aplicam-se 40,00 Kg de diecereína utilizando um agente ligante, compreendendo uma solução contendo 10,20 Kg de polietilenoglicol 4000 e 40,00 Kg de etanol. Apôs secagem, a membrana compreendendo 42,20 Kg de etanol, 2,20 Kg de etilcelulose (com 44,5 a 50% de grupos etoxi) e 0,500 Kg de áci do esteárico é introduzida na solução.

ensaio é efectuado de acordo com a norma USP XXI, aparelho ns 2, a 100 rpm, com 900 ml de sumo de pH 7,5 a que se adicionou 0,05% em peso de Tween 8o e obteve-se os seguintes re

sultados:

ia hora = 47%

4> hora =73%

8a hora = 88%

12a hora = 94%

EXEMPLO 9

Introduz-se 93,00 Kg de teofilina num granulador, juntamente com uma solução contendo 3,50 Kg da polivinilpirroli dona (valor de K = 30) e 14,00 Kg de etanol.

Apôs secagem peneira-se o granulado e retém-se apenas as fracções tendo um tamanho de grânulos compreendido entre 500 e 800 microns. As outras fracções mais finas e mais grossei ras aplicam-se apôs micronização, num recipiente de revestimento, sobre um núcleo escolhido com uma solução ligante contendo

3,50 Kg de polivinilpirrolidona (valor de K = 30) e 28,00 Kg de etanol.

Apôs secagem, aplica-se sobre 10 Kg de microgrânulos uma solução contendo 0,84 Kg de eticelulose (com 44,5 a 50% de grupos etoxi) e 84 g de ácido esteárico em 16,00 Kg de etanol.

ensaio de libertação de medicamento efectuado de acordo com a norma USP XXI, aparelho n2 1, a 125 rpm, com 900 ml de âgua destilada, deu os seguintes resultados: lê hora = 12,7% 2ê hora = 22,5% 4a hora = 37,6% 6ê hora = 49,1% 8ê hora = 58,2% 12ê hora =71,0% 16ê hora = 82,3%.

(13)

EXEMPLO 10

Sobre 10,00 kg de microgrânulos obtidos mediante granulação, tal como se descreveu no exemplo 9, aplica-se uma solução contendo 0,40 kg de hidroxipropilmetilcelulose (com a viscosidade de 50 cps e 0,40 kg de ácido esteárico) .

ensaio de libertação de medicamento efectedo do modo indicado no exemplo 9 dá os resultados seguintes:

hora = 7,5% hora = 21,9% hora = 45,5% hora = 61,4% hora = 72,1%

125hora = 86,5%

165hora = 93,9%

EXEMPLO 11

Sobre 10,00 kg de microgrânulos, obtidos mediante granulação, tal como se descreveu no exemplo 9, aplica-se uma solução contendo 0,35 kg de copollmero de ácido metacrílico (Eudragit RS) e 0,35 kg de ácido esteárico em 3,50 kg de acetona e 3,50 kg de etanol.

ensaio de libertação de medicamento efectuado como se descreveu no exemplo 9, dá o seguinte perfil de libertação: 15 hora = 24,5% hora = 47,1% hora = 71,5% hora = 82,1%

8^a hora = 87,8%

125 hora = 94,0%

Claims

1. - Processo para a preparação de membranas de revestimento, utilizáveis em farmácia ou na indústria, compreendendo um composto lipofílico isoladamente ou em mistura com um componente de endurecimento, caracterizado pelo facto:

a) de se utilizar ácidos gordos com 12 a 20 átomos de carbono ou parafinas, como compostos lipofílicos;

b) de se utilizar etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, copolímeros do ácido metacrílico, acetoftalato de celulose, polietilenoglicol, acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona, hidroxibutilcelulose, carboximetilcelulose sódica ou acetoftalato de polivinilo, como componentes de endurecimento;

c) de se utilizar uma proporção de composto lipofílico em relação ao componente de endurecimento compreendida entre 0,1% e 100% e uma proporção de componente de endurecimento compreendida entre 0,9 e 99,9%;

d) de se fundir o composto lipofílico antes da sua aplicação; ou

e) de se dissolver o composto lipofílico e eventualmente o componente de endurecimento, em dissolventes orgânicos a uma temperatura pré-determinada, para se obter uma solução saturada ou a 0,1%.

2, - Processo para a preparação de composições farmacêuticas com libertação controlada do ingrediente com actividade terapêutica caracterizado pelo facto de se revestir microgrânulos de um produto inerte com uma primeira camada de um composto com actividade terapêu15 tica e depois com uma segunda camada formada por uma membrana preparada de acordo com a reivindicação 1.

3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se utilizar sucrose ou amido, como produto inerte e cetoprofeno, paracetamol, propanolol, diltiazema, isosorbeto-5-mononitrato, fenilpropanolamina, diacereína ou teofilina como ingrediente activo.

Lisboa, 29 de Setembro de 1987

R E_S_U_MO

Descreve-se um processo para a preparação de uma membrana de revestimento para compostos farmacêuticos, veterinários, cosméticos, sintéticos e extractivos, que consiste na deposição sobre os referidos produtos, de uma camada que compreende uma substância lipofílica, constituída por um ácido gordo com 12 a 20 átomos de carbono ou por uma parafina, isoladamente ou em mistura com um componente de endurecimento escolhido entre éteres de celulose ou ésteres de celulose, copolímeros do ácido metacrílico, polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, acetoftalato de polivinilo e acetato de polivinilo.

Descreve-se também a preparação de composições farmacêuticas com libertação controlada do ingrediente activo, que consiste em revestir uma substância inerte com uma primeira camada constituída pelo ingrediente activo e por uma segunda camada formada por uma membrana de acordo com a presente invenção.