JP2518882B2 - 被覆膜及びそれから調製された組成物 - Google Patents

被覆膜及びそれから調製された組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬及び産業目的のための被覆膜及びそれ
から調製された組成物に関す。より詳しくは、それは、
医薬、家畜、合成又は抽出タイプのものである活性成分
の調節された開放のための被覆膜及び前記被覆された活
性成分を含む組成物に関する。
医薬分野においては、特効性マイクログラニュールの
製造が知られている（たとえばEP123,470及び122,077を
参照のこと）。
調製法は、特定の結合剤による0.2〜2mmの直径を有す
る球状核上への活性成分の適用を含み、又は結合剤によ
る又はそれによらない活性成分の球状核が調製され得
る。次に、半透膜が適用され、この膜は調節された期間
にわたって薬物の拡散を可能にし、又はそれは特定の期
間にわたって分解し、薬物を開放する。
通常使用されている及びいくつかの特許に記載されて
いる膜は、セラック、メタクリル酸のコポリマー、エチ
ルセルロース、エチルセルロースフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、セルロースアセトフタレ
ート、等から成る。前記の及び現在使用されている膜は
また、天然源、たとえばセラックのものであり、そして
従って不明確な組成物のものである。結果として、同一
の被覆性を得るために使用される量は、時々著しく変化
し、そして従って安定性の問題を付与する。従って、大
量製造は難かしく、そしてしばしば同じ開放パターンを
得ることは不可能である。
さらに、０次開放性又は薬物の必要に従っての調節さ
れた期間にわたっての開放性を達成することはひじょう
に困難である。
医薬分野においては、特効性製剤の目的は、１日２回
の投与の薬量学により12時間の治療上活性的な血液レベ
ル又は１日１回のカプセルの投与により24時間の血液レ
ベルを得ることである。前記結果を達成するためには、
薬物の開放性はそれぞれの薬物の特徴的な半減期に従っ
て多かれ少なかれ遅延されるべきである。
適用される膜の量又は２つの成分の間の割合を変える
ことにより、ケトプロフェン（エチルセルロース／ステ
アリン酸膜）に関しては第１図及びジルチアゼム塩酸塩
（パラフィン／メタクリル酸のコポリマー膜）に関して
は第２図に示されるように、４〜６時間から18〜22時間
及びそれ以上の特効性を得ることが可能であることが見
出された。
この技術的な柔軟性は、所望の期間にわたって医薬効
果を付与するインビボでの血液レベルを得るために、最
っとも適切なインビトロでの開放性の選択を可能にす
る。
いくつかの試験が、バッチ間でひじょうに良好な再現
性及び良好な安定性を示した。明確な分子組成を有し、
そして国際薬局方にしばしば報告されている合成生成物
からの膜は、分析試験により示されるように、改良され
た純度を提供する。
パラフィンのようにこれらの新しい膜は、それら自体
の性質のために、被覆されるべき生成物に対してひじょ
うに低い化学的親和性を有する。この場合、ひじょうに
良好な相溶性が膜と被覆される生成物との間に存在し、
そして良好な時間安定性が達成され得る。
従って、本発明は半透膜又は分解膜として親油性化合
物のみ又は適切な硬化剤との混合物の使用に関する。さ
らに詳しくは、本発明は、医薬用、化粧用、家畜用、合
成及び抽出物質のための被覆膜、及びそれらから調製さ
れた組成物に関する。
もう１つの態様においては、本発明はまた、治療上活
性的な化合物の第一層により不活性な材料のペレットを
被覆し、そして次に親油性物質のみ又は硬化剤との混合
物からなる第二層を前記第一層上に適用することを含ん
で或る、前記組成物を調製するための方法も提供する。
本発明の組成物において、不活性ペレットは好ましく
は、スクロース及びスターチである。
親油性膜として使用される物質は次のものである： Ａ）12〜20個の炭素原子を含む脂肪酸、たとえばバルミ
チン酸及び／又はパラフィン（USP XXI,1584ページ）。
硬化作用を有するために使用される化合物は、次のも
のから選択される： Ｂ）エトキシ基44.5〜50％を有するエチルセルロース
（Hercules Inc.の商品）、 Ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Dow Chemic
alsタイプE Premium、粘度50〜4000cps）、 Ｄ）ヒドロキシエチルセルロース（Hercules Natroso
l、粘度180〜250cps）、 Ｅ）ヒドロキシプロピルセルロース（Hercules,Kluce
l、粘度150〜6500cps）、 Ｆ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
（Shinetsu Chemicals,Tokyo）、 Ｇ）メチルセルロース（Dow Chemical−Methocel Premi
um、粘度15〜4000cps Henkel,Viscotran）、 Ｈ）メタクリル酸のコポリマー（Rohm Pharma Gmbh）Eu
dragit E,L,S,RS,RL,E30D,L30D,RL30D,RS30Dタイプ、 Ｉ）セルロースアセトフタレート（Kodak）、 Ｌ）ポリエチレングリコール（Hoechst PEG、分子量300
〜35000）、 Ｍ）ポリビニルアセテート（PVA）（Colorcon UK）（Ca
nada Packers Chemicals,Canada）、 Ｎ）ポリビニルピロリドン（PVP）（BASF,Kollidon,K値
10〜95）、 Ｏ）ヒドロキシブチルセルロース（Dow Chemicals、粘
度12000cps）、 Ｐ）カルボキシメチルセルロースナトリウム（Henkel D
ehydazol、粘度400〜15000cps）、及び Ｑ）ポリビニルアセトフタレート（PVAP）（Colorcon,U
K）（Canada Packers Chemicals,Canada）。
上記すべての硬化剤は、好ましくは、エタノール、ア
セトン、塩化メチレン又は他の有機溶媒に、室温で又は
その使用される溶媒の沸点に相当する温度で溶解され
る。この場合、0.1％〜飽和の溶液が得られる。硬化剤
は、単独で又はそれらの混合物として使用され得る。
親油性物質は前記溶媒中に溶解され、又はそれらは溶
融される。それらは単独で又はお互いの混合物として使
用され得、そしてそれらは溶融され又は溶液として適用
される。
膜としてステアリン酸のみによりテオフィリン上に行
なわれた試験は、同じ量のステアリン酸（但しヒドロキ
シプロピルメチルセルロースが添加された）により得ら
れた膜と比較してより早い開放性を示す。親油性化合物
への硬化剤の添加により、調節された期間にわたってよ
り柔軟且つより遅い開放性が達成され得る。機械的によ
り硬質で且つより安定した膜を得るためには、親油性化
合物は、硬化剤と共に、可能なら溶解して、一つおきの
層においてブレンドされるべきである。
この場合、好ましい量は、親油性物質に関して、0.1
〜99.1％であり、そして硬化剤に関して、0.9〜99.9％
である。被覆されるべきマイクログラニュール又は他の
材料上への膜の適用は、次のものを達成するために行な
われる：被覆された材料の徐効性開放、胃腸の保護、不
相溶性物質の分離、化学反応性の低下、物理的分離、取
扱の改良（悪い香り及び味を除くための）、及び安定性
の改良。溶融された又は溶解された膜は、高圧ポンプに
よりマイクロドロップとして変えられ、被覆されるべき
材料上に適用され得る。
前記工程は、直径に従って３〜40rpmの種々の回転速
度を有するステンレス鋼のコーチングパン中で、流動床
装置（uni−glatt）により又は高速ミキサー、たとえば
Loedige型又は同様のもので行なわれる。その工程に使
用された溶媒の蒸発は、温度調節ドライヤーにより又は
30℃〜45℃の温度で真空下で行なわれる。
親油性化合物（単独で又は硬化剤の添加によりお互い
混合して）はまた、噴霧乾燥又は噴霧冷却技法により使
用され得る。
次の例は本発明を例示し、そしてその理解を促進す
る。
例１ ステンレス鋼のコーチングパン中に置かれた、スクロ
ース75％（w/w）及びスターチ25％（w/w）から成る中性
ペレット19kg上に、ポリエチレングリコール（MW4000）
の20％（w/w）アルコール溶液（エタノール）と共にKet
oprofen53.5kgを適用した。乾燥の後、エチルセルロー
ス（エトキシ基44.5〜50％を有する）の4.5％（w/w）ア
ルコール溶液及びステアリン酸7.5％を、タルク2.70kg
と共に添加した。
乾燥の後、その生成物は、ステアリン酸（NF XVI,161
1ページ）2.23kg及びエチルセルロース1.33kgを含ん
だ。USP XXI、装置No.1（150rpm）及びpH7.2の消化液90
0mlにより行なわれた開放試験は、第１図の曲線Ｄに報
告されている結果を示した。曲線Ａ〜Ｃは、高められた
量の膜を有する配合物により得られた。前記配合物に関
しては、50〜250mgのケトプロフェンを含むカプセルが
調製され得る。
例２ パラセタモール82.00kgを、Loedige型のミキサー中に
充填し、そして撹拌しながら、溶融され、そしてエチル
セルロース（44.5〜50％のエトキシ基）の10％（w/w）
エタノール溶液25.00kgと共に混合されたステアリン酸
（NF XVI,1611ページ）12.40kgを、50〜60℃の温度で添
加した。
その塊状物を10〜15分間、撹拌し、そして次に35〜45
℃で恒温ボックス中において乾燥せしめた。このように
して得られた粒状物は隠された風味を有し、そしてモノ
ドーズ（monodose）バッグ又は他の医薬形で使用され得
る。その粒状物を、ステアリン酸マグネシウム3.00kgと
共に混合し、そしてバラセタモール200mg〜1gを含む錠
剤を調製した。
USP XXI、装置No.2（50rpm）及びpH5.8の消化液900ml
により行なわれた開放試験は、次の開放結果を示した:1
時間＝22.8％、４時間＝54.6％及び８時間＝98.3％。
開放速度は、適用される膜の量を変えることにより高
められ又は低められた。Loedige型ミキサーの代わりに
流動床又はステンレス鋼パンを使用することができ、そ
して同じ膜による比較結果を得ることができる。
例３ 例２に記載のように操作して（但し10％の膜のみを適
用して）、ひじょうに急速な開放性を示す錠剤を得た。
10〜20％の同じ膜を用いてのステンレス鋼パンにおける
錠剤の被覆に関しては、次の開放プロフィールが得られ
た:1時間＝10〜25％、４時間＝40〜80％及び８時間＝70
〜100％。
例４ 例１に記載のようにして操作して、不活性粒状物（0.
7〜1mmの大きさ）34.40kg上に、酢酸プロプラノロール4
9.50kgを、ポリビニルピロリドン（Ｋ値＝30）の20％
（w/w）エタノール溶液11.00kgと共に適用した。
あらかじめ溶融され、そして30〜45℃の温度で塩化メ
チレンにより40％濃度に希釈された、合計重量8.10kgの
パラフィンに関する膜が、連続層で適用された。
メタクリル酸のコポリマー（Rohm Pharma,Eudragit E
及びRS型）を、アセトン溶液に適用した。最終量は次の
通りであった:Eudragit RS 0.60kg;Eudragit E 0.30k
g。
連続層の適用の間、タルク4.80kgを添加した。
開放試験が、１時間、４時間及び８時間で、USP XX
I、装置No.1（100rpmで）及びpH1.2の消化液900mlによ
り行なわれ、そして次の結果を与えた:1時間＝13.3％;4
時間＝47.2％及び８時間＝82.8％。
塩酸プロプラノロール160mgを含むカプセルの投与の
後、インビボでの結果は、スイス、イギリス等で入手で
きる既知の生成物、Inderal LA:プロパノロールを含む
市販の医薬品であるのように24時間、薬理学的に活性的
な血液レベルを示した。前記配合物に関しては、塩酸プ
ロプラノロール40〜250mgを含むカプセルが調製され得
る。
例５ 例４に記載のようにして操作した。但し、乾燥マイク
ログラニュール上に次の％組成物を適用した： 塩酸ジルチアゼム 43.6％ 中性粒状物 22.5％ （0.7〜1mmの大きさ） パラフィン（USP XXI,1584ページ） 13.0％ ポリビニルピロリドン（USP XXI,1584ページ） 8.8％ Eudragit E（Rohm Pharma） 2.1％ Eudragit RS（Rohm Pharma） 0.8％ タルク 9.2％。
USP XXI、装置No.1（100rpm）及び800mlのHCl N/10に
よる分析は、第２表、曲線Ｄに報告されている結果を提
供した。他の曲線は、上記曲線との比較のために膜の量
を高めたり又は低めたりすることによって得られた。こ
れらの種々の開放速度は、ひじょうに良好な再現性によ
り保証された。
前記配合物に関しては、ジルチアゼム50〜250mgを含
むカプセルを得ることができる。
例６ 中性マイクログラニュール（粒状サイズ0.9〜1.1mm）
69.30kgを、ステンレス鋼のパンに充填し、そしてアセ
トン20.00kg及び塩化メチレン45.00kg〔ここでエチルセ
ルロース（エトキシ基44.5〜50％）0.95kgが溶解されて
いる〕中に溶解した後、イソソルビド−５−モノニトレ
ート23.00kgを適用した。
乾燥の後、膜がエタノール溶液から適用された。乾燥
されたマイクログラニュールは、エチルセルロース6.05
kg、ステアリン酸（NF XVI,1611ページ）0.655kg及びタ
ルク85gを含んだ。
USP XXI、装置No.2（100rpmで）及びpH7.5の消化液10
00mlによる分析は、次の開放結果を提供した:1時間＝2
9.7％、４時間＝70.4％及び８時間＝88.7％。
ドイツで入手できる既知製品、Elantan Long:イソソ
ルビド−５−モノニトレートを含む市販の医薬品である
との比較のために、50mgカプセルによる８人のボランテ
ィアに対する研究は、１日１回のカプセルの薬量学によ
りひじょうに良好な生物同等性を示した。
上記配合物に関しては、イソソルビド−５−モノニト
レート20〜120mgを含むカプセルを調製することができ
る。
例７ 例６に記載のようにして操作した。但し、次の％組成
物を適用した： 塩酸フェニルプロパノールアミン 31.6％ 中性粒状物 56.5％ （0.7〜1mm） ポリビニルピロリドン 2.0％ （Ｋ値＝30） エチルセルロース 7.7％ （エトキシ基44.5〜50％） ステアリン酸（National Formulary XVI,1611ページ）
0.7％ タルク 1.5％。
USP XXI、装置No.1（100rpm）及び蒸留水500mlによる
分析は、次の結果を提供した:1時間＝51.8％、２時間＝
72.2％及び４時間＝96.4％。
この％開放度は、スイス及びアメリカ合衆国で入手で
きる既知の製品、Dexatrin:フェニルプロパノールアミ
ンを含む市販の医薬品であると同じであった。上記配合
物に関しては、10〜150mgを含むカプセルを調製するこ
とができる。
例８ 例１に記載のようにして調製された中性マイクログラ
ニュール33.00kg上に10.20kgのポリエチレングリコール
4000及び40.00kgのエタノールを含む溶液を含んで成る
結合剤を用いて、ジアセルヘイン40.00kgを適用した。
乾燥の後、エタノール42.20kg、エチルセルロース（エ
トキシ基44.5〜50.0％）2.20kg及びステアリン酸0.500k
gを含んで成る膜を溶液で適用した。0.05％（w/w）のTw
een80を添加されたpH7.5の消化液900mlによりUSP XXI、
装置No.2（100rpm）に従って、試験を行ない、そしてそ
れは次の結果を付与した:1時間＝47％、４時間＝73％、
８時間＝88％及び12時間＝94％。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 47/06 47/06 Ｄ 47/12 47/12 Ｄ

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】不活性材料のマイクログラニュールから成
    るペレット、その上に適用される薬剤層及び該薬剤層上
    に適用される被覆膜を含んで成る特効性経口組成物であ
    って、前記薬剤がケトプロフェン、パラセタモール、プ
    ロプラノロール、ジルチアゼム、イソソルビド−５−モ
    ノニトレート、フェニルプロパノールアミン及びジアセ
    ルヘインから成る群から選択されたいづれかの１種であ
    り、前記被覆膜が、親油性化合物としてのステアリン酸
    又はパラフィン及び硬化剤としてのエチルセルロース又
    はメタクリル酸コポリマーから成る、ステアリン酸及び
    エチルセルロース、又はパラフィン及びメタクリル酸コ
    ポリマーの個々の混合物であり、前記親油性化合物が前
    記薬剤の重量に基づいて0.7％〜16％の範囲の量で存在
    し、そして前記硬化剤が前記薬剤の重量に基づいて0.3
    ％〜26.3％の範囲の量で存在し、そしてインビトロでの
    前記薬剤の特効性が４〜22時間又はそれよりも長いこと
    を特徴とする組成物。
  2. 【請求項２】前記薬剤がケトプロフェン、パラセタモー
    ル、ジアセルヘイン、イソソルビド−５−モノニトレー
    ト及びフェニルプロパノールアミンから成る群から選択
    され、そして前記被覆膜がステアリン酸及びエチルセル
    ロースの混合物を含んで成ることを特徴とする請求の範
    囲第１項記載の組成物。
  3. 【請求項３】前記薬剤がプロプラノロール及びジルチア
    ゼムから成る群から選択され、そして前記被覆膜がパラ
    フィン及びメタクリル酸コポリマーの混合物を含んで成
    ることを特徴とする請求の範囲第１項記載の組成物。
  4. 【請求項４】前記薬剤がケトプロフェンであり、そして
    前記被覆膜が4.16重量％のステアリン酸及び2.48重量％
    のエチルセルロースを含んで成ることを特徴とする請求
    の範囲第１項記載の組成物。
  5. 【請求項５】前記薬剤がパラセタモールであり、そして
    前記被覆膜が15.12重量％のステアリン酸及び3.05重量
    ％のエチルセルロースを含んで成ることを特徴とする請
    求の範囲第１項記載の組成物。
  6. 【請求項６】前記薬剤がイソソルビド−５−モノニトレ
    ートであり、そして前記被覆膜が2.84重量％のステアリ
    ン酸及び26.3重量％のエチルセルロースを含んで成るこ
    とを特徴とする請求の範囲第１項記載の組成物。
  7. 【請求項７】前記薬剤がフェニルプロパノールアミンで
    あり、そして前記被覆膜が0.7重量％のステアリン酸及
    び7.7重量％のエチルセルロースを含んで成ることを特
    徴とする請求の範囲第１項記載の組成物。
  8. 【請求項８】前記薬剤がジアセルヘインであり、そして
    前記被覆膜が1.25重量％のステアリン酸及び5.5重量％
    のエチルセルロースを含んで成ることを特徴とする請求
    の範囲第１項記載の組成物。
  9. 【請求項９】前記薬剤がプロプラノロールであり、そし
    て前記被覆膜が16.36重量％のパラフィン及び1.81重量
    ％のメタクリル酸コポリマーを含んで成ることを特徴と
    する請求の範囲第１項記載の組成物。
  10. 【請求項１０】前記薬剤がジルチアゼムであり、そして
    前記被覆膜が13重量％のパラフィン及び2.9重量％のメ
    タクリル酸コポリマーを含んで成ることを特徴とする請
    求の範囲第１項記載の組成物。
  11. 【請求項１１】不活性材料のマイクログラニュールから
    成るペレット、その上に適用される薬剤層及び該薬剤層
    上に適用される被覆膜を含んで成る特効性経口組成物の
    調製方法であって、前記不活性材料のマイクログラニュ
    ールを前記薬剤層により被覆し、そして前記薬剤層上に
    前記被覆膜を適用することを含んで成り、前記薬剤がケ
    トプロフェン、パラセタモール、プロプラノロール、ジ
    ルチアゼム、イソソルビド−５−モノニトレート、フェ
    ニルプロパノールアミン及びジアセルヘインから成る群
    から選択され、そして前記被覆膜がステアリン酸及びエ
    チルセルロース、又はパラフィン及びメタクリル酸コポ
    リマーの混合物であることを特徴とする方法。
  12. 【請求項１２】前記被覆膜が成分ステアリン酸／エチル
    セルロース、又はパラフィン／メタクリル酸コポリマー
    を含む溶液から適用されることを特徴とする請求の範囲
    第11項記載の方法。
  13. 【請求項１３】前記被覆膜が、溶融状態で存続しなが
    ら、交互及び別々の層で適用されることを特徴とする請
    求の範囲第11項記載の方法。
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