DE69633925T2

DE69633925T2 - Verfahren zur Herstellung einer granulären Zubereitung

Info

Publication number: DE69633925T2
Application number: DE69633925T
Authority: DE
Inventors: Hiroaki Edogawa-ku NAKAGAMI; Tadanao Yamao; Ario Kanaya-Kawara/Kanaya-cho FUNADA
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-07-21
Filing date: 1996-07-19
Publication date: 2005-11-24
Anticipated expiration: 2016-07-20
Also published as: KR100417746B1; NO980245L; ES2233971T3; WO1997003656A1; AU700961B2; EP0841062A1; DE69633925D1; ATE283038T1; KR19990035794A; EA000467B1; EP0841062B1; EA199800145A1; CN1207674A; TW503114B; NO324286B1; US6217910B1; HK1008491A1; EP0841062A4; AU6470796A; CN1089235C

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer granulären Zubereitung, die auch bei Wärme und unter feuchten Bedingungen nicht zusammenbackt und in der ein unangenehmer Geschmack eines Arzneimittels maskiert werden kann.
Hintergrund der Erfindung
Unter den verschiedenen bekannten Dosierungsformen wie Tabletten und Kapseln kommt granulären Zubereitungen wie Granulaten und Pulvern eine große Bedeutung zu. Die Hauptvorteile einer granulären Zubereitung liegen nämlich darin, dass sich die Dosis frei variieren lässt, die Einnahme für Kinder und ältere Menschen problemlos ist und die Compliance verbessert werden kann. Angesichts der rasch wachsenden Zahl älterer Patienten in den letzten Jahren hat der Bedarf an granulären Zubereitungen zugenommen.
Andererseits ist auch eine granuläre Zubereitung nicht immer problemlos einzunehmen, wenn sie ein Arzneimittel mit einem unangenehmen Geschmack enthält. Zur Lösung dieses Problems wurden verschiedene pharmazeutische Verfahren vorgeschlagen. Bei dem am häufigsten verwendeten Verfahren wird die Oberfläche der Teilchen mit einem im Mund unlöslichen Überzugsmittel wie einem Wachs oder wasserunlöslichen Polymeren überzogen. Ein solches Überzugsmittel wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst und danach durch Sprühbeschichtung aufgetragen. Die Verwendung eines organischen Lösungsmittels ist jedoch mit vielen Problemen verbunden, wie ungünstigen Auswirkungen auf die Gesundheit der Arbeiter, Umweltverschmutzung und verbleibendem Lösungsmittel in der Zubereitung. Folglich wurde ein Verfahren unter Verwendung einer wässrigen Überzugsmasse, die durch Dispergieren eines Überzugsmittels in Wasser zusammen mit einem Weichmacher hergestellt wurde, entwickelt und in großem Umfang angewendet. Dieses Verfahren ist jedoch immer noch ungeeignet für solche Substanzen, die gegenüber Wasser unbeständig sind. Wenn außerdem das Verfahren bei einem in Wasser leicht löslichen Arzneimittel angewendet wird, so löst sich das Arzneimittel problemlos in der Überzugsmasse. Folglich neigen die Teilchen dazu, während der Beschichtung unter Bildung von Agglomeraten aneinander zu haften oder es bildet sich keine ausreichende Überzugsschicht. Wenn die Überzugsmasse durch Sprühbeschichtung aufgetragen wird, gibt es außerdem dermaßen viele verschiedene Verfahrensparameter, wie Beschichtungsgeschwindigkeit, -temperatur und dergleichen. Deshalb ist eine sehr ge naue Prozesssteuerung erforderlich, um Zubereitungen in gleichbleibender Qualität zu erhalten.
Außer dem zuvor genannten Beschichtungsverfahren wurde ein Schmelzbeschichtungsverfahren zur Maskierung der Bitterkeit vorgeschlagen, bei dem in An- oder Abwesenheit eines feingepulverten Verdünnungsmittels ein feingepulvertes Arzneimittel zusammen mit Glycerolmonostearat, das eine ölartige Substanz ist, schmelzgranuliert wird; die erhaltenen Teilchen werden durch Schmelzbeschichtung mit einem Überzugsmittel, das lediglich aus Talkum besteht, hergestellt. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass die nach diesem Verfahren hergestellten Teilchen mit der Zeit dazu neigen, in der Wärme und unter feuchten Bedingungen zusammen zu backen.
Üblicherweise backen bekanntlich eine ölartige Substanz enthaltende Teilchen bei Lagerung am oder unterhalb des Schmelzpunktes der ölartigen Substanz zusammen (siehe Wakiyama Naoki, Pharm. Tech. Japan, Bd. 10, S. 819 (1994)). Es ist außerdem bekannt, dass Faktoren wie die Teilchengröße und der Gehalt an ölartiger Substanz einen Einfluss auf das Zusammenbacken der Teilchen haben. Die Zugabe einer kleinen Menge eines feingepulverten Hilfsstoffs wurde als ein Verfahren zur Verhinderung der Agglomeration und des Zusammenbackens granulärer Zubereitungen vorgeschlagen (siehe, P. York, J. Pharm. Sci., Bd. 64, S. 1216–1221 (1975), S. Dawoodbhai und C. T. Rhodes, Drug Dev. Ind. Pharm, Bd. 16, S. 2409–2429 (1990) und G. Gold et al., J. Pharm. Sci., Bd. 57, S. 667–671 (1968)). Die Zugabe einer kleinen Menge eines feingepulverten Hilfsstoffs zu einem, eine ölartige Substanz enthaltenden Teilchensystem soll jedoch ein besonderes Phänomen hervorrufen, wonach die Fließfähigkeit der Teilchen abnimmt und außerdem deren Zusammenbacken zunimmt (Wakiyama Naoki, ebenda).
Die WO 94/12157 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines im Wesentlichen geschmacksfreien Darreichungssystems für Pharmazeutika, wobei man ein wachsartiges Kernmaterial und ein hydrophobes polymeres Material bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 200°C vermischt und zu einer Matrix schmilzt, die Matrix zu einer homogenen Mischung von Komponenten vermischt, den Wirkstoff zu der Matrix gibt, wobei die Temperatur der Matrix unter der Zersetzungstemperatur des Wirkstoffs gehalten wird, den Wirkstoff gleichförmig in der Matrix dispergiert, um eine gleichmäßige Dispersion zu erhalten, die Masse verfestigt und Teilchen des im Wesentlichen geschmacksfreien Darreichungssystems für Pharmazeutika formt.
Die EP 263 083 A beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung des darin enthaltenen therapeutischen Wirkstoffs, die durch Beschichtung von Mikrogranulaten aus einem inerten Material mit einer ersten Schicht der therapeutisch wirksamen Verbindung und danach mit einer zweiten Schicht, die nur aus einer lipophilen Substanz oder einem Gemisch davon mit einem Härtungsmittel besteht, hergestellt werden.
Die US 5,169,645 A beschreibt wachshaltige Granulate mit verbesserten Fließeigenschaften, die durch Vermischen eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Wachse mit einem oder mehreren Fließverbesserern in der Schmelze, Abkühlen und Granulierung des Gemisches erhalten werden. Die wachshaltigen Granulate können bei relativ niedrigen Verdichtungsdrücken und mit einer geringen Menge an zugefügten Gleitmitteln in die die biologischen Wirkstoffe enthaltenden Matrizen eingearbeitet werden.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer granulären Zubereitung, die auch bei Wärme und unter feuchten Bedingungen nicht zusammenbackt und in der ein unangenehmer Geschmack eines Arzneimittels maskiert werden kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung einer granulären Zubereitung, bei dem man eine pulverförmige, niedrigschmelzende ölartige Substanz mit einem Schmelzpunkt von 30 bis 100°C und ein pulverförmiges Arzneimittel schmelzgranuliert und die erhaltenen Teilchen durch Schmelzbeschichtung mit einer feingepulverten hydrophoben und ölabsorbierenden hochpolymeren Verbindung überzieht.
Für die erfindungsgemäß verwendbare niedrigschmelzende ölartige Substanz gelten keine besonderen Beschränkungen, solange sie eine ölartige Substanz mit einem Schmelzpunkt von 30 bis 100°C, vorzugsweise 50 bis 80°C ist. Beispiele für geeignete niedrigschmelzende ölartige Substanze umfassen Ester, wie Glycerolmonostearat, acetyliertes Glycerolmonostearat, Sorbitanmonostearat, Hexadecylpalmitat und Octadecylstearat; Wachse, wie Carnaubawachs und Bienenwachs; Kohlenwasserstoffe, wie Paraffin und mikrokristallines Wachs; und Fette und Öle, wie gehärtetes Öl, Japanwachs und Kakaobutter; besonders bevorzugt ist Glycerolmonostearat.
Die niedrigschmelzende ölartige Substanz wird in der Regel bevorzugt in einer Teilchengröße von 100 bis 850 μm eingesetzt, eine bevorzugte Teilchengröße aber schwankt je nach Dosierungsform. Zur Herstellung von Granulaten werden beispielsweise Teilchen mit einer Teilchengröße von 360 bis 850 μm, vorzugsweise 350 bis 700 μm verwendet; und zur Herstellung von feinkörnigen Granulaten werden Teilchen mit einer Teilchengröße von 100 bis 250 μm, vorzugsweise 110 bis 200 μm, verwendet.
Abgesehen von den Vergleichsbeispielen und den Beispielen soll der Begriff „Teilchengröße", wie hierin verwendet, eine durchschnittliche Teilchengröße bezeichnen.
Die niedrigschmelzende ölartige Substanz wird in der Regel in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Gew.-Teilen, vorzugsweise 0,05 bis 0,3 Gew.-Teilen, pro Gewichtsteil der endgültig erhaltenen granulären Zubereitung verwendet.
Obgleich das erfindungsgemäß eingesetzte Arzneimittel keinen besonderen Beschränkungen unterliegt, so richtet sich der Gegenstand und die Lösung der vorliegenden Erfindung vorzugsweise an solche mit bitterem Geschmack, wie Nefiracetam, Levofloxacin, Ecabapide usw.
Das in Pulverform eingesetzte Arzneimittel weist eine Teilchengröße von nicht mehr als 50 μm, vorzugsweise einige bis 10 μm, auf. Das Arzneimittel wird üblicherweise in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Gew.-Teilen pro Gewichtsteil der endgültig erhaltenen granulären Zubereitung verwendet. Wenn das Arzneimittel und die niedrigschmelzende ölartige Zusammensetzung nach einem Verfahren der Schmelzgranulierung granuliert werden, können pulverförmige Verdünnungsmittel wie Speisestärke, Lactose und Talkum zusammen verwendet werden, sofern gewünscht. Im Allgemeinen werden Verdünnungsmittel mit einer Teilchengröße von nicht mehr als 50 μm in einer Menge von etwa 0,02 bis 0,3 Gew.-Teilen pro Gewichtsteil der endgültig erhaltenen granulären Zubereitung verwendet.
Der Begriff „Schmelzgranulierung", wie hierin verwendet, soll ein Verfahren bezeichnen, bei dem einkernige Teilchen durch gleichförmiges Anhaften des pulverförmigen Arzneimittels (und des Verdünnungsmittels, sofern verwendet) an die ölartige Substanz als Kern hergestellt werden, wobei die beim Schmelzen der ölartigen Substanz in der Wärme erhaltene Klebrigkeit in einem Wirbelschichtverfahren ausgenutzt wird (siehe, Ryushi Sekkei to Seizai Gijutsu, S. 130–132, Yakugyo Jihosha (30. Oktober 1994)). Insbesondere erfolgt die Schmelzgranulierung, indem man eine feinpulverisierte niedrigschmelzend ölartige Substanz, ein pulverförmiges Arzneimittel, und, sofern gewünscht, eine pulverförmiges Verdünnungsmittel mischt, das gemischte Pulver bewegt, um ein pulvriges Wirbelbett herzustellen, wobei man auf eine Temperatur am oder oberhalb des Schmelzpunktes der niedrigschmelzenden ölartigen Substanz erwärmt, anschließend abkühlt, um das Arzneimittel und das Verdünnungsmittel gleichförmig rund um die niedrigschmelzende ölartige Substanz als Kern zu binden, und unter den Schmelzpunkt abkühlt, um einkernige Teilchen zu erhalten.
Die Heiztemperatur bei der Schmelzgranulierung liegt in der Regel etwa 5 bis 45°C oberhalb des Schmelzpunktes der niedrigschmelzenden ölartigen Substanz. Obgleich die Granulierungszeit je nach den verwendeten Rohmaterialien und dem Produktionsumfang schwankt, beträgt sie üblicherweise 10 bis 30 Minuten bei einem Produktionsumfang von etwa 1 bis 10 kg.
Die erhaltenen Teilchen werden danach durch Schmelzbeschichtung mit einem Überzugsmittel, das eine feingepulverte hydrophobe und ölabsorbierende polymere Verbindung, und, sofern gewünscht, ein feinkörniges pulvriges Verdünnungsmittels wie Talkum umfasst, überzogen, um die erfindungsgemäße granuläre Zubereitung zu erhalten.
Der Begriff „hydrophob", wie hierin für die polymere Verbindung verwendet, soll eine „bessere Kompatibilität mit Öl als mit Wasser" bezeichnen. Substanzen mit solchen Eigenschaften sind fast unlöslich in Wasser, aber sie sind leicht in Öl oder unpolaren Lösungsmitteln löslich. Unter dem Begriff „ölabsorbierend", wie hierin verwendet, versteht man das Verhalten, selektiv Öl zu absorbieren und in Öl zu quellen.
Cellulosederivate, wie Ethylcellulose, zählen zu den hydrophoben und ölabsorbierenden polymeren Verbindungen. Solche mit einer Teilchengröße von nicht mehr als 10 μm werden üblicherweise verwendet. Die hydrophobe und ölabsorbierende polymere Verbindung wird in einer Menge von etwa 0,0001 bis 0,5 Gew.-Teilen, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 Gew.-Teil pro Gewichtsteil der erhaltenen granulären Zubereitung eingesetzt.
Das Verdünnungsmittel, das in der Schmelzbeschichtung verwendet werden kann, weist üblicherweise eine Teilchengröße von nicht mehr als 50 μm auf und wird in einer adäquaten Menge, üblicherweise etwa 0,1 bis 0,5 Gew.-Teile pro Gewichtsteile der erhaltenen granulären Zubereitung, eingesetzt.
Der Begriff „Schmelzbeschichtung" wie im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet, bezeichnet ein Verfahren, bei dem man die durch Schmelzgranulierung hergestellten Teilchen mit einem feingepulverten Überzugsmittel vermischt und das vermischte Pulver in einem Wirbelschichtverfahren am oder oberhalb des Schmelzpunktes der niedrigschmelzenden ölartigen Substanz erwärmt, so dass die niedrigschmelzende ölartige Substanz schmilzt und auf der Oberfläche der Teilchen verläuft und das Überzugsmittel an den Teilchen haftet, wobei man sich die Klebrigkeit der geschmolzenen ölartigen Substanz zu Nutze macht (siehe Ryushi Sekkei to Seizai Gijutsu, S. 132–134, Yakugyo Jihosha (30. Oktober 1994)).
Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Schmelzbeschichtung kann man die durch Schmelzgranulierung hergestellten Teilchen, wie zuvor beschrieben, mit einer feingepulverten hydrophoben und ölabsorbierenden polymeren Verbindung, und, sofern gewünscht, einem feingepulverten Verdünnungsmittel vermischen, das gemischte Pulver unter Fluidisierung, Taumelbewegung oder Rühren am oder oberhalb des Schmelzpunktes der niedrigschmelzenden ölartigen Substanz erwärmen, um die polymere Verbindung an die Teilchen zu binden und eine Hüllschicht zu bilden, die die niedrigschmelzende ölartige Substanz, die polymere Verbindung und, sofern verwendet, das Verdünnungsmittel enthält.
Ausreichende Ergebnisse der Schmelzbeschichtung können unter Heizbedingungen und bei einer Granulierungszeit erwartet werden, die ähnlich denen sind, die bei der Schmelzgranulierung angewendet werden.
Nach dem Abkühlen im Anschluss an die Schmelzbeschichtung erhält man eine granuläre Zubereitung als Zielprodukt.
Die erfindungsgemäß eingesetzten, pulverförmigen Materialien, d. h. die pulverförmige niedrigschmelzende ölartige Substanz, das pulverförmige Arzneimittel, das pulverförmige Verdünnungsmittel und die pulverförmige polymere Verbindung, werden hergestellt durch Mahlen des Rohmaterials mit Hilfe einer üblicherweise verwendeten Mühle wie einer Kugelmühle oder einer Strahlmühle und Absieben des Pulvers, um Teilchen der gewünschten Größe zu erhalten, sofern notwendig.
Die Teilchengröße der hergestellten granulären Zubereitung kann durch Absieben durch ein Sieb mit der gewünschten Maschenweite gleichmäßiger eingestellt werden.
Das Mischen der erhaltenen granulären Zubereitung mit einem geeigneten Gleitmittel und/oder Überzugsmittel kann zu einer granulären Zubereitung führen, die weniger leicht zusammenbackt. Brauchbare Gleitmittel umfassen Talkum, Kieselsäureanhydrid, Magnesiumaluminiummetasilicat, ein Gemisch davon und dergleichen. Brauchbare Überzugsmittel umfassen Titanoxid, Magnesiumoxid, ein Gemisch davon und dergleichen. Das Gleitmittel und/oder das Überzugsmittel werden üblicherweise in einer Menge von 1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der so hergestellten granulären Zubereitung, eingesetzt. Die Teilchengröße des Gleitmittels oder des Überzugsmittels entspricht der der marktgängigen, kommerziell erhältlichen Gleitmittel oder Überzugsmittel und eine solche Teilchengröße liegt üblicherweise im Bereich von 0,001 bis 75 μm.
Beste Ausführungsform
Die vorliegende Erfindung wird nun ausführlicher unter Bezug auf Vergleichsbeispiele und Beispiele erläutert.
Vergleichsbeispiel 1
In einen Wirbelbettgranulator (Gllat WSG-5) gab man 1,2 kg Nefiracetam (durchschnittliche Teilchengröße: 50 μm oder weniger), 1,08 kg Talkum (Teilchengröße: 100 μm oder weniger), 0,534 kg Lactose (Teilchengröße: 250 μm oder weniger), 0,27 kg Speisestärke (Teilchengröße: 125 μm oder weniger) und 0,846 kg Glycerolmonostearat (durchschnittliche Teilchengröße: 100 bis 200 μm) und wirbelte das gemischte Pulver unter Erwärmen mit Luft von 90°C Ansaugtemperatur, um zu granulieren. Nach dem Abkühlen siebte man die Teilchen durch ein Sieb mit einer Öffnungsgröße von 500 μm ab, um Teilchen zu erhalten (feinkörnige Granulate).
Die erhaltenen Teilchen mit einem Gewicht von 3,275 kg gab man zusammen mit 1,650 kg Talkum (Teilchengröße: 100 μm oder weniger) in einen Wirbelschichtgranulator und wirbelte, wobei man mit Luft von 90°C Ansaugtemperatur etwa 20 Minuten erwärmte, bis das gesamte Talkumpulver an den Teilchen haftete. Man ersetzte die heiße Luft durch Luft von Raumtemperatur, indem man die Ofenklappe bediente, um die beschichteten Teilchen auf 40°C abzukühlen, um eine granuläre Zubereitung zu erhalten (feinkörnige Granulate).
Beispiel 1
Die durch Schmelzgranulierung im Vergleichbeispiel 1 erhaltenen, aber noch nicht der Schmelzbeschichtung unterworfenen Teilchen wurden in gleicher Weise wie im Vergleichbeispiel 1 der Schmelzbeschichtung unterworfen, abgesehen davon, dass ein Teil des Talkumpulvers durch Ethylcellulose (durchschnittliche Teilchengröße: 10 μm oder weniger) in einer Menge von 2 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des gesamtes Überzugsmittels, ersetzt wurde, um eine granuläre Zubereitung (feinkörnige Granulate) zu erhalten.
Die in dem Vergleichbeispiel 1 und in Beispiel 1 hergestellten granulären Zubereitungen wurden jeweils hinsichtlich des Zusammenbackens, der Maskierung im Mund und der Auflösung (T 75%) gemäß den folgenden Untersuchungsverfahren untersucht. Das Zusammenbacken wurde mit dem bloßen Auge untersucht (Tabelle 1).
In Tabelle 1 steht „+" für Zusammenbacken, „±" für teilweises Zusammenbacken und „-" für kein Zusammenbacken.
Tabelle 1 Wirkung von Ethylcellulose zur Verhinderung des Zusammenbackens von feinkörnigen Nefiracetam-Granulaten (1 Monat)
Wie man Tabelle 1 entnehmen kann zeigt Ethylcellulose unabhängig von seinem Gehalt in dem Überzugsmittel eine vorbeugende Wirkung hinsichtlich des Zusammenbacken.
Man nahm eine Probenzubereitung mit einem Gewicht von 0,75 g in den Mund und stoppte die Zeit, bis man die Bitterkeit wahrnahm, um einen Durchschnittswert (n = 6) zu erhalten (in der Tabelle bedeuten die Zahlen in den Klammern die Minimal- und die Maximalwerte bei jedem Versuch). Man führte einen Auflösungstest gemäß der japanischen Pharmacopoeia, allgemeine Prüfverfahren, Auflösungsprüfverfahren (2) durch. Als Versuchsflüssigkeit verwendete man Wasser. 2, 5, 10, 15, 20, 30, 40 und 60 Minuten nach dem Untersuchungsbeginn entnahm man einen Aliquot der Versuchsflüssigkeit und maß die Absorption, um den Auflösungsgrad von Nefiracetam zu erhalten. Man berechnete die für einen Auflösungsgrad von 75% (T 75%) erforderliche Zeit (Tabelle 2).
Tabelle 2 Maskierungs- und Auflösungszeit (T 75%) von feinkörnigen Nefiracetam-Granulaten
Wie in Tabelle 2 gezeigt nimmt die Maskierungszeit mit zunehmendem Ethylcellulosegehalt schrittweise zu. Was die Auflösungszeit (T 75%) betrifft, so ist bei einem Ethylcellulosegehalt von bis zu 10% die Änderung sehr gering, wenn auch eine zunehmende Tendenz bei einem Ethylcellulosegehalt oberhalb 10% zu erkennen ist.
Beispiel 2
Die in Beispiel 1A erhaltene granuläre Zubereitung mit einem Gewicht von 988 g wurde sorgfältig mit 12 g eines 9 : 1 (Gewicht) Gemisches aus Talkum und Kieselsäureanhydrid vermischt, um eine Zubereitung mit einem Gleitmittel herzustellen.
Vergleichsbeispiel 2
In einen Wirbelschichtgranulator (FLO-5-Typ) gab man 0,6 kg Levofloxacin (durchschnittliche Teilchengröße: 20 μm oder weniger), 1,5 kg Talkum, 1,176 kg Lactose und 0,924 kg Glycerolmonostearat (durchschnittliche Teilchengröße: 100 bis 200 μm) und wirbelte das gemischte Pulver unter Erwärmen mit Luft von 90°C Ansaugtemperatur, um zu granulieren. Nach dem Abkühlen siebte man die Teilchen durch ein Sieb mit einer Öffnungsgröße von 500 μm ab, um Granulate (feinkörnige Granulate) zu erhalten.
Die erhaltenen Granulate mit einem Gewicht von 3,5 kg gab man in einen Wirbelschichtgranulator zusammen mit 1,5 kg Talkum und wirbelte, wobei man mit Luft von 90°C Ansaugtemperatur etwa 15 Minuten erwärmte, bis das gesamte Talkumpulver an den Teilchen haftete. Die heiße Luft ersetzte man durch Luft von Raumtemperatur, indem man die Ofenklappe bediente, um die beschichteten Teilchen auf 40°C abzukühlen, wobei man eine granuläre Zubereitung (feinkörnige Granulate) erhielt.
Das vorstehend verwendete Talkum und die vorstehend verwendete Lactose hatten die gleiche Teilchengröße wie im Vergleichbeispiel 1.
Beispiel 3
Die durch Schmelzgranulierung im Vergleichsbeispiel 2 erhaltenen, aber noch nicht der Schmelzbeschichtung unterworfenen Teilchen wurden in der gleichen Weise wie im Vergleichsbeispiel 2 der Schmelzbeschichtung unterworfen, abgesehen davon, dass ein Teil des Talkumpulvers durch Ethylcellulose (durchschnittliche Teilchengröße: 10 μm oder weniger) in einer Menge von 11,7 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Überzugsmittel, ersetzt wurde, um eine granuläre Zubereitung (feinkörnige Granulate) zu erhalten.
Die im Vergleichsbeispiel 2 und im Beispiel 3 hergestellten granulären Zubereitungen wurden jeweils hinsichtlich der Maskierung im Mund und der Auflösung (T 75%) in der gleichen Weise wie zuvor beschrieben untersucht. Tabelle 3 zeigt die minimale und die maximale Maskierungszeit, bis Bitterkeit wahrgenommen wird und zeigt auch die für einen Auflösungsgrad von 75% erforderliche Zeit (Tabelle 3).
Tabelle 3 Maskierungs- und Auflösungszeit (T 75%) von feinkörnigen Levofloxacin-Granulaten
Beispiel 4
Die in Beispiel 3 erhaltene granuläre Zubereitung mit einem Gewicht von 967 g wurde mit 33 g eines 10 : 1 (Gewicht) Gemisches aus Kieselsäureanhydrid und Talkum (durchschnittliche Teilchengröße des Gemisches: 50 μm oder weniger) vermischt, um eine Zubereitung mit einem Gleitmittel herzustellen. Die erhaltene Zubereitung wurde in einer Flasche verschlossen.
Die erhaltenen, in einer Flasche verschlossenen Zubereitungen wurden hinsichtlich des Zusammenbackens gemäß dem folgenden Prüfverfahren untersucht.
Untersuchung auf Zusammenbacken
20 g der erhaltenen Probe wurden in einer Normflasche der Größe 5 verschlossen und unter den nachfolgend in Tabelle 4 angegebenen Bedingungen auf bewahrt und auf Raumtemperatur abgekühlt (1 Stunde bei Raumtemperatur). Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 4 angegeben, worin:
+: Zusammenbacken ... die gesamte oder eine Teilmenge der untersuchten Probe verblieb in der Flasche, selbst nach dem auf den Kopf stellen der Flasche.
±: Teilweises Zusammenbacken ... keine verbleibende Untersuchungsprobe in der Flasche, jedoch wurden einige Agglomerate an der herausgefallenen Probe absorbiert, nachdem die Flasche auf den Kopf gestellt worden war.
–: Kein Zusammenbacken ... keine verbleibende Untersuchungsprobe in der Flasche und keine Agglomerate an der herausgefallenen Probe, nachdem die Flasche auf den Kopf gestellt worden war.
Tabelle 4 Zusammenbacken von feinkörnigen Levofloxacin-Granulaten
Beispiel 5
Die im Beispiel 3 erhaltene granuläre Zubereitung mit einem Gewicht von 959,5 g wurde mit 40,5 g eines 20,5 : 20 (Gewicht) Gemisches aus Titanoxid und Kieselsäureanhydrid (durchschnittliche Teilchengröße des Gemisches: 50 μm oder weniger) gemischt, um eine Zubereitung mit einem Gleitmittel und einem Überzugsmittel herzustellen. Die erhaltene Zubereitung wurde in einer Flasche verschlossen und unter den in der nachfolgenden Tabelle 5 angegebenen Bedingungen aufbewahrt. Das Zusammenbacken der Zubereitung wurde untersucht. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5
Beispiel 6
In einen Wirbelschichtgranulator (FLO-5-Typ) gab man 1,2 kg Nefiracetam (durchschnittliche Teilchengröße: 50 μm oder weniger), 0,87 g Talkum, 0,534 kg Lactose, 0,27 kg Speisestärke (Teilchengröße: 125 μm oder weniger), 0,846 kg Glycerolmonostearat (durchschnittliche Teilchengröße: 100 bis 200 μm) und 0,12 kg Croscarmellose-Natrium (Teilchengröße: 250 μm oder weniger) und wirbelte das gemischte Pulver mit Luft von 90°C Ansaugtemperatur, um zu granulieren. Nach dem Abkühlen siebte man die Teilchen durch ein Sieb mit einer Öffnungsgröße von 500 μm ab, um Teilchen zu erhalten (feinkörnige Granulate).
Die erhaltenen Teilchen mit einem Gewicht von 3,2 kg gab man in einen Wirbelschichtgranulator zusammen mit 1,65 kg Talkum und 0,035 kg Ethylcellulose (durchschnittliche Teilchengröße: 10 μm oder weniger) und wirbelte, wobei man mit Luft von 90°C Ansaugtemperatur etwa 20 Minuten erwärmte, bis das gesamte Talkum und Ethylcellulose an den Teilchen haftete.
Man ersetzte die heiße Luft durch Luft von Raumtemperatur, wobei man die Ofenklappe bediente, um die beschichteten Teilchen auf 40°C abzukühlen, wobei man eine granuläre Zubereitung (feinkörnige Granulate) erhielt.
Die so erhaltene granuläre Zubereitung mit einem Gewicht von 980 g vermischte man mit 20 g eines 15 : 5 (Gewicht) Gemisches aus Titanoxid und Kieselsäureanhydrid (durchschnittliche Teilchengröße des Gemisches: 50 μm oder weniger), um eine Zubereitung mit einem Gleitmittel und einem Überzugsmittel herzustellen. 20 g der erhaltenen Zubereitung verschloss man in einer Normflasche der Größe 5 und hielt sie unter den in der nachfolgenden Tabelle 4 angegebenen Bedingungen. Die jeweiligen Teilchengrößen des vorstehend verwendeten Talkums und der vorstehend verwendeten Lactose waren die gleichen wie im Vergleichsbeispiel 1.
Das Zusammenbacken der Zubereitung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 untersucht. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6 Zusammenbacken von feinkörnigen Nefiracetam-Granulaten
Gewerbliche Anwendbarkeit
Wie zuvor beschrieben weist die erfindungsgemäße granuläre Zubereitung ausgezeichnete Eigenschaften hinsichtlich der Unterbindung des Zusammenbackens, der Maskierung des unangenehmen Geschmacks eines Arzneimittels im Mund, der Freisetzung des Arzneimittels, des Aussehens, der Härte, der Stabilität und dergleichen auf. Außerdem weist die vorliegende Erfindung die folgenden Vorteile auf:

(1) Im Gegensatz zu herkömmlichen maskierenden Teilchen muss ein flüssiges Bindemittel oder eine Überzugsmasse nicht separat hergestellt werden. Deshalb kann die Herstellungszeit stark verkürzt und eine granuläre Zubereitung in gleichbleibender Qualität in guter Ausbeute durch Verwendung einer einfachen Vorrichtung hergestellt werden, wobei exakte und komplizierte Herstellungsbedingungen nicht erforderlich sind.
(2) Es wird kein Lösungsmittel verwendet. Deshalb gibt es keine Probleme, die sich durch die Verwendung eines organischen Lösungsmittels ergeben, bezüglich der Sicherheit, Gesundheit, Umweltverschmutzung und des verbleibenden Lösungsmittels in dem Produkt. Die Stabilität des Arzneimittels wird nicht beeinträchtigt.
(3) Die Teilchengröße des Produktes kann problemlos durch Veränderung der Teilchengröße der niedrigschmelzenden, ölartigen Substanz gesteuert werden. So erhält man beispielsweise bei der Schmelzgranulierung unter Verwendung von Glycerolmonostearat mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 150 bis 250 μm feinkörnige Granulate mit einer Teilchengröße von 250 bis 500 μm; bei Verwendung von Glycerolmonostearat mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 300 bis 850 μm erhält man Granulate mit einer Teilchengröße von 500 bis 1400 μm.
(4) Die maskierenden Eigenschaften und die Abgabe des Arzneimittels lässt sich durch Einstellen der Menge an niedrigschmelzender ölartiger Substanz oder hydrophober und ölabsorbierender hochpolymerer Verbindung oder der Art oder Menge des Verdünnungsmittels steuern.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer granulären Zubereitung, bei dem man eine pulverförmige, niedrigschmelzende ölartige Substanz mit einem Schmelzpunkt von 30 bis 100°C und ein pulverförmiges Arzneimittel schmelzgranuliert und die erhaltenen Teilchen durch Schmelzbeschichtung mit einer feingepulverten hydrophoben und ölabsorbierenden hochpolymeren Verbindung überzieht.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei der niedrigschmelzenden ölartigen Substanz um ein Fett oder ein Öl handelt.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei es sich bei dem Fett oder Öl um Glycerolmonostearat handelt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei der hydrophoben und ölabsorbierenden polymeren Verbindung um Ethylcellulose handelt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem Arzneimittel um Nefiracetam handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei es sich bei dem Arzneimittel um Levofloxacin handelt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die niedrigschmelzende ölartige Substanz eine durchschnittliche Teilchengröße von 100 bis 850 μm aufweist.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Arzneimittel eine durchschnittliche Teilchengröße von nicht mehr als 50 μm aufweist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem man außerdem die erhaltene granuläre Zubereitung mit einem Gleitmittel und/oder Überzugsmittel mischt.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei es sich bei dem Arzneimittel um Nefiracetam, bei der niedrigschmelzenden ölartigen Substanz um Glycerolmonostearat, bei der hydrophoben und ölabsorbierenden polymeren Verbindung um Ethylcellulose, bei dem Gleitmittel um Kieselsäureanhydrid und bei dem Überzugsmittel um Titandioxid handelt.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei es sich bei dem Arzneimittel um Levofloxacin, bei der niedrigschmelzenden ölartigen Substanz um Glycerolmonostearat, bei der hydrophoben und ölabsorbierenden polymeren Verbindung um Ethylcellulose, bei dem Gleitmittel um Kieselsäureanhydrid und bei dem Überzugsmittel um Titandioxid handelt.