DE1617418C3

DE1617418C3 - Herstellung von festen Arzneimittelformen mit verzögerter Wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE1617418C3
Application number: DE1967C0044173
Authority: DE
Inventors: Emil Dr. 6500 Mainz Eidebenz; Lothar Dr. 6200 Wiesbaden Nook; Mario Dr. 6200 Wiesbaden Reiser
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1967-12-16
Filing date: 1967-12-16
Publication date: 1980-01-24
Also published as: DE1617418A1; FR8339M; DK143095C; DE1617418B2; DK143095B; AT301759B

Description

Es ist bekannt, oral verwendbare Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe herzustellen. Dies kann man bei den bekannten Arzneimittelzubereitungen dadurch ermöglichen, daß die Wirkstoffe als Granulate oder Preßlinge mit einer Umhüllung versehen werden, die im Magensaft nicht oder nur teilweise löslich ist, beispielsweise mit Keratin, schwerlöslichen Fettsäureestern, Gelatinekapseln, Lacken, z. B. solchen aus Acrylatharzen, od. dgl.

Es ist auch bekannt, eine zeitlich verzögernde Wirkung zu erreichen, indem man die wirksame Substanz mit hochmolekularen, quellbaren, aber in den Verdauungssäften unlöslichen Trägersubstanzen, wie Polyäthylen, Polyvinylchlorid od. dgl., vermischt. Durch diese Trägersubstanzen wird die Freigabe der wirksamen Substanz sehr stark behindert. Auch durch die Verwendung von lonenaustauscherharzen läßt sich die Resorption im Magen- und Darmtrakt verzögern.

Für alle bekannten Ausführungsformen ist stets die Verwendung einer Hilfssubstanz erforderlich, die die Verzögerung bewirkt. Dies ist jedoch nicht in jedem Falle erwünscht, weil dadurch ein zusätzlicher Aufwand für die Dosierung einer dritten Substanz sowie der arbeitsmäßige Aufwand für das Anbringen der Umhüllung erforderlich sind.

Es ist weiter bekannt, feste Arzneimittelzubereitungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe dadurch herzustellen, daß man den Wirkstoff mit einer kleinen Menge eines Films von Aluminiumacetylsalicylat überzieht. Soweit es sich allerdings um die verzögerte Abgabe von anderen Wirkstoffen als Acetylsalicylsäure handelt, ist eine Herabsetzung der Sprödigkeit des Films durch die Verwendung von mindestens der gleichen Menge eines organischen Filmbildners notwendig. In diesen Arzneimittelzubereitungen wird also die kleine Menge des Aluminiumacetylsalicylats im wesentlichen vom Körper aufgenommen, bevor das Arzneimittel, dessen Abgabe geregelt werden soll, zu wirken beginnt, so daß eine merkliche gleichzeitige Wirkung nicht eintritt, weil einmal die Menge des Aluminiumsalicylats mit 3 bis 9% vom anderen Wirkstoff zu klein ist und selbst diese kleine Menge im wesentlichen aufgenommen wird, bevor der andere Wirkstoff zu wirken beginnt.

Nach dem vorliegenden Verfahren wird dagegen eine gleichzeitige Wirkung einer schneller und einer langsamer wirkenden Substanz erreicht, ohne daß die Einarbeitung einer verzögernd wirkenden Hilfssubstanz notwendig ist. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von festen Arzneimittelformen mit verzögerter Wirk.stoffabgabe, cl;is dadurch gekennzeichnet ist, daß man mindestens eine schneller vom Körper aiil'nchmbare iherapeiuisi'h wirksame Substanz in einer Schmelze mindestens einer langsamer vom Körper aufnehmbaren therapeutisch wirksamen Substanz suspendiert, die erstarrte Schmelze granuliert und die Granulate in an sich bekannter Weise zu festen Arzneiformen verarbeitet.

Auf diese Weise ist es möglich, eine an sich schneller zur Wirkung kommende Substanz durch die Verteilung in der zweiten Substanz in ihrer Wirkung zu verzögern. Dies ist zuweilen dann erwünscht, wenn infolge einer zu

ίο raschen Wirkung der einen Substanz unerwünschte Wirkungen, z. B. schlechte Magenverträ^lichkeit oder Hitzegefühl, auftreten. Beispielsweise können mindestens eine in den Verdauungssäften leichter und mindestens eine in den Verdauungssäften schwerer lösliche Substanz ineinander verteilt werden.

Die gegenseitige Verteilung wird vielfach mit besonderem Vorteil so vorgenommen, daß die zeitlich unterschiedlich wirksamen Substanzen in halbfester Form, z. B. pastenförmig, unter Druck und gegebenenfalls unter Anwendung erhöhter Temperatur ineinander verteilt werden. Dies kann durch Verarbeitung auf Friktionswalzen oder in einer Schneckenpresse od. dgl. geschehen. Auf diese Weise ist auch der Einsatz von Intensivmischern möglich. Der hier auftretende Druck ^s zusammen mit der Reibung bewirken eine innige gegenseitige Verteilung. Mit Hilfe der auftretenden Reibungswärme können die verwendeten Substanzen in kurzer Zeit auf eine Temperatur in der Nähe des Schmelzpunktes erhitzt werden, so daß die thermische Belastung der — oftzersetzlichen — Wirkstoffe und der Arbeitsprozeß erheblich, z. B. auf wenige Minuten, abgekürzt wird, gegenüber mehreren Stunden bei einem Schmelzprozeß im Kessel.

Die Auswahl der Komponente, in die die übrigen Komponenten eingearbeitet werden sollen, richtet sich nach den Schmelzpunkten und dem gegenseitigen Mengenverhältnis. In der Regel wird man die höher schmelzenden Komponenten in die niedriger schmelzenden einarbeiten, wobei die höherschmelzenden flüssig sind oder auch fest sein können. Dies ist vor allem dann günstig, wenn der Mengenanteil der niedriger schmelzenden Komponenten überwiegt. Es ist aber auch möglich, ein Dreikomponentensystem zur Verteilung zu bringen, wobei die am niedrigsten schmelzende Komponente vorteilhaft nur in einer sehr geringen ( Menge angewendet wird. In diesem Falle wird man dann zweckmäßig die Komponente mit dem mittleren Schmelzpunkt aufschmelzen und die beiden übrigen Komponenten einarbeiten.

so Zweckmäßig wird das in homogener gegenseitiger Verteilung vorliegende Gemisch unter Kühlung, z. B. mittels Kühlbändern oder Kühlwalzen zum Erstarren gebracht, um eine rasche und damit gleichmäßige Verfestigung zu erzielen.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform werden Nikotinsäure oder deren therapeutisch wirksame Derivate, wie nikotinsaure Salze, Nikotinsäureester, -amide und geeignete substituierte Xanthine, die in 1 -, 3- oder 7-Stellung durch einen acyclischen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 20 C-Atomen oder einen Hydroxyalkyl- oder Oxoalkylrest mit 7 bis 20 C-Atomen und in den beiden anderen der angegebenen Stellungen jeweils mit einem Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen substituiert sind, ineinander verteilt. Geeig-

ti5 nele acyclische aliphatische Reste sind geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder olefinisch ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, beispielsweise Alkyl- oder Aialkylresie, /. Ii. Hen/ylreste. Als Alkylreste seien

beispielsweise genannt Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl-, Octyl-, Lauryl-, Stearylreste od. dgl. Besonders vorteilhaft ist hierbei eine Kombination von 1-Hexyl-3,7-dimethylxanthin und 3-Pyridincarbonsäure. Da bei dieser Kombination die langsamer wirksame Komponente den niedrigeren Schmelzpunkt aufweist, ist bei einem Überschuß dieser Komponente eine besonders günstige Verarbeitung möglich. Außerdem hat ein solches Mengenverhältnis noch den Vorteil der besonders guten therapeutischen Wirksamkeit.

Die Erfindung ist nicht auf 2-Komponentensysteme beschränkt. Es ist durchaus möglich, auch drei oder mehr therapeutisch wirksame Substanzen ineinander zu verteilen, beispielsweise ein oder mehrere Vitamine od. dgl., so kann vorzugsweise Vitamin A und Vitamin B in das Granulat eingearbeitet oder mit diesem vermischt werden, wobei die zugemischte Substanz gegebenenfalls eine Komponente des Granulats darstellt. Besonders vorteilhaft ist die Kombination von Vitamin A und Vitamin E bzw. deren Salzen mit dem Gemisch von l-Hexyl-3,7-dimethylxanthin und3-Pyridincarbonsäure.

Obwohl es bei einigen Arzneimitteln nicht notwendig ist, wird man im allgemeinen dem Granulat noch therapeutische Hilfsstoffe, die während des Zerfalls des Formlings die Freigabe weiter verzögern, zusetzen und oder das Granulat mit einer physiologisch verträglichen Umhüllung überziehen. Solche geeigneten Hilfsstoffe sind z. B. Cellulose oder deren Derivate, Milchprotein, Stärke, Milchzucker, Mannit, Gelatine oder Talkum oder geeignete Mischpolymerisate oder andere der oben aufgeführten. Diese Hilfsmittel können je nach der gewünschten Wirkung in größeren oder geringeren Mengenanteilen zugesetzt werden. Eine zusätzliche Depotwirkung läßt sich auch durch die Umhüllung, z. B. mit einem Lack, wie aus einem Polymerisations- oder Kondensationsharz, erreichen.

Andererseits können Zusätze, wie kolloidale Kieselsäure, Stärke, grenzflächenaktive Substanzen, z. B. Glycerinfettsäureester, langkettige Alkohole, z. B. Cetylalkohol oder Wachse, zugesetzt werden, die eine vorzeitige Sedimentation bei der Erstarrung des geschmolzenen Gemisches verhindern.

Eine weitere Möglichkeit besteht darin, daß das Granulat mit einer weiteren Substanz vermischt wird, die nicht vorbehandelt worden ist und die bereits als Komponente im Granulat vorhanden ist. Damit läßt sich die zeitliche Wirkung des Arzneimittels so variieren, daß der eine Teil dieser Komponente, rasch wirksam ist, während der andere Teil erst mit Verzögerung zur Wirkung kommt.

Die Granulierung kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Das Granulat kann als solches verabreicht werden. Es ist aber auch möglich, dieses zu anderen Arzneimittelformen, z. B. zu Kapseln, Tabletten, Dragees od. dgl. zu verarbeiten. Bei der Verarbeitung zu Kapseln und gegebenenfalls Tabletten oder Dragees kann wiederum ein zusätzlicher Verzögerungseffekt erhalten werden, wenn zusätzlich zu der verzögerten Wirksamkeit der innig verteilten Mischung noch die Verzögerung durch die Anwendung der Kapsel bzw. der mit einer Umhüllung versehenen Tabletten oder Dragees hinzukommt. Es ist auch möglich, das Granulat zu Tabletten zu verpressen und diese dann gegebenenfalls zu dragieren.

Beispiel 1

200 g I-Hexyl-3,7-dimethylxanlhin werden geschmolzen und bei einer Temperatur von 90¹¹C gehalten. In

6^r> dieser Schmelze werden 50 g 3-Pyridincarbonsäure mit Hilfe eines geeigneten Rührers homogen verteilt und oberhalb des Erstarrungspunktes in Blöcken oder dünner Schicht ausgegossen und nach dem Erstarren in an sich bekannter Weise granuliert. Das so gewonnene Granulat ist direkt applizierbar und kann auch noch verkapselt werden.

Weiterhin kann dieses Granulat zu Preßlingen, z. B. Tabletten, wie folgt verformt werden: 250 g Granulat werden mit 25 g Stärke und 25 g einer Mischung aus Talkum, kolloidaler Kieselsäure und Magnesiumstearat bestäubt und zu runden bikonvexen Preßlingen von 10 mm Durchmesser und einem Gewicht von 300 mg verpreßt.

Beispiel 2

200 g l-Hexyl-3,7-dimethyIxanthin werden klar geschmolzen und darin 20 g 3-Dimethylamino-l-phenyl-1-(p)-tolylpropan-hydrochlorid und 50 g 3-Pyridincarbonsäure bei einer Temperatur von etwa 5 bis 15°C oberhalb des etwa 75 bis 85°C liegenden Schmelzbereichs der Xanthinverbindungen homogen verteilt. Es wird weiter verfahren wie im Beispiel 1. Man erhält ebenfalls ein Granulat, das die Wirkstoffe verzögert abgibt.

Beispiel 3

200 g l-HexyI-3,7-dimethylxanthin und 50 g 3-Pyridincarbonsäure werden homogen gemischt und auf eine beheizbare Friktionswaize gegeben, wo die Mischung lokal erweicht wird. Man erhält ein schuppiges Produkt, das die gleichen Eigenschaften wie das Produkt nach Beispiel 1 aufweist. Die Pulvermischung kann auch auf eine Schneckenpresse gegeben werden. Dabei bringt die Friktionswärme das l-Hexyl-3,7-dimethylxanthin zum Schmelzen bzw. Erweichen und darin verteilt sich homogen die 3-Pyridincarbonsäure. Ein unter Druck arbeitender beheizbarer Kneter, der mit Sigmaschaufeln ausgerüstet ist, liefert ebenfalls ein Produkt mit verzögernder Wirkung.

Beispiel 4

150 g t-lsoamyI-3,7-dimethylxanthin werden in einem ölbad klar geschmolzen (5 bis 10⁰C oberhalb des bei etwa 105 bis 115°C liegenden Schmelzbereichs der Xanthinverbindung) und darin 50 g Nicotinsäure verteilt. Es wird weiter verfahren wie nach Beispiel 1. Das erhaltene Produkt wird weiter zu Granulaten oder Preßlingen verarbeitet.

Beispiel 5

200 g l-Hexyl-3,7-dimethylxanthin werden klar geschmolzen, darin 50 g Magnesiumnicotinat und anschließend eine Mischung von 2,5 Mill. I. E. Vitamin A-acetat in 20 g Λ-Tocopherolacetat (Vitamin E) verteilt. Nach dem Erkalten der Schmelze wird die in fester Phase vorliegende Mischung zu Granulat und dann gegebenenfalls zu weiteren Arzneiformen, z. B. Tabletten, Dragees od. dgl. verarbeitet.

Beispiel 6

200g l-Hexyl-3,7-dimethylxanthin werden klar geschmolzen und 50 g Magnesiumnikotinat darin verteilt. Aus der erstarrten Schmelze wird ein Granulat hergestellt. Zu diesem Granulat werden 2,5 Mill. I. E. Vitamin A und 20 g Λ-Tocopherol (Vitamin E) jeweils in Form von Granulaten zugemischt. Das aus dieser

Mischung erhaltene Mehrfachgranulat kann als solches verabreicht oder zu Preßlingen verarbeitet werden.

Beispiel 7

50 g l-Hexyl-3,7-dimethylxanthin werden klar geschmolzen, darin 50 g Calciumnicotinat verteilt. Dabei bildet sich eine hochviskose Suspension, die man darauf erkalten läßt. Nach dem Erstarren wird die Mischung granuliert. Das Granulat wird darauf mit 100 g l-Hexyl-3,7-dimethylxanthin und Tablettenhilfsstoffen, wie Maisstärke, Talcum, Magnesiumstearat, zu Tabletten von 250 mg verpreßt.

Beispiel 8

500 g der analog Beispiel 1 hergestellten Schmelze werden mit 50 g einer oder mehrerer quellfähiger Verbindungen wie Hydroxyäthylcellulose vermischt, mit 15 g eines Gleitmittels wie Talkum versetzt und zu Tabletten oder Drageekernen verpreßt. Bindemittel wie Gelatine, Polyacrylate, Polyäthylenglycol und Polyvinylpyrrolidon können der Masse gleichsfalls zugesetzt werden. Die erhaltenen Formlinge geben die Wirkstoffe mit erheblicher Verzögerung ab.

Beispiel 9

200 g l-Hexyl-3,7-dimethylxanthin werden mit 50 g Cetylalkohol bei etwa 90°C geschmolzen. In der Schmelze suspendiert man 50 g Nicotinsäure; man läßt die Masse erstarren und stellt daraus ein Granulat her, das unter Verwendung üblicher Tablettierhilfsstoffe zu Arzneiformlingen verarbeitet oder in Kapseln abgefüllt wird.

Aus den erhaltenen Arzneiformlingen werden die Wirkstoffe im Laufe von 8 bis 10 Stunden in Freiheit gesetzt. Auch hier läßt sich durch Zusatz von quellfähigen Stoffen die Wirkstoffabgabe noch weiter verzögern.

Beispiel 10

100 g l-Hexyl-3,7-dimethylxanthin werden bei etwa 85°C geschmolzen. In der Schmelze suspendiert man 20 g Magnesiumnikotinat, 10 g Na-ascorbat (Vitamin C) und 2 g Vitamin B). Die Schmelze bzw. Suspension wird unmittelbar darauf zum Erstarren gebracht. Die feste Masse wird nach bekannten Verfahren zu Granulat verarbeitet. Dieses kann als solches nach Abfüllung in Kapseln oder nach dem Verpressen zu festen Arzneiformlingen verabreicht werden. Die Arzneiformlinge zeigen nach 6 Monaten praktisch keinen Verlust des Vitamingehaltes. Das Präparat ist eine die Durchblutung fördernde Kombination mit Vitaminen.

Beispiel 11

100 g l-Hexyl-3,7-dimethylxanthin werden bei 85⁰C geschmolzen. In der Schmelze suspendiert man 10 g Magnesiumnikotinat, 2 g Vitamin B₆,5 g Natrium-ascorbat (Vitamin C) und 5 g dl-a-Tocopherolsuccinat (Vitamin E). Die weitere Verarbeitung erfolgt analog Beispiel 10. Nach 6 Monaten konnte keine Abnahme des Vitamin-Gehaltes festgestellt werden. Die therapeutischen Eigenschaften sind analog dem Präparat nach Beispiel 10.

Beispiel 12

10 g Methyl-2-(methyl-2-phenyl)-3-oxo-4-dihydro-3,4-chinazolin (= Methaqualonbase, Hypnoticum), werden bei 120⁰C geschmolzen. In der Schmelze löst man 1 g N,N-Dimethylamino-2-(diphenylmethoxy)-äthylamin.

HCl (Antihistaminicum, Sedativum). Die Schmelze wird auf Bleche ausgegossen und unter möglichst weitgehendem Ausschluß von Luftfeuchtigkeit zum Erstarren gebracht. Anschließend wird die erstarrte Masse durch ein geeignetes Verfahren zu Granulat verarbeitet. Das Granulat ist als Analgeticum brauchbar.

Beispiel 13

100 g Campher (Analepticum) werden in einem

ίο Kolben auf dem ölbad bei etwa 180⁰C geschmolzen. In der Schmelze suspendiert man darauf tO g feinstgemahlenes Ephedrin-Chlorhydrat (Bronchospasmolyticum) und gießt die Suspension auf Bleche aus. Die erstarrte Masse wird granuliert und anschließend in die entsprechende Arzneiform verarbeitet. Das Präparat ist als broncholytische Substanz brauchbar.

Beispiel 14

20 g Dimethylaminophenyldimethyl-pyrazolon (temperatursenkend, Spasmolyticum, Analgeticum) werden

auf einem öl- oder Sandbad bei 108⁰C geschmolzen. In der Schmelze suspendiert man darauf 10 g o-Äthoxybenzamid (Analgeticum) und gießt das Gemisch anschließend auf Bleche aus. Die klare Schmelze erstarrt sehr schnell und die erstarrte Masse kann unmittelbar nach dem Erkalten granuliert werden. Das Granulat ist als Analgeticum brauchbar.

Beispiel 15

10,0 g l-Benzyl-3,7-dimethylxanthin werden bei etwa 140⁰C geschmolzen. In der Schmelze suspendiert man 0,025 g fein gepulvertes Digitoxin (Herzglucosid). Man läßt die Schmelze erstarren und verarbeitet die feste Masse zu Granulat. Das Präparat ist als Herzmittel brauchbar.

Beispiel 16

9,5 g l-Benzyl-3,7-dimethylxanthin und 5,0 g l-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethyl-xanthin (gefäßerweiternd,

Bronchospasmolyticum) werden bei etwa 14O⁰C geschmolzen. In der Schmelze suspendiert man 0,5 g feinstgepulvertes Ephedrinchlorhydrat. Die Schmelze ist glasklar und erstarrt beim Abkühlen auf Raumtemperatur erst nach etwa 24 Stunden. Das Präparat eignet sich als Mittel gegen Bronchitis.

Beispiel 17

7,0 g l-Hexyl-3,7-dimethylxanthin werden bei 80⁰C geschmolzen. In die Schmelze werden 1,5 g 7-(5'-Oxohexyl)-l,3-dimethylxanthin eingetragen. Man erhält eine klare Schmelze, in der 1,5 g Nikotinsäure suspendiert werden. Nach dem Erstarren wird die Masse zum Granulat verarbeitet, das als Kreislaufmittel, besonders für Durchblutungsstörungen, brauchbar ist.

Vergleichsversuche

Es wurden Vergleichsversuche durchgeführt, in denen die zeitliche Freigabe der Wirkstoffe aus erfindungsgemäß hergestellten Granulaten im Vergleich zu Mischungen derselben Zusammensetzung ermittelt wurde.

Die Ergebnisse sind in den anliegenden Kurvenbildern wiedergegeben, in denen der Prozentsatz der freigegebenen Bestandteile in Abhängigkeit von der Zeit aufgetragen wurde. Darin bedeutet »USP XVIII« United States Pharmacopoeia, 18. Ausgabe.

Fig. 1 zeigt die Wirkstofffreigabe für ein erfindungsgemäß hergestelltes Präparat, in dem das leichtwasserlösliche l-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin in dem

schwerlöslichen l-Hexyl-3,7-dimethylxanthin eingeschmolzen ist. Während die Wirkstoffe aus der Mischung schon in kürzester Zeit aufgenommen werden, werden sie aus dem erfindungsgemäß erhaltenen Produkt langsam an den Körper abgegeben.

F i g. 2 zeigt einen analogen Versuch, der die Freigabe des leichtwasserlöslichen Diphenhydraminhydrochlorids aus einer Schmelze von Methaqualon im Vergleich

zu einer Mischung zeigt. Auch hier ist der Vorteil erkennbar.

F i g. 3 zeigt die verzögerte Wirkstoffabgabe aus einem erfindungsgemäß hergestellten Multi-Vitamin-Präparat. Es zeigt sich, daß alle Substanzen gleichmäßig abgegeben werden, obwohl sie die verschiedensten chemischen Strukturen besitzen.

Hierzu 3 Blatt Zeichnungen

909 684/10

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von festen Arzneimittelformen mit verzögerter Wirkstoffabgabe, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine schneller vom Körper aufnehmbare therapeutisch wirksame Substanz in einer Schmelze mindestens einer langsamer vom Körper aufnehmbaren therapeutisch wirksamen Substanz suspendiert, die erstarrte Schmelze granuliert und die Granulate in an sich bekannter Weise zu festen Arzneiformen verarbeitet.