DE69629755T2

DE69629755T2 - Irbesartanhaltiges Arzneimittel

Info

Publication number: DE69629755T2
Application number: DE69629755T
Authority: DE
Inventors: Cathy C. Ku; Omar L. Sprockel; Beth A. Rubitski; Divyakant S. Desai
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2016-06-08
Also published as: HK1002384A1; NO310495B1; PL314670A1; NO20004743L; DE69638348D1; HU229369B1; EP1275391A1; ZA964337B; EP0747050A1; RU2001130903A; DK0747050T3; AU702651B2; ES2205000T5; EP1275391B1; CZ291532B6; HUP9601564A3; CN1149083C; RU2210368C1; NO962387D0; TW442301B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Irbesartan enthaltende pharmazeutische Zubereitungen, vorzugsweise in Form einer Tablette. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin aus diesen Zubereitungen hergestellte Tabletten.
Irbesartan, 2-n-Butyl-4-spirocyclopentan-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)-methyl]-2-imidazolin-5-on, ist ein starker, lang-wirkender Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist, der besonders nützlich ist bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, wie Hypertension und Herzversagen. Irbesartan besitzt die folgende Struktur:
und ist beschrieben in dem US-Patent 5,270,317 (Bernhart et al.)
Irbesartan kann in Dosierungen verabreicht werden, die eine erhebliche Menge des Wirkstoffs enthalten (beispielsweise 75–300 mg). Bestimmte physikalische Eigenschaften des Wirkstoffs führen zu Schwierigkeiten bei der Entwicklung von Formulierungen, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind, die sowohl eine ausreichende Menge des Wirkstoffs enthalten als auch eine ausreichend geringe Masse besitzen, um ein leichtes Schlucken zu ermöglichen. Irbesartan ist beispielsweise ein flockiges Material mit relativ niedriger Schütt- und Klopfdichte. Diese Eigenschaften machen es schwierig, eine große Menge des Wirkstoffs in einer kleinen Tablette mit gleichmäßigem Gewicht, Härte und anderen erwünschten Tabletteneigenschaften zu formulieren. Zusätzlich besitzt Irbesartan vergleichsweise schlechte Fließeigenschaften und ist beispielsweise klebrig und kann an Oberflächen, wie den Tabletten-Stanzpressen-Oberflächen und den Formen anhaften, was zu Schwierigkeiten beim Tablettieren führt, insbesondere bei Hochgeschwindigkeits-Tablettenpressen. Die geringe Wasserlöslichkeit von Irbesartan führt zu weiteren Schwierigkeiten, da, um die Tabletten masse niedrig zu halten, nur geringe Mengen von Hilfsstoffen zur Erleichterung der Benetzung, der Tablettenzerlegung und schließlich der schnellen und vollständigen Freisetzung des Wirkstoffs, zugesetzt werden können.
Es besteht daher ein Bedürfnis für die Bereitstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, die Irbesartan enthalten und bei der Tablettenbildung gute Eigenschaften aufweisen und die dennoch geringe Massengehalte von Hilfsstoffen enthalten, so daß kleine leicht schluckbare Tabletten mit einem hohen Wirkstoffgehalt hergestellt werden können.
Die WO-A-91 14679 (aus der die oben erwähnte US 5,270,317 als Continuation-in-part erwachsen ist) offenbart heterocyclische N-substituierte Derivate, insbesondere Irbesartan (Anspruch), die namentlich gegen Hypertension und Herzversagen eingesetzt werden können.
Die EP-A-0475895 offenbart eine Familie von azacyclischen Verbindungen mit Angiotensin-II-antagonistischen Wirkungen und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Mindestens in ihren bevorzugten Ausführungsformen schafft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, welche Irbesartan und die (1) eine minimale Masse von zugesetzten Hilfsstoffen enthalten und demzufolge die Herstellung von kleinen, leicht zu schluckenden Tabletten ermöglichen, was die Akzeptanz durch und die Verträglichkeit für die Patienten verbessert, die dennnoch (2) ausgezeichnete Eigenschaften im Hinblick auf die Tablettenbildung aufweisen und (3) Tabletten liefern, die ausgezeichnete Benetzungs-, Zerlegungsund letztlich schnelle und vollständige Wirkstofffreisetzungs-Eigenschaften aufweisen.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere pharmazeutische Zubereitungen, die besonders geeignet sind für die Herstellung von Tabletten, die 20 bis 70 Gew.-% Irbesartan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und pharmazeutisch annehmbare Trägermaterialien umfassen, wobei eine aus dieser Zubereitung bereitete Tablette ein solches Lösungsverhalten zeigt, daß 80% oder mehr, vorzugsweise 85% oder mehr, des in der Tablette vorhandenen Irbesartans oder des Salzes davon sich innerhalb von 30 Minuten lösen.
Bevorzugte Irbesartan enthaltende Zubereitungen umfassen, bezogen auf eine Gesamtmenge von 100 Gew.-%: (a) 20 bis 70% (vorzugsweise 50%) Irbesartan, (b) 1 bis 70% Verdünnungsmittel, (c) 2 bis 20% Bindemittel, (d) 1 bis 10% Sprengmittel, (e) 0,1 bis 5% Antihaftmittel und (f) 0,2 bis 5% Gleitmittel, und (g) 0,2 bis 6% oberflächenaktives Mittel, und/oder (h) bis zu 2% (vorzugsweise 0,1 bis 1%) Farbstoff.
Die vorliegenden Zubereitungen können bis zu 70% (Gew./Gew.) Ir besartan enthalten und können dennoch für die reproduzierbare Herstellung von Tabletten in technischem Maßstab verwendet werden. Die vorliegenden Zubereitungen können beispielsweise auf Hochgeschwindigkeits-Tablettiervorrichtungen (insbesondere Hochgeschwindigkeits-Tablettenpressen) zu Tabletten verpreßt werden, die sowohl im Hinblick auf ihr Gewicht als auch ihren Wirkstoffgehalt gleichmäßig sind und die erwünschten physikalischen Eigenschaften aufweisen, einschließlich elegantem Aussehen, geringer Bröckeligkeit und kurzer Auflösungszeit. Die aus den vorliegenden Zubereitungen hergestellten Tabletten sind dazu in der Lage, den oder die wirksamen Bestandteile) durch Auflösen in schneller und reproduzierbarer Weise freizusetzen.
Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich der hierin verwendete Begriff Irbesartan auch auf die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Die vorliegende Erfindung sei im folgenden näher erläutert. Die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen verwendeten Bestandteile sollten pharmazeutisch annehmbar sein, insbesondere solche, die in der National Formulary (NF) oder der United States Pharmacopea (USP) beschrieben sind.
Das "Lösungsverhalten" einer Tablette, wie es hierin im Hinblick auf Irbesartan angesprochen wird, bezieht sich auf die Gew.-% Irbesartan, bezogen auf das Gesamtgewicht des in der Tablette enthaltenen Irbesartans, die sich innerhalb von 30 Minuten unter den folgenden Bedingungen lösen: Man verwendet eine Tablette mit einem Gesamtgewicht von 150 bis 600 mg und einen USP Apparatus 2, bringt die Tablette bei 37°C unter Anwendung einer Rührergeschwindigkeit von 50 min^–1 in 1000 ml einer 0,1 N Chlorwasserstoffsäurelösung ein und mißt die Menge des nach 30 Minuten gelösten Irbesartans (insbesondere unter Verwendung von UV-Strahlung bei 244 nm). (Gewünschtenfalls kann der Fortschritt der Auflösung auch zu verschiedenen Zeitpunkten überwacht werden.)
Das in einer erfindungsgemäßen Zubereitung verwendete "Verdünnungsmittel" kann eine oder mehrere Verbindungen umfassen, die dazu in der Lage sind, die erforderliche Verdichtung zur Erzielung einer angestrebten Tablettenmasse zu bewirken. Es ist erwünscht, das Verdünnungsmittel in einer Menge zu verwenden, die am unteren Ende des Gewichtsbereichs für das Verdünnungsmittel liegt. Bevorzugte Verdünnungsmittel sind anorganische Phosphate, wie zweibasiges Calciumphosphat; Zucker, wie hydratisierte und wasserfreie Lactose; und Cellulose oder Cellulosederivate, wie mikrokristalline Cellulose.
Das in einer erfindungsgemäßen Zubereitung verwendete "Bindemittel" kann eine oder mehrere Verbindungen umfassen, die dazu in der Lage sind, die Granulierung des Irbesartans und/oder des Diuretikums zu größeren, dichteren und/oder besser fließenden Teilchen zu erleichtern. Bevorzugte Bindemittel sind Alginsäure (die am stärksten bevorzugt in einer Menge von 2–5 Gew.-% verwendet wird) oder Natriumalginat ( am bevorzugtesten in einer Menge von 2–3 Gew.% eingesetzt); Cellulose oder Cellulosederivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose (die am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 2–6 Gew.-% eingesetzt werden), Ethylcellulose (am stärksten bevorzugt in einer Menge von 2–3 Gew.-% verwendet), Hydroxyethylcellulose (am bevorzugtesten in einer Menge im Bereich von 2–5 Gew.-% eingesetzt), Hydroxypropylcellulose (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 2–6 Gew.-% verwendet), Hydroxypropylmethylcellulose (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 2–5 Gew.-% verwendet) oder Methylcellulose (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 2–6 Gew.-% verwendet); Gelatine (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 2–10 Gew.-% verwendet); Povidone (Polyvinylpyrrolidon, i. e. 1-Ethenyl-2-pyrrolidinon-Homopolymer) (beispielsweise Povidone K-30) (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 2–20 Gew.-% verwendet); oder Stärke (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 5–20 Gew.% verwendet) oder vorgelatinierte Stärke (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 2–20, beispielsweise 5–20 Gew.-% verwendet).
Das in einer erfindungsgemäßen Zubereitung verwendete "Sprengmittel" kann eine oder mehrere Verbindungen umfassen, die dazu in der Lage sind, das Aufbrechen einer aus der Zubereitung hergestellten Tablette zu erleichtern, wenn diese mit einem wäßrigen Medium in Kontakt gebracht wird. Bevorzugte Sprengmittel sind Alginsäure (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 2–5 Gew.-% verwendet) oder Natriumalginat (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 2,5–10 Gew.-% verwendet); Cellulose oder Cellulosederivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 2–6 Gew.-% verwendet), mikrokristalline Cellulose (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 5–15 Gew.-% verwendet), pulverförmige Cellulose (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 5 –15 Gew.-% verwendet) oder Natrium-croscarmellose (ein vernetztes Polymer von Natriumcarboxymethylcellulose) (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 2–5 Gew.-% verwendet); Crospovidone (ein vernetztes Homopolymer von N-Vinyl-2-pyrrolidon, i. e. vernetztes 1-Ethenyl-2-pyrrolidinon) (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 2–5 Gew.-% verwendet); vorgelatinierte Stärke (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 5–10 Gew.-% verwendet), Natriumstärkeglykolat (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 2–8 Gew.-% verwendet) oder Stärke (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 3–15 Gew.-% verwendet).
Das in einer erfindungsgemäßen Zubereitung verwendete "Antihaftmit tel" kann eine oder mehrere Verbindungen umfassen, die dazu in der Lage sind, die Klebrigkeit der Formulierung zu verringern, beispielsweise das Anhaften an metallischen Oberflächen zu verhindern. Bevorzugte Antihaftmittel sind Siliciumhaltige Verbindungen, die Siliciumdioxid (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 0,25–5 Gew.-% (beispielsweise 0,5–2 oder 2,5 bis 3,0%) verwendet), Magnesiumtrisilikat (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 0,5–2 Gew.-% verwendet) oder Talkum (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 1–5 Gew.-% verwendet).
Das in einer erfindungsgemäßen Zubereitung verwendete "Gleitmittel" kann eine oder mehrere Verbindungen umfassen, die dazu in der Lage sind, Tablettierprobleme zu verhindern, wie solche Verbindungen, die die Entnahme einer aus der Zubereitung hergestellten Tablette aus der Vorrichtung, in der sie hergestellt worden ist, zu erleichtern, beispielsweise durch Verhindern des Anhaftens an der Oberfläche des oberen Stempels (Ankleben) oder unteren Stempels (Anhaften) einer Tablettiervorrichtung. Bevorzugte Gleitmittel sind Fettsäuren oder Fettsäurederivate, wie Calciumstearat (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 0,5–2 Gew.-% verwendet), Glycerylmonostearat (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 0,5–2 Gew.-% verwendet), Glyceryl-palmitostearat (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 0,5–2 Gew.% verwendet), Magnesiumstearat (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 0,2–2 Gew.-% verwendet), Natriumlaurylsulfat (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 1–2 Gew.-% verwendet), Natriumstearylfumarat (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 0,5–2 Gew.-% verwendet), Zinkstearat (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 0,5–1,5 Gew.-% verwendet) oder Stearinsäure (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 1–3 Gew.-% verwendet); hydriertes Pflanzenöl (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 1–5 Gew.-% verwendet); Polyalkylenglykole, wie Polyethylenglykol (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 1–5 Gew.-% verwendet); Natriumbenzoat (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 2–5 Gew.-% verwendet); oder Talkum (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 1–5 Gew.-% verwendet).
Das in einer erfindungsgemäßen Zubereitung verwendete "oberflächenaktive Mittel" kann eine oder mehrere Verbindungen umfassen, die dazu in der Lage sind, das Benetzen der Tabletten zu verbessern oder das Auflösen zu verbessern. Bevorzugte oberflächenaktive Mittel sind Natriumlaurylsulfat (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 0,2–6 Gew.-% verwendet) und Poly(oxyethylen)/Poly(oxyproopylen)-Block-Copolymere, wie Poloxamere, insbesondere Poloxamer 188 (am stärksten bevorzugt in einer Menge im Bereich von 1 –6 Gew.-% verwendet).
Der in einer erfindungsgemäßen Zubereitung verwendete "Farbstoff' (oder "Färbemittel") kann eine oder mehrere Verbindungen umfassen, die einer aus der Zubereitung hergestellten Tablette die gewünschte Färbung verleiht. Die Zugabe eines Farbstoffs kann beispielsweise dazu verwendet werden, daß Tabletten mit unterschiedlichem Stärkegrad leicht voneinander unterschieden werden können. Bevorzugte Farbstoffe sind Eisen(III)-oxide, die universell anerkannt sind.
Wie aus den obigen Angaben hervorgeht, kann eine einzige Verbindung zwei oder mehrere Funktionen erfüllen. Die Berechnung des Gewichtsprozentsatzes erfolgt vorzugsweise auf der Basis der primären Funktion einer Verbindung in einer gegebenen Zubereitung. Die vorliegenden Zubereitungen bestehen vorzugsweise im wesentlichen, ganz besonders bevorzugt, aus den oben beschriebenen Bestandteilen.
Bevorzugte Zubereitungen
Bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitungen enthalten einen oder mehrere der folgenden Bestandteile in dem angegebenen Konzentrationsbereich (Gew.-%): Irbesartan: 20 bis 60 (beispielsweise 25 bis 60), wie 30 bis 60, bevorzugter 30 bis 50 und insbesondere 50%; Vedünnungsmittel: 1 bis 70, am bevorzugesten 1 bis 60, insbesondere 1 bis 40%; Bindemittel: 5 bis 20, am stärksten bevorzugt 5 bis 15%; Sprengmittel: 4 bis 8, am stärksten bevorzugt 5%; Antihaftmittel: 0,25 bis 5,0% (wie beispielsweise 2,5 bis 3,0%); Gleitmittel: 0,5 bis 1,5, am stärksten bevorzugt 1%; und oberflächenaktives Mittel: 1 bis 3, am stärksten bevorzugt 3%.
Die folgenden Tabellen geben bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitungen wieder, mit denen Tabletten mit besonders hoher Qualität und überlegenen Eigenschaften hergestellt werden können. Die Tabelle A bezieht sich auf bevorzugte Zubereitungen, die Irbesartan enthalten.
TABELLE A
In den obigen Zubereitungen der Tabelle A ergibt die Kombination von Magnesiumstearat und Siliciumdioxid einen überlegenen Gleiteffekt unter Minimierung irgendwelcher Beeinträchtigung der Tablettenlösungseigenschaften. Das Intragranular/Extragranular-Anordnungsverhältnis des Sprengmittels Natriumcroscarmellose ist größer (beispielsweise 1 : 1); und das oberflächenaktive Mittel Poloxamer verbessert die wäßrige Granulierung von Irbesartan (welches hydrophob ist), erleichtert den Ausstoß der Tabletten nach dem Verpressen und beschleunigt das Auflösen des Wirkstoffs Irbesartan.
Die Zubereitung der Tabelle A enthält vorzugsweise weiterhin 0,08 bis 0,12 Gew.-% rotes Eisen(III)-oxid und 0,08 bis 0,12 Gew.-% gelbes Eisen(III)-oxid als Farbstoff.
Herstellungsverfahren
Man kann aus den vorliegenden Zubereitungen Tabletten herstellen unter Anwendung irgendeines geeigneten Tabletten-Formverfahrens. Vorzugswei se bereitet man die Tabletten aus den vorliegenden Zubereitungen durch ein Naßgranulationsverfahren. Ein Beispiel eines solchen Verfahrens umfaßt die folgenden Schritte:

(a) Herstellung einer Intragranular-Zubereitung durch:
(i) Vermischen von Irbesartan, einem Teil des Verdünnungsmittels (vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-% des gesamten Verdünnungsmittels), eines Teils des Sprengmittels (vorzugsweise 50 bis 80 Gew.-% des gesamten Sprengmittels), des Bindemittels und gegebenenfalls eines Teils des Antihaftmittels (vorzugsweise 50 bis 80 Gew.-% des gesamten Antihaftmittels) zur Bildung einer Pulvermischung, die gegebenenfalls bezüglich ihrer Teilchengröße eingestellt wird (beispielsweise durch Vermahlen der Mischung zum Aufbrechen der Aggregate);
(ii) erneutes Vermischen der Mischung;
(iii) Granulieren der Mischung mit einer Granulierflüssigkeit, vorzugsweise einer wäßrigen Lösung des oberflächenaktiven Mittels unter Bildung eines Granulats (beispielsweise unter Verwendung einer Misch/ Granulier-Vorrichtung mit hoher Scherwirkung);
(iv) Trocknen des Granulats (beispielsweise in einem Ofen oder vorzugsweise in einem Wirbelschichttrockner); und
(v) Einstellen der Teilchengröße der getrockneten Körnchen des Granulats (beispielsweise durch Vermahlen oder Sieben);
(b) Herstellung einer Mischung aus dem in der Stufe (a) (v) erhaltenen Granulats mit eingestellter Teilchengröße mit einer Extragranular-Zubereitung durch:
(i) Vermischen des restlichen Verdünnungsmittels, des restlichen Sprengmittels, des Antihaftmittels oder des restlichen Antihaftmittels und gegebenenfalls des Farbstoffs, wobei einer oder mehrere dieser Bestandteile vor diesem Schritt vorgemischt, bezüglich der Teilchengröße eingestellt (beispielsweise zum Aufbrechen der Aggregate vermahlen) und wiedervermischt sein kann, mit dem bezüglich der Teilchengröße eingestellten Granulat der Stufe (a) (v) unter Bildung einer Granulatmischung; und
(ii) Vermischen des Gleitmittels mit der Granulatmischung; und
(c) Verpressen der in der Stufe (b) (ii) erhaltenen Mischung zur Bildung von Tabletten (beispielsweise unter Verwendung einer Tablettenpresse).

Die festen Ausgangsmaterialien für die Herstellung der vorliegenden Zubereitungen werden vorzugsweise vor der Verwendung gesiebt. Das Gewichtsverhältnis von Wasser (vorzugsweise gereinigtes Wasser gemäß USP oder Wasser für Injektionszwecke gemäß USP) zu den in der Stufe (a) (iii) verwendeten Feststoffen liegt vorzugsweise im Bereich von 0,25 : 1 bis 0,6 : 1.
Die Tabletten können gegebenenfalls mit Hilfe an sich bekannter Verfahrensweisen nachbehandelt oder beschichtet werden.
Die aus den erfindungsgemäßen Zubereitungen hergestellten Tabletten enthalten vorzugsweise (pro Tablette) 25 bis 300 mg Irbesartan, bevorzugter 75 bis 300 mg Irbesartan. Das Gesamtgewicht der hergestellten Tabletten beträgt vorzugsweise 50 bis 600 mg. Zusätzlich für die Herstellung von Tabletten können die erfindungsgemäßen Zubereitungen auch zur Herstellung von Kügelchen, Granulaten für Dispergierzwecke oder Kapseln verwendet werden, wobei die letzteren mit einem Pulver oder den oben genannten Kügelchen oder Granulaten gefüllt werden können. Für die Herstellung dieser Dosierungsformen werden an sich bekannte Verfahrensweisen des Standes der Technik angewandt.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen und Tabletten können dazu verwendet werden, Störungen oder Erkrankungen zu behandeln oder vorzubeugen, wie jenen, die in dem US-Patent 5,270,317 beschrieben sind. Solche Erkrankungen schließen kardiovaskuläre Störungen ein, beispielsweise Hypertension oder Herzversagen, Veneninsuffizienz als auch Glaukome, diabetische Retinopathie, Niereninsuffizienzen und verschiedene Erkrankungen des Zentralnervensystems. Die vorliegenden Zubereitungen oder Tabletten werden vorzugsweise oral in einer Menge an einem Säuger (insbesondere Menschen) verabreicht, um die oben erwähnten Erkrankungen zu behandeln oder ihnen vorzubeugen. Beim Menschen können bevorzugte Dosierungen von 75 mg bis 300 mg Irbesartan beispielsweise 1- bis 2-mal täglich verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung und sollen den Rahmen der vorliegenden Patentansprüche in keiner Weise einschränken.
BEISPIEL 1
HERSTELLUNG VON IRBESARTAN ENTHALTENDEN TABLETTEN
Man bereitet Irbesartan enthaltende Tabletten mit drei Stärken aus der in der nachfolgenden Tabelle 1 beschriebenen erfindungsgemäßen Zubereitung: (1) 75 mg Irbesartan mit einem Gesamtgewicht von 150 mg pro Tablette; (2) 150 mg Irbesartan mit einem Gesamtgewicht von 300 mg pro Tablette; und (3) 300 mg Irbesartan mit einem Gesamtgewicht von 600 mg pro Tablette.
TABELLE 1
Unter Verwendung der obigen Formulierung bereitet man Tabletten mit Hilfe eines Naßgranulationsverfahrens wie folgt. Bei diesem Verfahren beträgt die verwendete Gesamtmenge des Wassers bis zu 50% (auf das Gewicht bezogen) des Gesamtgewichts der Feststoffe.
Irbesartan, Lactose, vorgelatinierte Stärke und ein Teil (1/2) der Natrium-croscarmellose werden in einer Mischeinrichtung vermischt. Man führt die hergestellte Pulvermischung durch eine Zerkleinerungsvorrichtung (Konusmühle oder Schwingmühle) und vermischt das Material in einer Mischeinrichtung. Man löst Poloxamer 188 in Wasser (gereinigt nach USP oder Wasser für Injektionszwecke, USP) (25 Gew.-%, bezogen auf die gesamten Feststoffe) und benutzt es zur Feuchtgranulation des gemischten Pulvers (unter weiterer Zugabe von Wasser in einer Menge von erforderlichenfalls bis zu 25% des Gesamtgewichts der Feststoffe). Man trocknet das erhaltene Granulat (in einem Schalen- oder Wirbelschicht-Trockner), bis der Trocknungsverlust (LOD, loss-on-drying) 2% oder weniger beträgt. Man führt das getrocknete Granulat durch ein Sieb oder vermahlt es auf die geeignete Teilchengröße (1 bis 3 mm).
Man vermischt das in seiner Teilchengröße eingestellte Granulat in einer Mischeinrichtung mit dem Siliciumdioxid, der mikrokristallinen Cellulose und der verbleibenden Natrium-croscarmellose. Die erhaltene Mischung wird dann mit Magnesiumstearat vermischt. Durch Verpressen der Mischung unter Verwendung einer Tablettiervorrichtung bereitet man Tabletten für jeden Wirkstoffgehalt mit der in der nachfolgenden Tabelle 2 angegebenen Zusammenset zung.
TABELLE 2
BEISPIEL 2
HERSTELLUNG VON IRBESARTAN ENTHALTENDEN TABLETTEN: ALTERNATIVE FORMULIERUNG
Man bereitet Tabletten mit der in der folgenden Tabelle 3 angegebenen Zusammensetzung mit Hilfe eines Verfahrens, das analog dem von Beispiel 1 ist.
TABELLE 3
BEISPIEL 3
HERSTELLUNG VON IRBESARTAN ENTHALTENDEN TABLETTEN
Man bereitet Irbesartan enthaltende Tabletten mit drei Dosierungen aus der erfindungsgemäßen Zubereitung, die in der folgenden Tabelle 4 angegeben ist: (1) 75 mg Irbesartan mit einem Gesamtgewicht von 150 mg pro Tablette; (2) 150 mg Irbesartan mit einem Gesamtgewicht von 300 mg pro Tablette; und (3) 300 mg Irbesartan mit einem Gesamtgewicht von 600 mg pro Tablette.
TABELLE 4
Unter Verwendung der obigen Formulierung bereitet man die Tabletten mit Hilfe eines Naßgranulationsverfahrens wie folgt. Bei diesem Verfahren beträgt die Gesamtmenge des verwendeten Wassers bis zu 50% (Gewicht) des gesamten Feststoffgewichts.
Man vermischt Irbesartan, Lactose, vorgelatinierte Stärke, einen Teil (1/2) der Natrium-croscarmellose und einen Teil (etwa 73%) Siliciumdioxid. Man führt die hergestellte Pulvermischung durch eine Zerkleinerungsvorrichtung (Konus- oder Schwingmühle) und vermischt das Material in einer Mischeinrichtung. Man löst Poloxamer 188 in Wasseer (gereinigtes Wasser, USP oder Wasser für Injektionszwecke, USP) (25% des Gewichts der gesamten Feststoffe) und verwendet es dazu, das vermischte Pulver naßzugranulieren (erforderlichenfalls unter weiterer Zugabe von Wasser in einer Menge bis zu 25% des Gewichts der gesamten Feststoffe). Man trocknet das erhaltene Granulat (Schalen- oder Wirbelschicht-Trockner), bis der Gewichtsverlust beim Trocknen (LOD) 2% oder weniger be trägt. Man führt das getrocknete Granulat durch ein Sieb oder vermahlt es auf die geeignete Teilchengröße (1 bis 3 mm).
Man vermischt das bezüglich seiner Teilchengröße eingestellte Granulat mit dem verbleibenden Siliciumdioxid, der mikrokristallinen Cellulose und der verbleibenden Natrium-croscarmellose in einer Mischeinrichtung. Die erhaltene Mischung wird dann mit Magnesiumstearat vermischt. Durch Verpressen der Mischung unter Verwendung einer Tablettiervorrichtung bereitet man Tabletten mit jedem Wirkstoffgehalt mit den in der nachfolgenden Tabelle 5 angegebenen Zusammensetzungen.
TABELLE 5
Die (in der beschriebenen Weise) durch Vermischen einer extragranulären Zusammensetzung mit dem Granulat, welches ein Antihaftmittel (vorzugsweise Siliciumdioxid) enthält, erhaltenen Tabletten, die Irbesartan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten, lösen sich schneller und/oder vollständiger und zeigen daher ein verbessertes Lösungsverhalten.
BEISPIEL 4
HERSTELLUNG VON IRBESARTAN ENTHALTENDEN TABLETTEN: ALTERNATIVE FORMULIERUNG
Man bereitet Tabletten der in der folgenden Tabelle 6 angegebenen Zusammensetzung unter Anwendung eines Verfahrens, das analog dem von Beispiel 3 ist.
TABELLE 6
Die in den folgenden Ansprüchen angegebenen Bestandteile dienen dazu, (a) entweder die Bestandteile der tatsächlichen Zubereitung, wie sie durch eine Analyse festgestellt werden kann, oder (b) die Bestandteile abzudecken, aus denen die Zubereitung hergestellt wird (was Reaktionen zulassen würde, die zwischen den Bestandteilen ablaufen könnten).

Claims

Pharmazeutische Zubereitung, umfassend, bezogen auf das Gewicht: (a) 20 bis 70% Irbesartan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, (b) 1 bis 70% Verdünnungsmittel, (c) 2 bis 20% Bindemittel, (d) 1 bis 10% Sprengmittel, (e) 0,1 bis 5,0% Antihaftmittel, (f) 0,2 bis 5% Gleitmittel und (g) 0,2 bis 6% oberflächenaktives Mittel, wobei die aus dieser Zubereitung geformte Tablette ein solches Lösungsverhalten zeigt, daß 80% oder mehr des in der Tablette vorhandenen Irbesartans oder des Salzes davon sich innerhalb von 30 Minuten lösen.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, worin die aus der Zubereitung geformte Tablette ein solches Lösungsverhalten zeigt, daß etwa 85% oder mehr des in der Tablette enthaltenen Irbesartans oder des Salzes davon sich innerhalb von 30 Minuten lösen.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, welche zusätzlich bis zu 2% eines Färbemittels enthält.
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Verdünnungsmittel eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der zweibasisches Calciumphosphat, wasserhaltige Lactose, wasserfreie Lactose und mikrokristalline Cellulose umfassenden Gruppe ist; das Bindemittel eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Alginsäure, Natriumalginat, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Gelatine, Povidone, Stärke und vorgelatinierte Stärke umfassenden Gruppe ist; das Sprengmittel eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Alginsäure, Natriumalginat, Natriumcarboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulose, pulverförmige Cellulose, Natriumcroscarmellose, Crospovidone, vorgelatinierte Stärke, Natriumstärkeglykolat und Stärke umfassenden Gruppe ist; das Antihaftmittel eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Siliciumdioxid, Magnesiumtrisilicat und Talkum umfassenden Gruppe ist; das Gleitmittel eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Calciumstearat, Glycerylmonostearat, Glycerylpalmitostearat, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Zinkstearat, Stearinsäure, hydriertes Pflanzenöl, Polyethylenglykol, Natriumbenzoat und Talkum umfassenden Gruppe ist; das oberflächenaktive Mittel eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Natriumlaurylsulfat und Poloxamere umfassenden Gruppe ist; und wenn vorhanden, das Färbemittel eines oder mehrere Eisen(III)-oxide ist.
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, umfassend, bezogen auf das Gewicht, 20 bis 50% Irbesartan; 1 bis 70% Verdünnungsmittel; 10 bis 20% Bindemittel; 4 bis 8% Sprengmittel; 0,25 bis 5,0% Antihaftmittel; und 0,5 bis 1,5% Gleitmittel; und 1 bis 6% oberflächenaktives Mittel.
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Verdünnungsmittel wasserhaltige Lactose und mikrokristalline Cellulose umfaßt; das Bindemittel vorgelatinierte Stärke ist; das Sprengmittel Natriumcroscarmellose ist; das Antihaftmittel Siliciumdioxid ist; das Gleitmittel Magnesiumstearat ist; und das oberflächenaktive Mittel Poloxamer 188 ist.
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, umfassend, bezogen auf das Gewicht, 50% Irbesartan; 10,25% wasserhaltige Lactose; 15,0% vorgelatinierte Stärke; 5,0% Natriumcroscarmellose; 3,0% Poloxamer 188; 15% mikrokristalline Cellulose; 0,75% Siliciumdioxid; und 1,0% Magnesiumstearat.
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, umfassend, bezogen auf das Gewicht, 50% Irbesartan; 10,25% wasserhaltige Lactose; 15,0% vorgelatinierte Stärke; 5,0% Natriumcroscarmellose; 3,0% Poloxamer 188; 13% mikrokristalline Cellulose; 2,75% Siliciumdioxid; und 1,0% Magnesiumstearat.
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, umfassend, bezogen auf das Gewicht, 50% Irbesartan; 20,25% wasserhaltige Lactose; 5,0% Povidone K-30; 5,0% Natriumcroscarmellose; 3,0% Poloxamer; 15% mikrokristalline Cellulose; 0,75% Siliciumdioxid; und 1,0% Magnesiumstearat.
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie, bezogen auf das Gewicht, 50% Irbesartan; 20,25% wasserhaltige Lactose; 5,0% Povidone K-30; 5,0% Natriumcroscarmellose; 3,0% Poloxamer; 13% mikrokristalline Cellulose; 2,75% Siliciumdioxid; und 1,0% Magnesiumstearat umfaßt.
Tablette, geformt aus der Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
Tablette nach Anspruch 11, worin das Gesamtgewicht der Tablette 50 bis 600 mg beträgt.
Tablette, geformt aus der Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Tablette durch Vermischen einer extragranulären Zubereitung mit Körnchen, die ein Antihaftmittel enthalten, hergestellt worden ist.
Tablette nach Anspruch 13, worin das Antihaftmittel Siliciumdioxid ist.