DK143095B - Fremgangsmaade til fremstilling af faste laegemidler indeholdende substituerede xanthiner med forlaenget afgivelse af terapeutisk virksomme forbindelser - Google Patents

Description

143095

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af faste lægemidler, indeholdende substituerede xanthiner, med forlænget afgivelse af terapeutisk virksomme forbindelser.

5 Det er kendt at fremstille oralt anvendelige lægemidler med forsinket afgivelse af virksomt stof, idet man forsyner virksomme stoffer som granulater eller presselegemer med én eller flere af sådanne omhylninger - som hver for sig også kan indeholde virksomme stoffer - som ikke eller kun 10 delvis er opløselige i mavesaften, f.eks. med keratin, tungtopløselige fedtsyreestere, gelatinekapsler, lakker, f.eks. sådanne af acrylatharpikser. Man kender også præparater, der indeholder flere lag med virksomme stoffer, uden at disse lag udgør fuldstændige omhylninger.

15 Det er også kendt at opnå en tidsmæssigt forsinkende virkning ved, at man blander det virksomme stof med højmolekylære, kvældbare, men i fordøjelsessafterne uopløselige bærestoffer ,såsom polyethylen, polyvinylpyrrolidon og polyvinyl-chlorid. Ved hjælp af disse bærestoffer hæmmes frigivelsen 20 af det virksomme stof meget stærkt. Resorptionen i mavetarmkanalen kan også forsinkes ved anvendelse af ionbytter-harpikser.

Fra beskrivelsen til GB patent nr. 815.969 og beskrivelsen til US patent nr. 2.953.493 er det kendt, at blandinger af 25 l-hexyl-3,7-dimethylxanthin og nicotinsyre, som er fremstillet ved blanding på gængs måde, har terapeutisk virkning.

Fra beskrivelsen til US patent nr. 2.446.916 er det desuden kendt at fremstille blandinger af et hexanitrat af 30 en hexavalent alkohol, et desensibiliseringsmiddel, en xanthin og nicotinsyre eller et salt deraf ved formaling af bestanddelene til opnåelse af homogene blandinger.

2 U3095

Ved de fra ovennævnte patentbeskrivelser kendte fremgangsmåder er der imidlertid ikke tale om fremstilling af blandinger med forlænget afgivelse af de terapeutisk virksomme forbindelser.

5 Ved de kendte fremgangsmåder til fremstilling af faste lægemidler med forlænget afgivelse af terapeutisk virksomme forbindelser er det nødvendigt at anvende ét eller flere hjælpestoffer, som bevirker forsinkelsen. Dette er imidlertid ikke ønskeligt i alle tilfælde, da der kræves appara-10 tur til dosering af disse stoffer og til påføring af omhylninger eller lag.

Det har nu vist sig,at man kan fremstille faste lægemidler med indhold af substituerede xanthiner og med forlænget afgivelse af terapeutisk virksomme forbindelser, og frem-15 gangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man ved forhøjet temperatur blander mindst to terapeutisk virksomme forbindelser, af hvilke den ene absorberes hurtigere end den anden i den menneskelige eller dyriske krop, under sådanne betingelser, at mindst én af forbindelserne smelter, 20 medens de øvrige fordeles homogent deri, og af hvilke forbindelser den ene er en xanthin, som il-, 3- eller 7-stillingen er substitueret med a) en aliphatisk carbonhydridgruppe med 3 til 20, fortrinsvis 5 til 15 C-atomer, eller 25 b) en hydroxyalkyl - eller oxoalkylgruppe med 6 til 20, fortrinsvis 7 til 15 C-atomer, eller c) en benzylgruppe, og i begge de andre nævnte stillinger er substitueret med en alkylgruppe med 1 eller 2 C-atomer, hvilke substituenter 30 a) - c) er bundet til xanthinskelettet ved acycliske C-ato-mer, hvorefter den således opnåede blanding bringes til at størkne. Hensigtsmæssigt bringes den størknede blanding over en granulation i form af et fast lægemiddel. Naturligvis kan også tre eller endnu flere farmaceutisk virksomme 35 stoffer fordeles i hinanden ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

143095 3

Ved hjælp af fordelingen i det andet stof er det muligt at forsinke virkningen af et stof/ hvis virkning ellers hurtigt ytrer sig, dvs. afgivelsen af dette virksomme stof sker over et længere tidsrum. Dette er fremfor alt ønske-5 ligt, når der f.eks. af terapeutiske grunde skal opnås en forlænget virkning af ét eller flere virksomme stoffer, eller når der ved hjælp af forsinkelsen af resorptionen af ét eller flere virksomme stoffer skal undgås uønskede bivirkninger af enkelte bestanddelene i præparatet, f.eks.

10 irritationer af mave-tarmkanalen, optræden af uønskede pludselige blodtryksforandringer og varmefornemmelser.

Det er afgivelsen af den forbindelse, som er homogent fordelt i den anden forbindelse, som forhales, og det kan gælde for såvel den oprindeligt hurtigere som den oprin-15 deligt langsommere virksomme forbindelse.

Ifølge opfindelsen er det særligt fordelagtigt at anvende nicotinsyre (pyridin-3-carboxylsyre) og/eller dennes terapeutisk virksomme ækvivalenter, såsom nicotinsure salte, nicotinsyreestere eller -amider som den anden terapeutisk 20 virksomme forbindelse.

Det er ifølge opfindelsen særlig fordelagtigt at anvende en kombination af l-hexyl-3,7-dimethylxanthin og nicotinsyre og/eller dennes terapeutisk virksomme derivater. Da l-hexyl-3,7-dimethylxanthin ved denne kombination har det 25 lavere smeltepunkt, er en særlig gunstig forarbejdning mulig ved et overskud af denne komponent. Desuden har et sådant mængdeforhold den fordel, at der fås en særlig god terapeutisk virkning.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnåede lægemidler 30 er især bestemt til oral indgift, men en anden indgiftsmåde, f.eks. den rektale, er også mulig.

Den gensidige fordeling foregår ved, at man i en smelte af det ene virksomme stof fordeler det eller de øvrige virk- 143095 4 somme stoffer. Blanding af de virksomme forbindelser kan f.eks. ske ved forarbejdning på friktionsvalser eller i en snekkepresse. Det her optrædende tryk sammen med gnidningen bevirker smeltning af mindst den ene komponent og denned 5 mulighed for en intim gensidig fordeling.

Valget af den komponent, i hvilken de øvrige komponenter skal indarbejdes, retter sig efter smeltepunkterne og det gensidige mængdeforhold. I reglen vil man indarbejde de højere smeltende komponenter i de lavere smeltende, hvor-10 ved de højere smeltende kan indarbejdes i de lavere smeltende i fast eller flydende form. Dette er fremfor alt gunstigt, når de lavere smeltende komponenter forekommer i størst mængde. Det er imidlertid også muligt at fordele et tre-komponentsystem, f.eks. ved at man smelter komponenten 15 med det mellemste smeltepunkt og indarbejder de to øvrige komponenter, især når det lavest smeltende stof kun er til • stede i forholdsvis ringe mængde.

Hensigtsmæssigt bringes den i homogen fordeling foreliggende blanding til størkning under afkøling, f.eks. ved hjælp 20 af kølebånd eller kølevalser, for at opnå en hurtig og dermed ensartet størkning.

Skønt det ikke er nødvendigt, kan man forarbejde de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede produkter med terapeutisk i og for sig uvirksomme forarbejdningshjæl-25 pemidler. Som forarbejdningsmidler kan der f.eks. anvendes lactose, mannitol, talkum eller også kvældende virkende stoffer, f.eks. mælkeprotein, stivelse, gelatine, cellulose eller derivater deraf, såsom methylcellulose, hydroxyethylcellulose, eller egnede kvældende eller ikke-kvældende virkende copoly-30 merisater. Ved hjælp af sådanne hjælpemidler, der kan tilsættes i større eller mindre mængder, kan man yderligere påvirke det faste lægemiddels henfald og dermed frigivelsen af det virksomme stof. Dermed kan opnås en yderligere depotvirkning. En sådan virkning kan også opnås ved, at man yder-35 ligere overtrækker det ifølge opfindelsen opnåede faste læ- 143095 5 gemiddel, f.eks. granulat, med en fysiologisk antagelig om-hylning, f.eks. med en lak, såsom en lak fremstillet ud fra en polymerisations- eller kondensationsharpiks.

På den anden side kan der tilsættes de sædvanlige tilsæt-5 ninger, såsom kolloid kiselsyre, stivelse, grænsefladeaktive stoffer, f.eks. glycerolfedtsyreestere, langkædede alkoholer, f.eks. cetylalkohol, eller vokser, som forhindrer en for tidlig sedimentering ved størkningen af den smeltede blanding.

10 Det er også muligt at blande et granulat med mindst ét yderligere terapeutisk virksomt stof, som ikke er behandlet ifølge opfindelsen, og som eventuelt allerede er til stede i granulatet som komponent. Dermed kan den tidsmæssige virkning af lægemidlet variere således, at den 15 ene del af denne komponent er hurtigtvirkende, medens den anden dels virkning først ytrer sig med forsinkelse.

Granuleringen kan ske på i og for sig kendt måde. Granulatet kan indgives som sådant eller forarbejdes til andre lægemiddelformer, f.eks. kapsler, tabletter og dragées.

20 Ved forarbejdelsen til kapsler og eventuelt tabletter eller dragées kan der atter opnås en yderligere forsinkelsesvirkning, f.eks. ved anvendelsen af kapsler eller ved, at man forsyner tabletterne eller dragéerne med en ekstra om-hylning. Det er også muligt at presse granulatet til tab-25 letter og dragére disse.

Ved hjælp af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er en styring af tiden for afgivelse af virksomt stof mulig indenfor vide grænser. F.eks. kan afgivelsen forlænges til et tidsrum på op til 12 timer. Derved kan også afslutningen 30 af afgivelsen af virksomt stof reguleres.

Idet følgende beskrives sammenligningsforsøg med tabletter (A) fremstillet ud fra granulatet ifølge nedenstående eksempel 1 indeholdende l-hexyl-3,7-dimethylxanthin og 6 143095 nicotinsyre og tabletter (B) fremstillet på gængs måde ved tørblanding og presning af de samme to bestanddele.

2 tabletter (A) indeholdende 400 mg l-hexyl-3,7-dimethyl-xanthin og 100 mg nicotinsyre indgives til to mænd, som 5 i de sidste tre dage inden indgivelsen af tabletterne ikke har indtaget koffein. I de efterfølgende 24 timer opsamles den totale urinudskillelse for hver person i perioder på 3 timer. Efter yderligere 3 dage uden indtagelse af koffein indgives 2 tabletter (B) indeholdende 10 400 mg l-hexyl-3,7-dimethylxanthin og 100 mg nicotinsyre.

Urinen opsamles i samme tidsrum som ovenfor og med samme intervaller. De enkelte urinprøver analyseres på følgende måde:

Det udskilte l-hexyl-3,7-dimethylxanthin og dets nedbryd-15 ningsprodukter isoleres fra urinprøverne opsamlet i 3 timers perioderne. Disse portioner indstilles på pH-værdien 1-2 ved tilsætning af 2 N svovlsyre, hvorefter der ekstrailer es med 10 x 20 ml friskdestilleret chloroform. De sammenblandede chloroformekstrakter vaskes med 5 ml 0,1 N natrium-20 hydroxidopløsning og med vand. Efter denne behandling indeholder chloroformfasen det oprindelige dimethylxanthin og de i det følgende anførte stofskifteprodukter I, II og III. Ekstrakterne koncentreres i vakuum, hvorefter de opløses i chloroform. En portion af opløsningerne etherificeres 25 med bis-trimethylsilyl-acetamid. Begge opløsningerne underkastes gaskromatografering under anvendelse af en gaskromatograf af typen "Varian 1520 B". Der anvendes en isotherm på 185°C, en injektortemperatur på 280°C og en detektortemperatur på 315°C. Søjlen har en længde på 30 180 cm og en diameter på 3,2 mm. Den stationære fase er 2% KE 60, bærematerialet er "Aeropak 30" med en partikelstørrelse på 100-200 mesh. Den anvendte detektor er en flammeionisationsdetektor.

Analysen viser, at ekstrakten indeholder uomsat 1-hexyl-35 3,7-dimethylxanthin samt følgende stofskifteprodukter: 1-(5'-oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin (I), 143095 7 l-(5'“hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxanthin (II) og 1-(4',5'-dihydroxyhexyl)-3,7-dimethylxanthin (III) .

De fundne mængder af disse produkter adderes, og den samlede mængde svarer til 400 mg af det oprindelige l-hexyl-3,7-5 dimethylxanthin. Ved tablet (A) findes 26,9 mg af det oprindelige dimethylxanthin i form af stofskifteprodukter, og i tilfælde af tablet (B) findes 28,0 mg af l-hexyl-3,7-dimethylxanthinet i form af stofskifteprodukter. Ved grafisk afbildning af forsøgsresultaterne viser det sig, at 10 udskillelsen af stofskifteprodukterne, som stammer fra (B) er afsluttet efter 24 timers forløb; i modsætning hertil kan stofskifteprodukter, som stammer fra tablet (A), stadig påvises efter 49 timers forløb. I sidtsnævnte tilfælde er den udskilte vægtmængde endvidere mere ensartet.

15 Ved afbildning af mængden af stofskifteprodukterne i % af det oprindelige l-hexyl-3,7-dimethylxanthin som funktion af tiden i timer viser det sig, at i løbet af 6 timer efter indgivelsen af tablet (B) er ca. 68% af den oprindelige xanthinforbindelse udskilt. I modsætning her-20 til er der i samme tidsrum kun udskilt ca. 17% af den oprindelige xanthinforbindelse fra tablet (A). Først efter 18 timers forløb er ca. 68% af den oprindelige xanthinforbindelse i tablet (A) udskilt.

Det fremgår klart af ovenstående sammenligningsforsøg, at 25 tabletterne fremstillet under anvendelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen har en væsentlig længere afgivelse af aktivt stof i forhold til sammenligningsforbindelsen.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.

30 Eksempel 1 200 g l-hexyl-3,7-dimethylxanthin smeltes og holdes ved en temperatur på 90°C. I denne smelte fordeler man 50 g nicotinsyre (3-pyridincarboxylsyre) homogent ved hjælp af 8 143095 en egnet omrører, støber over størkningspunktet ud i blokke eller et tyndt lag og granulerer efter størkningen på i og for sig kendt måde. Granulatet kan indgives, som det er, eller kan indkapsles. Det kan imidlertid også for-5 mes til presselegemer, f.eks. tabletter, på følgende måde: 250 g granulat overpudres med 25 g stivelse og 25 g af en blanding af talkum, kolloid kiselsyre og magnesiumstea-rat og presses til runde bikonvekse presselegemer med en diameter på 10 mm og en vægt på 300 mg. Disse presse-10 legemer afgiver fremfor alt nicotinsyren langsomt i løbet af nogle timer, altså med betydeligt forsinket virkning.

Eksempel 2 200 g l-hexyl-3,7-dimethylxanthin smeltes klart, og deri fordeles 20 g 3-dimethylamino-l-phenyl-l-(p-)tolylpropan-15 hydrochlorid og 50 g nicotinsyre homogent ved en temperatur på omkring 80-90°C. Man går derefter frem som i eksempel 1.

Man får ligeledes et granulat, der afgiver de virksomme stoffer med forsinkelse.

Eksempel 3 20 200 g l-hexyl-3,7-dimethylxanthin og 50 g nicotinsyre blan des homogent og føres til en friktionsvalse, der opvarmes til smeltning af mindst den ene blandingskomponent. Man får et skællet produkt, som har de samme egenskaber som produktet ifølge eksempel 1. Pulverblandingen kan også føres til en 25 snekkepresse. Derved bringer friktionsvarmen l-hexyl-3,7- dimethylxanthinet til smeltning eller blødgøring, hvorpå nicotinsyren fordeler sig homogent. Et ælteapparat, der arbejder under tryk, og som kan opvarmes til smeltning af mindst den ene blandingskomponent og er forsynet med sigmaskovle, giver 30 ligeledes et produkt med forsinket virkning.

Eksempel 4 I en klar smelte af 150 g l-isoamyl-3,7-dimethylxanthin fordeles ved 110-120°C 50 g nicotinsyre. Man går der- 9 U3095 efter frem som i eksempel 1. Det opnåede produkt forarbejdes videre til granulat eller til presselegemer, der afgiver de virksomme stoffer med forsinkelse.

Eksempel 5 5 50 g l-hexyl-3,7-dimethylxanthin smeltes klart, og deri fordeles 50 g calciumnicotinat. Derved danner der sig en højviskos suspension, som man lader afkøle. Efter størkningen granuleres blandingen. Granulatet presses derpå med 100 g l-hexyl-3,7-dimethylxanthin og tablethjælpe-10 stoffer, såsom majsstivelse, talkum, magnesiumstearat, til tabletter på 250 mg. Disse tabletter afgiver de virksomme stoffer med forsinkelse.

Eksempel 6 500 g af en analogt eksempel 1 fremstillet smelte blandes 15 med 50 g af én eller flere kvældbare forbindelser, såsom hydroxyethylcellulose; der tilsættes 15 g af et glide-middel, såsom talkum, og presses til tabletter eller dra-gée-kerner. Til massen kan der ligeledes tilsættes bindemidler, såsom gelatine, polyacrylater, polyethylenglycol 20 og polyvinylpyrrolidon. De opnåede formlegemer afgiver de virksomme stoffer med betydelig forsinkelse.

Eksempel 7 200 g l-hexyl-3,7-dimethylxanthin smeltes med 50 g cetyl-alkohol ved ca. 90°C. I smelten suspenderes 50 g nicotin-25 syre; man lader massen størkne og fremstiller deraf et granulat, som forarbejdes til lægemiddelformlegemer under anvendelse af sædvanlige tabletteringshjælpestoffer eller fyldes i kapsler.

De virksomme stoffer frigives fra de opnåede lægemiddel-30 formlegemer i løbet af 8-10 timer. Også her kan afgivelsen af virksomt stof forsinkes yderligere ved tilsætning af kvældbare stoffer.