DK175627B1

DK175627B1 - Farmaceutisk præparat til oral indgift med reguleret afgivelse og forlænget virkning

Info

Publication number: DK175627B1
Application number: DK198703676A
Authority: DK
Inventors: Benjamin Oshlack
Original assignee: Purdue Pharma Company
Priority date: 1986-07-18
Filing date: 1987-07-15
Publication date: 2004-12-27
Also published as: NO872989D0; NO872989L; GR3001788T3; NZ220406A; DK367687A; DE3769221D1; NO169998C; KR880001285A; CN87104429A; AU7340387A; PT85353A; NO169998B; EG18574A; FI87045B; IL82604A; CA1296633C; CN1029770C; ZA874038B; JP2511054B2; IL82604A0

Description

i DK 175627 B1 j

Inden for farmacien er det kendt at fremstille præparater, som bevirker en langsom afgivelse af farmakologisk. virksomme stoffer indeholdt i præparaterne efter oral indgift 5 til mennesker eller dyr. Sådanne præparater med langsom afgivelse anvendes for at forsinke absorptionen af et farmakologisk virksomt stof, indtil det har nået visse dele af fordøjelseskanalen. Sådan reguleret afgivelse af et farmakologisk aktivt stof i fordøjelseskanalen opret-10 holder endvidere en ønsket koncentration af det farmakologisk aktive stof i blodstrømmen i et længere tidsrum end det er tilfældet ved indgivelse af konventionelle dosisformer med hurtig afgivelse.

Kendte præparater med langsom afgivelse indbefatter især 15 overtrukne pellets, overtrukne tabletter samt kapsler, hvori den langsomme afgivelse af det farmakologisk aktive stof tilvejebringes ved selektiv nedbrydning af overtrækket på præparatet eller ved kompoundering med en særlig matrice til påvirkning af afgivelsen af et farmakologisk 20 aktivt stof. Nogle præparater med langsom afgivelse tilvejebringer en sammenhængende trinvis afgivelse af en enkelt dosis af et aktivt stof på forudbestemte tidspunkter efter indgivelsen.

Det ér hensigten med alle præparater med langsom afgivelse 25 at tilvejebringe en længere periode med farmakologisk respons efter indgivelsen af lægemidlet, og det opnås sædvanligvis efter indgivelsen af dpsisformerne med hurtig afgivelse. Sådanne længere responsperioder medfører mange terapeutiske fordele, som ikke opnås med tilsvarende kort-30 tidsvirkende præparater med umiddelbar afgivelse. Behandlingen kan således fortsætte, uden at patientens søvn afbrydes, hvilket er særligt vigtigt ved behandling af epileptikere for at undgå natlige krampeanfald eller for patienter, som får migrænehovedsmerter ved opvågning, 35 samt for svækkede patienter, for hvem uafbrudt søvn er vigtig.

I DK 175627 B1 I

i 2 I

I Et andet kritisk område fox behandling med lægemidler med I

I forlængét virkning er behandlingen af cardiovaskulære I

I sygdomme, hvor optimale blodtopkoncentrationer af et I

I 5 lægemiddel skal opretholdes ved ligevægtskoncentrationen I

I for at opnå den ønskede terapeutiske virkning. Hvis ikke I

I der omhyggeligt anvendes konventionel terapi med hurtigt- I

I virkende lægemiddel med korte mellemrum til opretholdelse I

I af virksomme ligevægtskoncentrationer af lægemidlet i I

I 10 blodet, vil der optræde maksimums- og minimumsværdier for I

I blodkoncentrationen af det aktive lægemiddel på grund af I

I den hurtige absorption, systemisk udskillelse af forbin- I

I delsen og som følge af metabolisk inaktivering, hvorved I

I der opstår særlige problemer med at holde patienten i I

I 15 behandling. En anden generel fordel ved langtidsvirkende I

I lægemiddelpræparater er den bedre patientforenelighed som I

I følge af undgåelsen af mistede doser som følge af forglem- I

melse hos patienten. I

I Den kendte teknik vedrørende fremstillingen og anvendelsen I

I 20 af præparater, som tilvejebringer en langsom afgivelse af I

I en aktiv forbindelse fra et bærestof, beskæftiger sig I

I grundlæggende med afgivelsen af det aktive stof til den I

I fysiologiske væske i fordøjelseskanalen. Det er imidlertid I

I almindeligt anerkendt, at den blotte tilstedeværelse af et I

I 25 aktivt stof i mave-tarm-væskerne ikke i sig selv sikrer I

I biotilgængelighed. Biotilgængelighed i en mere meningsfuld I

I betydning er graden eller uds træningen, i hvilken et I

I lægemiddelstof absorberes, således at det er tilgængeligt I

I for et målvæv efter indgift af en dosisenhedsform. I

30 For at kunne absorberes skal det farmakologisk aktive stof I

I foreligge i opløsning. Den tid, det kræver for en given I

I del af et aktivt lægemiddelstof indeholdt i en dosis- I

enhedsform at gå i opløsning i passende fysiologiske I

I væsker, er kendt som opløsningstiden. Opløsningstiden for I

I 35 et aktivt stof fra en dosisenhedsform er bestemt som den I

3 DK 175627 B1 del af mængden af aktivt stof, som frigøres fra en enhedsdosisform i løbet af en angiven tidsbasis ved hjælp af en testmetode, som gennemføres under standardbetingel-5 ser. De fysiologiske væsker i mave-tarm-kanalen er medierne til bestemmelse af opløsningstiden. Inden for teknikken kender man mange tilfredsstillende testmetoder til måling af opløsningstiden for farmaceutiske præparater, og disse testmetoder er beskrevet overalt i offici-10 elle håndbøger.

Selv om der er mange forskellige faktorer, som påvirker opløsningen af et farmakologisk, aktivt stof fra et bære- ' stof, er opløsningstiden bestemt for et farmakologisk aktivt stof fra det specifikke præparat relativt konstant 15 og reproducerbart. Blandt de forskellige faktorer, som indvirker på opløsningstiden,. er overfladearealet af det farmakologisk aktive stof, som udsættes for opløsningsmediet, opløsningens pH-værdi, stoffets opløselighed i det pågældende opløsningsmedium og de drivende kræfter for 20 mætningskoncentrationen af opløste materialer i opløsningsmediet. Opløsningskoncentrationen af et farmakologisk aktivt stof modificeres således dynamisk i ligevægtstilstanden, efterhånden som komponenter fjernes fra opløsningsmediet ved absorption over vævsstedet. Under 25 fysiologiske betingelser opretholdes mætningskoncentrationen af de opløste materialer af dosisformreserven til opretholdelse af en relativt ensartet og konstant opløsningskoncentration i opløsningsmediet, som tilvejebringer en ligevægtsabsorption.

30 Transporten over et vævabsorptionssted i mave-tarm-kanalen påvirkes af de osmotiske Donnan-ligevægtskræfter på begge sider af membranen, da den drivende krafts retning er forskellen mellem koncentrationerne af aktivt stof på hver side af membranen, dvs. mængden opløst i mave-tarm-35 væskerne og mængden, som foreligger i blodet. Da blodkoncentrationerne hele tiden ændres ved fortynding,, gennem-

I DK 175627 B1 I

I 4 I

I strømningsændringer, vævsoplagring, metabolisk omdannelse I I og systemisk udskillelse, går strømmen af aktive materia- I I ler fra mave-tarm-kanalen til blodstrømmen. I

I 5 Til trods for de forskellige faktorer, som påvirker både I I opløsningen og absorptionen af et farmakologisk aktivt I stof, er der etableret en stærk sammenhæng mellem in vitro I I opløsningstiden bestemt for en dosisform og in vivo I biotilgængeligheden. Denne sammenhæng er så veletableret, I I 10 at opløsningstiden er blevet almindeligt beskrivende , for I I biotilgængelighedspotentialet for den aktive bestanddel af I I det pågældende dosisenhedspræparat. På baggrund af dette I I forhold er det klart, at opløsningstiden bestemt for et I I præparat er en af de vigtige grundlæggende egenskaber, som I I 15 skal tages i betragtning ved bedømmelse af præparater med I I langsom afgivelse. I

I Farmaceutiske præparater med langsom afgivelse fremstilles I I sædvanligvis med matricen til vedvarende afgivelse inde- I I holdende hydroxyalkylcellulosekomponenter og højere I I 20 aliphatiske alkoholer, jævnfør US-patentskrift nr. I I 4.235.870- Selv om sådanne matricepræparater med I I vedvarende afgivelse har udgjort en klar fordel, er det I I blevet forsøgt at forbedre disse præparater, og der er I I især behov for bedre præparater, hvor det aktive farma- I I 25 ceutiske materiale er letopløseligt i vand. I

I Det er formålet med den foreliggende opfindelse at I I tilvejebringe hidtil ukendte grundlag med vedvarende I I afgivelse, som forlænger afgivelsestiden for aktive I I lægemidler indarbejdet deri. I

I 30 Det er tillige formålet med opfindelsen at tilvejebringe I grundlag med vedvarende afgivelse til farmaceutiske I I præparater, som giver længere frigørelsestid for aktive I I lægemidler, og som er særligt nyttige, når det aktive I I lægemiddel er letopløseligt i vand. I

DK 175627 B1 '5

Det er desuden formålet med opfindelsen at tilvejebringe basispræparater med vedvarende afgivelse, som er nyttige for alle typer farmaceutisk virksomme forbindelser, og som 5 kan forlænge afgivelsestiden for alle sådanne bestanddele.

Andre formål og fordele ved opfindelsen fremgår af det følgende.

I overensstemmelse hermed angår opfindelsen hovedsagelig præparater til reguleret langsom afgivelse af terapeutisk 10 virksomme bestanddele over et forudbestemt tidsrum eller et nærmere defineret tidsrum, hvilke præparater som grundmateriale indeholder en kombination af en højere aliphatisk alkohol og en acrylharpiks. Grundmaterialer fremstillet ud fra sådanne højere aliphatiske alkoholer og 15 acrylharpikser tilvejebringer vedvarende afgivelse af terapeutisk virksomme bestanddele over et tidsrum på fra 5 timer op til 24 timer efter indgivelsen, sædvanligvis oral indgift, til mennesker eller dyr.

Grundlaget ifølge opfindelsen fremstilles af en vilkårlig 20 farmaceutisk acceptabel højere aliphatisk alkohol, idet de mest foretrukne er fedtalkoholer med 10-18 carbonatomer, især ste ary 1 alkohol, cetyl alkohol, cetostearyl alkohol, 1aurylalkohol, myristylalkohol og blandinger deraf.

Der kan anvendes en hvilken som helst acrylpolymer, som er 25 farmaceutisk acceptabel, til det foreliggende formål. Acrylpolymererne kan være kationiske, anioniske eller ikke-ioniske polymerer og kan være acrylater, methacryla-ter, dannet af methacrylsyre, eller methacrylsyreestere.

Disse polymerer kan- fremstilles som anført ovenfor, som 30 kationiske, anioniske eller ikke-ioniske, som giver polymererne, der vil være pH-afhængige og derfor opløselige i eller modstandsdygtige mod opløsninger over et bredt pH-område. De mest tilgængelige af acrylpolymererne

I DK 175627 B1 I

I i

I til dette formål er polymerer forhandlet under varemærket I

I " EUDRAGIT"®, og de kan fås fra Rohm Pharma. GmbH, I

I Weiterstat, Vesttyskland. I

I 5 Ved fremstilling af tabletter eller lignende ud fra - I

I grundlagene ifølge opfindelsen kan der anvendes andre I

I hjælpestoffer, som typisk er indifferente hjælpemateria- I

I ler, der anverides inden for tabletterings- eller kapsel- I

I påfyldningsteknikken, og de kan eksempelvis indbefatte I

I 10 bindemidler, såsom polyvinylpyrrolidon, fyldstoffer, såsom I

I lactose, disintegreringsmidler, såsom majsstivelse, og I

I smøremidler, såsom magnesiumstearat.

I Ved fremstilling af matricerne ifølge opfindelsen sammen- I

I blandes de to grundmaterialer, nemlig den højere alipha- I

I 15 tiske alkohol og acrylharpiksen, under anvendelse af I

I vådgranuleringsteknik (vandig eller organisk) med mindst I

I ét trin til dannelse af et ensartet granulat sammen med et I

I hvilket som helst af de andre hjælpestoffer,, som er I

I nødvendige for tabletteringen eller kapselpåfyldningen. Et I

I 20 eller flere terapeutisk virksomme stoffer kan kombineres I

I under fremstillingen af granulatet eller blandes med I

I granulatet efter dets fremstilling. I

I Granuleringen gennemføres sædvanligvis under anvendelse af I

I den. såkaldte vådgranuleringsmetode, ved hvilken største- I

I 25 parten af hjælpestoffer med (eller uden) det eller de I

I terapeutiske stoffer sammenblandes med en granulerings- I

I væske til dannelse af en fugtig granulær masse. Massen I

I tørres derpå, indtil der kun forekommer spormængder af I

I væske i granulatet som restfugtighed. Granulatet sorteres I

I 30 derpå under anvendelse af et egnet sigteapparatur, hvorved I

I der fås et fritstrømmende pulver, som derpå kan fyldes i I

I kapsler eller komprimeres til matrixtabletter eller I

I såkaldte "caplets”. Det hair overraskende vist sig, at

I kombinationen af den højere aliphatiske alkohol og I

I 35 acrylpolymeren har en synergistisk virkning med hensyn til I

7 DK 175627 B1 forsinkelsen af afgivelsen af den terapeutisk virksomme bestanddel. Dette fænomen er særligt fordelagtigt, når det aktive materiale er letopløseligt i vand.

5 Det har vist sig, at når man ønsker at regulere afgivelsen af nogle i vand letopløselige farmakologisk virksomme stoffer, f.eks. oxycodon, fra konventionelle tabletmatricer med reguleret afgivelse, kan det være vanskeligt at opnå en forsinkelse eller gradvis afgivelse af sådant 10 materiale. Når imidlertid et sådant farmakologisk aktivt materiale, som er letopløseligt i vand, såsom oxycodon, inkorporeres i matricesystemet ifølge opfindelsen, kan der tydeligt konstateres en reguleret afgivelse af materialet. Metoden til måling af den regulerede afgivelse er opløs-15 ningsteknikken beskrevet i US-farmakopé XXI.

I sammensætningen af højere aliphatisk alkohol og acryl-harpiks til grundlag ved reguleret afgivelse i overensstemmelse med opfindelsen udgør mængden · af acrylharpiks fortrinsvis 10-60% (baseret på den samlede mængde acryl-20 syre og aliphatisk alkohol), mere foretrukket 15-40% og helst ca. 20-35%. Alle procentdele er på vægtbasis.

Det har vist sig, at når man anvender acrylharpikserne i kombination med højere aliphatisk alkohol, og den foretrukne acrylharpiks er den under handelsnavnet “Eudragit" 25 forhandlede, fortrinsvis "Eudragit" RL, RS, S, E30D og L30D, opnås en overraskende potensering af reguleringen af lægemiddelafgivelsesegenskaberne med hensyn til strømning og reguleret afgivelse af lægemidler. Denne virkningspotensering er særligt udtalt i det tilfælde, hvor der 30 anvendes et terapeutisk stof, som er letopløseligt i vand.

Ved anvendelse af kombinationen af den aliphatiske alkohol og acrylharpikser som grundlag for terapeutiske midler

DK 175627 B1 I

I 8 I

I opnås optimal regulering af afgivelse af aktivt stof, I

I udnyttelse af matricegrundlaget ifølge opfindélsen i et H

I område på 20-40 vægt-% af den samlede vægt af den valgte I

I 5 dosisform og en forsinkelse i forhalingen på sædvanligvis H

I 5-12 timer og op til 24 timer. Den nedre del af mængde- I

I området for grundmaterialet giver sædvanligvis en afgivel- I

I seshastighed på 5 timer, og når det procentvise indhold I

I af grundmaterialet med reguleret afgivelse stiger, stiger I

I 10 også forsinkelsen af afgivelsen af farmakologisk aktivt I

I stof. I

I Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efter- I

I følgende eksempler.

I Eksempel 1 I

I 15 Det bronchodilatatoriske middel aminophyllin, som er I

I ethylendiaminsaltet af theophyllin, testes i systemet I

I ifølge opfindelsen med langsom afgivelse. I

I Det tilsigtes at fremstille en aminophyllintablet med I

I reguleret afgivelse indeholdende 225 mg aktiv bestanddel. I

I 20 De nedenfor beskrevne tre tabletter illustrerer princip- I

I perne ifølge opfindelsen, anvendeligheden og fordelene I

I ved farmaceutisk anvendelse. I

9 DK 175627 B1

Bestanddel Formulering <A) (B) (C)

Aminophyllin 225,0 mg 225,0 mg 115,0 mg 5 Polyvinylpyrrolidon 3,4 mg 3,4 mg 3,4 mg "Eudragit" RS - 10,0 mg 20,0 mg

Acetone/isopropyl- alkohol q.s. q.s. q.s.

Cetostearylalkohol 86,6 mg 76,6 mg 66,6 mg 10 Magnesiumstearat 2,4 mg 2,4 mg 2,4 mg

Talkum 6,0 mg 6,0 mg 6,0 mg 323,4 mg 323,4 mg 323,4 mg

Tabletterne fremstilles på følgende måde:

Aminophyllinet og polyvinylpyrrolidonet blandes grundigt i , 15 et egnet blandeapparatur. "Eudragit” RS (i tilfælde af tabletterne B og C) opløses i acetone/isopropyl alkohol (blandingsforhold 50:50), som anvendes som granuleringsvæske. Under blandingen af pulverne inkorporeres granuleringsvæsken i pulverblandingen, til der er dannet en 20 fugtig granulær masse. Denne tørres derefter, hvorpå den sigtes gennem en 12 mesh sigte. Den nødvendige mængde cetostearylalkohol smeltes (ved ca. 60-70eC), hvorpå den inkorporeres i den varme granulære masse under anvendelse af et egnet blandeapparatur. Efter afkøling sigtes granu-25 laterne igen gennem en 12 mesh sigte. Smøremidlerne (talkum, magnesiumstearat) blandes derefter med granulatet.

Der fremstilles tabletter ved komprimering på en egnet tabletteringsmaskine under anvendelse af runde bikonvekse 30 stempler med en diameter på 12/32”.

Tabletterne testes under anvendelse af US-farmakopéomrøringstesten ved 100 omdrejninger pr. minut i simule-

I DK 175627 B1 I

I io I

I ret mavesaft i den første time og derefter i simuleret I

I tarmvæske, og der opnås følgende opløsningsresultater: I

I % opløst aminophyllin I

I 5 Tid i timer Formulering I

I (A) (B) (C) I

I .1 19,1% 20,1% 19,2% I

I 2 77,5% 47,0% 40,2% I

I 3 100,0% 67,2% 55,0%. I

I 10 4 84,0% 67,7% I

I 6 100,0% 82,0% I

I 8 93,0% I

I 9 100,0% I

I Det fremgår af ovenstående opløsningsresultater, at når I

I 15 ca. 15% (10 mg/tablet) af cetostearylalkoholen erstattes I

I med acry lh ar piksen er der en forlængelse af tiden for I

I afgivelse af 100% aminophyllin fra 3 til 6 timer, og når I

I der i stedet for en 15%' s ombytning med acrylharpiks I

anvendes en 30%’s ombytning, dvs. 20 mg pr. tablet, opnås I

I 20 en yderligere forlængelse for 100% aminophyllinafgivelse I

I over en 9 timers periode. I

Eksempel 2 I

I Opfindelsens anvendelighed illustreres yderligere . ved I

I fremstilling af en tablet med reguleret afgivelse af det I

I 25 narkotiske analgesikum oxycodon. I

I Det tilsigtes at fremstille en oxycodontablet med I

I reguleret afgivelse, hvor den regulerede gradvise I

I afgivelse af aktivt materiale strækker sig over en periode I

I på ca. 9-10 timer. Der fremstilles følgende tabletter: I

11 DK 175627 B1 mg pr. tablet

Bestanddel Formulering A Formulering B

Oxycodon 9,2 mg 9,2 mg 5 Lactose 200,0 mg 200,0 mg "Eudragit" E30D (fast) - 11,2 mg

Vand q.s.

Stearylalkohol 61,2 mg 50,0 mg

Stearinsyre 5,3 mg 5,3 mg 10 Talkum 5,3 mg 5,3 mg 281,0 mg 281,0 mg

Disse tabletter fremstilles på følgende måde:

Oxycodonet og lactosen blandes omhyggeligt i et egnet blåndeapparatur. Derefter granuleres blandingen ved inkor-15 porering af granuleringsvæsken i pulverbiandingen. I tilfælde af tablet A er granuleringsvæsken vand. I tilfælde af tablet B er granuleringsvæsken acrylsuspensionen "Eudragit". E30D, som er en 30%'s vandig suspension af acrylharpiks, og den anvendte mængde suspension er den 20 mængde, som er ækvivalent med 11,2 mg fast harpiksstof pr. tablet. Granulatet tørres derefter og sigtes gennem en 12 mesh sigte. Stearylalkoholen smeltes og inkorporeres i de varme granulater under anvendelse af et egnet blande-apparatur. Efter afkøling sigtes granulaterne gennem en 25 12 mesh sigte. Granulaterne smøres ved blanding med talkummet og stearylalkoholen. Derefter fremstilles tabletter ved komprimering på en egnet tabletterings-maskine under anvendelse af runde bikonvekse stempler med en diameter på 10/32”.

30 Tabletterne testes under anvendelse af US-farmakopé-omrøringstesten ved 100 omdrejninger pr. minut i simuleret

I DK 175627 B1 I

I 12 I

mavesaft i den første time og derefter i simuleret I

I tarmvæske, og der opnås følgende opløsningsresultater: I

% opløst oxycodon I

I 5 Tid i timer Tablet A Tablet B I

II 43% 16% I

I 2 83% 51% I

I 3 91% 64% I

I 4 97% 70% I

I 10 5 100% 76% I

I 6 78% I

I 8 96% I 9 100% 13 DK 175627 B1 mg pr. tablet

Bestanddel Formulering A Formulering B

Propranolol 30,0 30,0 5 Lactose 91,5 91,5 "Eudragit" S - 8,0

Granuleringsvæske (acetone/isopropyl- alkohol/vand) g. s. g.s.

10 Cetostearylalkohol 24,0 16,0

Talkum 3,0 3,0

Magnesiumstearat 1,5 i,5 150,0 mg 150,0 mg

Tabletterne fremstilles ved komprimering under anvendelse 15 af runde bikonvekse stempler med en diameter på 9/32".

Under anvendelse af den i US-farmakopéen beskrevne kurvemetode ved 100 omdrejninger pr. minut testes tabletterne i simuleret mavesaft i den første time og derefter i stimuleret tarmvæske, og der opnås følgende opløsnings-20 resultater: % opløst propranolol

Tid i timer Formulering A Formulering B

1 ' 46,4 36,4 2 70,4 55,8 25 3 84,5 67,7 4 94,4 78,3 5 100,0 84,3 6 - 90,4 8 - . 96,0 30 9 - 100,0

I DK 175627 B1 I

I 14 I

I Det fremgår af de i tabellen anførte resultater, at man I

I ved ombytning af 33% af cetostearylalkoholen i formulering I

I A med acrylharpiksen opnår en potensering af den regule- I

I 5 rede afgivelse af propranolol. Der opnås en yderligere I

forsinkelse og forlængelse af opløsningstiden med 4 timer I

I til 100% afgivelse over en 9 timers periode. I

I Eksempel 4 I

I Det narkotiske middel morfin er særdeles effektivt til at I

H 10 lindre smerter, og ved behandling af cancer i slutfasen er I

en tablet med reguleret afgivelse, som afgiver morfinet I

langsomt over mange timer, særdeles velegnet. De nedenfor I

anførte to tabletter demonstrerer opfindelsens principper I

og anvendeligheden ved inkorporering af morfin i en sådan I

I 15 tablet, der tillader en reguleret afgivelse af aktivt stof I

I over mange timer. I

mg pr. tablet I

I Bestanddel Formulering A Formulering B I

I Morfinsulfat 30,0 mg 30,0 mg I

I 20 Lactose 79,5 mg 79,5 mg I

I "Eudragit" HL - 12,0 mg I Acetone/isopropyl- I alkohol q.s. q.s.

I Stearylalkohol 36,0 mg 24,0 mg I 25 Talkum 3,0 mg 3,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg 1,5 mg I 150,0 mg 150,0 mg

Tabletterne fremstilles under anvendelse af fremgangsmåden I beskrevet i eksempel 1.

Der foretages opløsningsforsøg med tabletterne under anvendelse af den ovenfor anvendte og i US-farmakopéen beskrevne metode, og der opnås følgende resultater: 15 DK 175627 B1 ‘ 5 % opløst morfin

Tid i timer Formulering A Formulering B

1 31,8% 35,7% 2 48,9% 49,3% 3 62,6% 55,9% 10 4 72,5% 61,4% 6 84,3% 66,5% 8 100,0% 72,2% 12 - 82,8% 18 - 100,0% 15 Det fremgår af resultaterne i tabellen, at når 33% af cetostearylalkoholen erstattes med acrylharpiksen opnås en forlængelse af opløsningstiden for 100% afgivet middel fra 8 timer til 18 timer. Denne forlængede langsomme afgivelse af morfin gør denne tablet anvendelig til indgivelse én 20 gang dagligt.

Claims

1. Farmaceutisk præparat til oral indgift med forlænget reguleret afgivelse indeholdende et farmaceutisk 5 virksomt stof fordelt i en kerne eller matrice med reguleret afgivelse, kendetegnet ved, at kernen eller matricen indeholder en højere aliphatisk alkohol med 10-18 carbonatomer og en farmaceutisk acceptabel acryl- harpiks, hvor acrylharpiksen foreligger i en mængde på H 10 fra 10 til 60 vaegt-% af vægten af den højere aliphatiske alkohol plus acrylharpiksen. I

2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at acrylharpiksen foreligger i en mængde på fra 15 til 40 vægt-%. I 15

3. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet I ved, at acrylharpiksen foreligger i en mængde på fra I 20 til 35 vaegt-%.

4. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet I ved, at kernen eller matricen også indeholder et binde- 20 middel.

5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4, kendetegnet ved, at kernen eller matricen også indeholder et fyldstof.

6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5, kendetegnet I ved, at kernen eller matricen også indeholder et disinte- 25 greringsmiddel. ·

7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, kendetegnet I ved, at kernen eller matricen også indeholder et smøre- I middel.

8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet DK 175627 B1 ved, at kernen eller matricen udgør fra 20 til 40 vægt-% af præparatet.

9. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at det farmaceutisk virksomme stof er letopløseligt i vand. .

10. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det farmaceutiske middel er amitryptalin, atropin, chlorpheniramin, chlorpromizin, codein, dexbrompheniramin, 10 diphenylhydramin, doxilamin, efedrin, hyoscyamin, morfin, oxycodon, papavarin, phenyl propanol amin, propranolol, quinidin, scoplamin, theophyllin eller thioridazin.

11. Kerne eller matrice til farmaceutiske præparater til oral indgift med reguleret afgivelse og tilpasset til 15 fordeling deri af et farmaceutisk aktivt stof, kendetegnet ved, at kernen eller matricen indeholder en højere alipha-tisk alkohol med 10-18 carbonatomer og en farmaceutisk acceptabel acrylharpiks, hvor acrylharpiksen foreligger i en mængde fra 10 til 60 vægt-% af vægten af den 20 højere aliphatiske alkohol og acrylharpiksen.

12. Kerne eller matrice ifølge krav 11, kendetegnet ved, at mængden af acrylharpiksen udgør fra 15 til 40 vægt-%.

13. Kerne eller matrice ifølge krav 11, kendetegnet 25 ved, at mængden af acrylharpiksen udgør fra 20 til 35 vægt-%.

14. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har form af en tablet.

15. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet 30 ved, at det har form af en såkaldt "caplet”. 1Θ I DK 175627 B1 I

16. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet I ved, at det foreligger på kapselform. I