JP2511054B2 - 徐放性の経口医薬用固形組成物及びその調製基剤 - Google Patents

徐放性の経口医薬用固形組成物及びその調製基剤

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬としての作用に持続性を与えるように
した徐放性医薬用組成物と、この組成物を得る上での基
剤となるコアまたはマトリックスに関する。
［発明の背景］ 医薬用製剤分野において、組成物の人及び動物への経
口投与後、組成物に含まれる薬物学的に活性な物質の放
出を遅くするような組成物を造ることは知られている。
このような徐放性組成物は、薬剤が消化管の或る部分に
達するまで、吸収を遅らせるために利用される。消化管
における薬物のこのような放出調整作用は、一般的な放
出速度の速い剤型をそのまま投与する場合よりも、長時
間に亘って血流中に薬物を所望濃度に維持する。
技術的に知られた徐放性組成物には、特別なコーティ
ングを施したペレット、コーティング錠剤及びカプセル
があり、これらによれば、製剤のコーティングに対する
選択的破壊により、または特殊のマトリックスと結合さ
せることによって、薬剤成分の放出に影響を与え、活性
薬物の徐放作用が生ずる。若干の徐放性組成物は、活性
化合物の１回量を投与後、予め決めた時間内に逐次放出
するように造られている。
薬剤投与後、放出速度の速い剤型の投与後に、一般に
経験するよりもより長時間の薬物反応期間を提供するこ
とが総ての徐放性製剤の目的である。
このような長い反応時間は、短時間作用性、即時放出
性の製剤では得られない多くの固有の治療的利益を提供
する。こうして治療は患者の睡眠を中断することなく続
けることが可能となり、このことは、てんかん患者の夜
間発作を防止するための治療において、または醒めたと
きに偏頭痛を経験する患者や睡眠を妨害されないことが
必要である衰弱患者にとって、特に重要である。
薬剤効果を延ばすもう一つの重要な役割は、薬剤の最
適ピーク血中レベルを比較的一定に維持して、所望の治
療効果を得なければならない心臓血管病の治療にある。
従来の迅速作用性薬剤による治療は、短い時間間隔で注
意深く投与し、薬の有効な定常的血中レベルを維持しな
い限り、その化合物の速やかな吸収、全身的排泄のた
め、及び代謝的不活性化によって、活性薬剤の血中レベ
ルに山と谷が現われ、そのため患者の維持治療に特別の
問題を生ずる。
担体から活性化合物を徐々に放出する組成物の製法及
び使用に関する先行技術の教示は、基本的には、消化管
内の生理的液中への活性物質の放出に関するものであ
る。然しながら、消化管液中における活性物質の単なる
存在は、それだけでは生体有効性を保証するものではな
いことが概ね認められる。生体有効性とは、もっと意味
のある言葉で現わすと、単位投与型の薬剤が投与された
後、薬剤物質が吸収されて標的組織部位に達する程度ま
たは量である。
吸収される為には、活性薬剤物質は溶液になっていな
ければならない。単位投与型に含まれる活性薬剤物質の
所与の割合が適当な生理的液溶液となるのに必要な時間
は、溶解時間として知られている。単位投与型からの活
性物質の溶解時間は、標準条件下で行なわれる試験法に
よって、特定の時間当たり単位投与型から放出される活
性薬剤物質の量の割合として決められる。消化管内の生
理的な液が溶解時間測定のための媒質である。技術の現
状は、医薬組成物の溶解時間を測定するための多くの満
足すべき試験方法を確認している。そしてこれらの試験
方法は、世界的に公式文書に記されている。
薬物物質については、担体からの溶解に影響を与える
多くの種々様々の要因があるとはいえ、特定の組成物中
の薬物学的活性物質について測定された溶解時間は比較
的一定で、再現性がある。溶解時間に影響を与える種々
の要因の中には、溶解溶媒に曝らされる薬剤物質の表面
積、溶液のpH、その物質の特定の溶媒への溶解度、及び
溶媒中に溶解した物質の飽和濃度による作用性がある。
例えば、活性薬剤物質の溶解濃度は、諸成分が組織部位
を経て吸収され、溶解媒質から除去されるにつれて、そ
の定常状態において動態的変化を受ける。
生理的条件下では、溶解物質の飽和レベルは、投与後
の予備段階から満たされ、溶解溶媒中に、比較的一様且
つ一定の溶解濃度を保持し、比較的安定な吸収を齎ら
す。
消化管の組織吸収部位を経て行なわれる薬剤の伝送
は、膜の両側のドンナン滲透平衡力により影響を受け
る。何故ならば、作用力の方向は、膜を境として、その
両側における活性物質の濃度の差、即ち消化液中に溶解
している量と血中に存在する量との差であるからであ
る。血中レベルは、希釈、循環的変化、組織中貯蔵、代
謝転化及び全身的排泄により絶えず変っているから、活
性物質の流れは消化管から血流へと向う。
薬物の溶解及び吸収の両方に影響を与える種々の要因
があるにも拘らず、成る投与型で測定した試験官内（in
vitro）溶解時間と、生体内（in vivo）有効性との間
には強い相関関係が確立された。この相関関係は技術上
非常に強固に確立された為、溶解時間は、概ね特定の単
位投与組成物の活性成分が潜在的に有する生体有効性を
示すものとなった。この関係から、或る組成物で測定さ
れた溶解時間は、徐放性組成物を評価するとき考慮すべ
き重要な基礎的特性の一つであることが明らかである。
徐放性医薬組成物は、概して米国特許第4,235,870号
に記載されるような、ヒドロキシアルキルセルローズ成
分及び高級脂肪族アルコールを含んで成る持続放出性マ
トリックスで製造される。このような持続放出性マトリ
ックス組成物は、技術上明確な進歩を形成する反面、こ
れら組成物の改良が求められており、活性薬物が高度に
水溶性である場合は特に改良が必要とされた。
［発明の概要］ 従って本発明の主な目的は、挿入されている活性薬剤
の放出時間を延ばす新しい持続的放出基剤を提供するこ
とである。
本発明のもう一つの目的は、活性薬剤の放出時間を延
長し、その活性薬剤が高度に水溶性である場合に、特に
有用な医薬用組成物のための新しい持続的放出基剤を提
供することである。
本発明のまた別の目的は、あらゆるタイプの薬物学的
活性成分に有用であって、このような総ての成分の放出
時間を延ばすことのできる医薬組成物の為の新しい持続
的放出基剤組成物を提供することである。
本発明のその他の目的及び長所は、以下の説明と添付
の特許請求の範囲に記載された要旨によって明らかであ
ろう。
上記の目的、及びその他の目的を考慮すると、本発明
は、主として、治療的活性成分を予め決められた時間ま
たは特定の時間に亘って調整状態の下で徐々に放出させ
る為の組成物であり、基剤組成物としての高級脂肪族ア
ルコール及びアクリル樹脂の組み合わせを含むものであ
る。このような高級脂肪族アルコール及びアクリル樹脂
から造られる基剤組成物は、人または動物において、経
口投与後、５時間から24時間にも亘って治療的活性成分
の持続的放出を可能にする。
本発明の基剤組成物は、薬物学的に許容されるあらゆ
る高級脂肪族アルコールから造ることができ、最も好ま
しいのは、炭素原子10〜18箇の脂肪族アルコール、特に
ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステア
リルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアル
コール、及びこれらの混合物である。
薬物学的に許容されるアクリルポリマーは本発明の目
的のために使用できる。このアクリルポリマーは、カチ
オン性、アニオン性または非イオン性ポリマーであって
よく、そして、アクリレート、メタクリル酸から形成さ
れるメタクリレート、またはメタクリル酸エステルのポ
リマーであってもよい。これらのポリマーは、上述のよ
うに、カチオン性、アニオン性または非イオン性である
ように合成され、pH依存性であり、従って溶解性である
ポリマーまたは広いpH範囲に亘って溶液に抵抗する（溶
解しない）ポリマーが用いられる。アクリルポリマーの
中で、本発明の目的のために最も利用できるのは、ロー
ム ファーマ．ゲーエムベーハー社（Rohm Pharma.Gmb
H、ワイテルシュタット、西ドイツ）から“オイドラギ
ット（Eudragit）”の商標名で市販されているものであ
る。
本発明の基剤組成物を用いて錠剤等を製造する場合、
その他の賦形剤を用いてもよい。これらは、一般には錠
剤化またはカプセル充填分野に用いられる不活性補助物
質であり、例えば、ポリビニルピロリジンのような結合
剤、乳糖のような増量剤、コーンスターチのような崩壊
剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤を含む。
本発明の基剤組成物を製造する場合、２種類の基礎的
物質、即ち、高級脂肪族アルコール及びアクリル樹脂
を、最低１段階から成る湿式（水性または有機性）顆粒
形成法を用いて結合させ、錠剤化またはカプセル充填の
為に必要なその他の補助剤と共に均質な顆粒を形成す
る。顆粒製造過程において１種類以上の治療薬を組み合
わせることもできるし、顆粒が製造された後に、それに
混合することもできる。
顆粒は概ね、“湿式”顆粒形成法を用いて製造され
る。即ち、治療薬（１種類または複数）を含む（または
含まない）大部分の補助剤を顆粒形成液と共に結合し
て、湿った粒状塊を得る。この粒状塊を乾かし、痕跡量
の液のみが顆粒中に残留水分として残るようにする。続
いて適当な篩過手段を用いて篩過すると、篩過物はその
後流動性粉末となり、カプセルに詰めるか、圧縮してマ
トリックス錠剤またはキャップレット（caplet）にする
ことができる。高級脂肪族アルコールとアクリルポリマ
ーとの組み合わせが治療的活性成分の放出を遅らせるこ
とに関して共働作用を示すことが見出された。この現象
は、活性物質が高度に水溶性である場合特に好都合であ
る。
従来の放出制御錠剤基質から高度に水溶性の薬物学的
活性成分、例えばオキシコドンの放出を制御したい場
合、このような物質の放出を遅らせたり緩徐にすること
は難しいことが解っている。然しながら、オキシコドン
のような高度に水溶性の薬物学的活性物質を本発明のマ
トリックスに挿入する場合には、その物質の放出制御が
明らかに認められる。放出制御の状態を測定するために
用いられる方法は、USP XXIと称する器材に関し記載さ
れてい溶解法で行なわれるに準拠して行なわれるので、
ここでは詳述しない。
本発明による放出制御基剤組成物のための高級脂肪族
アルコール及びアクリル樹脂において、アクリル樹脂の
重量は、10〜60％（アクリル樹脂と脂肪族アルコールと
の合計重量を基にして）であり、好ましくは15〜40重量
％、最も好ましい領域としては約20〜35重量％である。
アクリル樹脂を高級脂肪族アルコールと組み合わせて
用いる場合（好ましいアクリル樹脂は、前記オイドラギ
ットの商標名で売られているもので、オイドラギットR
L,RS,S,E30D,及びL30Dが好ましい）、薬剤の流れ及び制
御される放出に関して、薬物放出特性の制御作用に刮目
するものがあった。このような制御作用の強化は、高度
に水溶性の治療剤を使用する場合に特に明らかに顕われ
有効である。
脂肪族アルコールとアクリル樹脂との組み合わせを治
療薬剤の基剤組成物として用いると、薬物放出上の最適
な調節作用が得られる。本発明のマトリックス基剤を、
選んだ各材料の総重量の20〜40重量％用いると、概して
５〜12時間の、そして場合によっては、24時間にも達す
る遅れが実現される。基剤量の範囲の少ない方の量で
は、概して５時間の放出速度を示し、放出制御基剤の重
量パーセントが増加するにつれて薬物放出の遅れも増加
する傾向がある。
［好ましい実施例］ 以下の実施例は、本発明を更に詳しく説明するための
ものである。然しながら、発明の範囲は実施例に固有の
詳細な条件に限定されるものではない。
実施例Ｉ 気管支拡張剤、アミノフィリン（テオフィリンのエチ
レンジアミン塩である）を発明の徐放系で試験した。
活性成分225mgを含む放出制御テオフィリン錠を造る
ことにした。
次の３種類の錠剤が、発明の本質、薬物学的使用にお
ける適用性及び長所を示すものである。
錠剤を次の方法によって製造した。
アミノフィリン及びP.V.P.を適当な混合器でよく混合
した。“オイドラギットRS"を（処方Ｂ及びＣの場合）
アセトン／イソプロピルアルコール（50:50比）に溶解
し、これを顆粒形成液として用いた。粉末を混合しなが
ら、顆粒形成液を混合中の粉末に添加し、湿った粒状塊
を得た。これを続いて乾かし、乾燥後、12メッシュ篩を
通して篩過した。必要量のセトステアリルアルコールを
融溶し（約60〜70゜で）、適当な混合器を用いて、温か
い粒状塊に挿入した。冷却後、再び顆粒を12メッシュ篩
を通した。これに続き、滑剤（タルク、ステアリン酸マ
グネシウム）を顆粒に混合した。
直径9.5mm（12/32″）の円形両凸ツーリングを用いる
適当な錠剤機で錠剤を圧縮形成した。
USP櫂形100rpmの器材を用いて、最初の１時間は模擬
胃液中で、その後は模擬腸液中で溶解した結果を次に記
す。
上の溶解結果から、セトステアリルアルコールの約15
％（10mg/錠）をアクリル樹脂に置き代えたとき、アミ
ノフィリン100％の放出時間は３時間から６時間に延び
るのが認められた。アクリル樹脂で置き代えるパーセン
テージを15％から30％に増加すると（すなわち１錠につ
き20mg）、アミノフィリン100％の放出時間は更に延び
て９時間になった。
実施例II 発明の有用性を麻酔性鎮痛剤オキシコドンの放出コン
トロール錠剤の製造によって更に示した。
活性物質を約９〜10時間に亘って徐々にコントロール
放出するオキシコドン放出コントロール錠を製造するこ
とにし、次の錠剤を製造した。
これら錠剤を次の方法によって製造した。
オキシコドン及び乳糖を適当なミキサーでよく混合し
た。顆粒形成液を混合粉末に挿入することによって顆粒
を形成した。処方Ａの場合には、顆粒形成液は水であっ
た。処方Ｂの場合には、顆粒形成液は、アクリル懸濁液
“オイドラギットE30D"（30％アクリル樹脂水性懸濁
液）で、使用した懸濁液の量は、固体樹脂物質11.2mg/
錠に相当する量であった。顆粒をその後乾かし、12メッ
シュ篩を通す。ステアリルアルコールを融かし、適当な
ミキサーを用いて温かい顆粒に挿入した。冷後、その顆
粒を12メッシュ篩を通した。顆粒を、タルク及びステア
リルアルコールに混合することによって滑らかにした。
その後直径8mm（10/32″）の円形両凸ツーリングを用い
る適当な錠剤成形機によって圧縮して錠剤を製造した。
USP櫂形100rpmの器材を用いて、最初の１時間は模擬
胃液中で、その後は模擬腸液中で溶解した結果を次に示
す。
錠剤Ａ及びＢの溶解結果を比較するとき、セトステア
リルアルコール約20％（11.2mg/錠）を“オイドラギッ
トE30D"（最終処方では固体として）に置き代えると、
錠剤組成物からのオキシコドンの放出コントロールの強
化が生じ、100％放出が５時間から９時間に延びること
が認められた。
実施例III 活性薬剤100％を９時間に亘って徐々に放出する。β
−アドレナリン作用性遮断剤“プロプラノロール”の除
放製剤を製造することにした。
発明の有効性を証明するために、次の錠剤組成物（実
施例Ｉに記載の製造法を用いる）を用意した。
これらの錠剤は直径7mm（9/32″）の円形両凸ツーリ
ングを用いて圧縮した。
その後USP籠形100rpmを用いて最初の１時間は模擬胃
液中で、その後は模擬腸液中で錠剤の溶解試験を行っ
た。
溶解結果は次のようであった。
こうして、処方Ａのセトステアリルアルコールの33％
をアクリル樹脂に置き代えることによって、プロプラノ
ロールの放出コントロールの強化が現われることを認め
ることができた。100％放出する溶解時間は４時間延
び、９時間になった。
実施例IV 麻薬モルフィンは疼痛軽減のために非常に有効であ
り、末期癌ケアには、モルフィンを長時間に亘って徐々
に放出する放出コントロール錠が特に適する。次の２種
類の錠剤は、本発明の物質を示し、モルフィンをこのよ
うな錠剤に挿入することによって、活性薬剤を長時間に
亘って放出制御することが可能であることを示してい
る。
錠剤は実施例Ｉに記した方法により製造された。
この錠剤の溶解（前の実施例で説明した方法）は次の
ようであった。
こうして、セトステアリルアルコールの33％がアクリ
ル樹脂に置き代った場合、100％薬剤放出の溶解時間が
８時間から18時間に延長することが認められた。このよ
うにモルフィンが徐々に長時間に亘って放出される結
果、この錠剤を１日１回だけの投与で用いることができ
る。
本発明を高級脂肪族アルコール及びアクリル樹脂の特
定の処方に関して、また特定の治療剤に関して説明した
が、発明の本質及び範囲から逸脱することなく、その変
形及び変更が加えられ得ることは当然である。このよう
な変更は添付の特許請求の範囲の記載及びその均等物内
に包含されるべきものと解すべきである。

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】薬物学的に許容されるアクリル樹脂と、 薬物学的活性剤の粒状物と を混合した 固形コアまたはマトリックス に対し、 溶融状態の炭素原子10〜18個から成る 高級脂肪族アルコール を混和し、 前記アクリル樹脂の量を、 前記高級脂肪族アルコールと前記アクリル樹脂との合計
    重量の10〜60％ の範囲に規制し、 前記アクリル樹脂と前記高級脂肪族アルコールとの合計
    重量を前記組成用の各材料の全重量の20〜40％の範囲に
    調整するとともに、 前記アクリル樹脂の前記重量比率を、 添加される前記高級脂肪族アルコールの重量変化に対応
    して相関的に増減することにより、 前記薬物学的活性剤の放出を５〜24時間遅延させた ことを特徴とする徐放性の経口医薬用固形組成物。
  2. 【請求項２】前記アクリル樹脂が、高級脂肪族アルコー
    ルとの合計重量の15〜40重量％含まれる特許請求の範囲
    第（１）項に記載の徐放性の経口医薬用固形組成物。
  3. 【請求項３】前記アクリル樹脂が、高級脂肪族アルコー
    ルとの合計重量の20〜35重量％含まれる特許請求の範囲
    第（１）項に記載の徐放性の経口医薬用固形組成物。
  4. 【請求項４】前記均一な顆粒が、結合剤をも含む特許請
    求の範囲第（１）項に記載の徐放性の経口医薬用固形組
    成物。
  5. 【請求項５】前記均一な顆粒が、最終組成物の20〜40重
    量％の重量を占めている特許請求の範囲第（１）項に記
    載の徐放性の経口医薬用固形組成物。
  6. 【請求項６】前記薬物学的活性剤が、高度に水溶性であ
    る特許請求の範囲第（１）項に記載の徐放性の経口医薬
    用固形組成物。
  7. 【請求項７】薬物学的活性剤が、アミトリプタリン、ア
    トロピン、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、コ
    デイン、デキスブロムフェニラミン、ジフェニルヒドラ
    ミン、ドキシラミン、エフェドリン、ヒオスシアミン、
    モルフィン、オキシコドン、パパベリン、フェニルプロ
    パノールアミン、プロプラノロール、キニジン、スコポ
    ラミン、テオフィリンまたはチオリダジンから選ばれる
    一種または数種である特許請求の範囲第（１）項に記載
    の徐放性の経口医薬用固形組成物。
  8. 【請求項８】前記医薬用組成物が、タブレットの形態で
    あることを特徴とする特許請求の範囲第（１）項に記載
    の徐放性の経口医薬用固形組成物。
  9. 【請求項９】前記医薬用組成物が、キャプレットの形態
    であることを特徴とする特許請求の範囲第（１）項に記
    載の徐放性の経口医薬用固形組成物。
  10. 【請求項１０】前記医薬用組成物が、カプセルの形態で
    あることを特徴とする特許請求の範囲第（１）項に記載
    の徐放性の経口医薬用固形組成物。
  11. 【請求項１１】前記均一な顆粒が、増量剤をも含む特許
    請求の範囲第（４）項に記載の徐放性の経口医薬用固形
    組成物。
  12. 【請求項１２】前記均一な顆粒が、崩壊剤をも含む特許
    請求の範囲第（11）項に記載の徐放性の経口医薬用固形
    組成物。
  13. 【請求項１３】前記均一な顆粒が、滑剤をも含む特許請
    求の範囲第（12）項に記載の徐放性の経口医薬用固形組
    成物。
  14. 【請求項１４】薬物学的に許容されるアクリル樹脂を薬
    物学的活性剤と共に湿式製粒して乾燥調製される均一な
    顆粒であって、これに対し、溶融状態の炭素原子10〜18
    個の高級脂肪族アルコールを添加混和して、前記アクリ
    ル樹脂の量が高級脂肪族アルコールと該アクリル樹脂と
    の合計重量の10〜60％の割合で合体し、且つその中に前
    記薬物学的活性剤を分布させ得べくなした薬物学的活性
    剤の放出制御のための調製基剤。
  15. 【請求項１５】前記アクリル樹脂の量が、前記高級脂肪
    族アルコールとの混和によって得られる最終組成物の重
    量の15〜40重量％を占めるように調製される特許請求の
    範囲第（14）項に記載の調製基剤。
  16. 【請求項１６】前記アクリル樹脂の量が、前記高級脂肪
    族アルコールとの混和によって得られる最終組成物の重
    量の20〜35重量％を占めるように調製される特許請求の
    範囲第（14）項に記載の調製基剤。
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