CZ20012201A3 - Přípravek s řízeným uvolňováním obsahující divalproex sodný - Google Patents

Přípravek s řízeným uvolňováním obsahující divalproex sodný Download PDF

Info

Publication number
CZ20012201A3
CZ20012201A3 CZ20012201A CZ20012201A CZ20012201A3 CZ 20012201 A3 CZ20012201 A3 CZ 20012201A3 CZ 20012201 A CZ20012201 A CZ 20012201A CZ 20012201 A CZ20012201 A CZ 20012201A CZ 20012201 A3 CZ20012201 A3 CZ 20012201A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
weight
particle size
weight percent
controlled release
silica
Prior art date
Application number
CZ20012201A
Other languages
English (en)
Inventor
Yihong Qui
Richard P. Poska
Howard S. Cheskin
J. Daniel Bollinger
Kevin R. Engh
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/216,650 external-priority patent/US6419953B1/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CZ20012201A3 publication Critical patent/CZ20012201A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických přípravků. Zejména se týká přípravku obsahujícího kyselinu valproovou, její farmaceutický přijatelnou sůl nebo její amid nebo divalproex sodný, ve formě tablet s řízeným uvolňováním.
Dosavadní stav techniky
Kyselina 2-propylpentanová, obecněji známá jako kyselina valproová (VPA), její amid, valpromid (VPO) a určité soli a estery kyseliny valproové jsou účinné při léčbě epileptických záchvatů nebo jsou vhodné jako antipsychotika. V US patentu č.4 988 731 autora Meade je uveden oligomer o 4 jednotkách obsahující valproát sodný a kyselinu valproovou v molárním poměru 1:1, a v US patentu č. 5 212 326 autora Meade je popsaná stabilní nehygroskopická tuhá forma kyseliny valproové, kterou tvoří oligomer o čtyřech až šesti jednotkách obsahující valproát sodný a kyselinu valproovou v molárním poměru 1:1. Divalproex sodný (hydrogendivalproát sodný) je jedním z nejvíce obecně uznávaných, dostupných antiepileptik.
Nicméně, přes její účinnost při léčbě epilepsie, kyselina valproová má poločas eliminace kratší než mají další obvykle používaná antiepileptika. Uvádí se, že poločas tohoto léčiva je mezi šesti až sedmnácti hodinami u dospělých a mezi čtyřmi až čtrnácti hodinami u dětí. To vede k výraznému kolísání koncentrace léčiva v plasmě, zejména při dlouhodobém podávání. K zachování potřebné hladiny léčiva v plasmě je nutné se uchýlit k častému podávání léčiva, což je pro pacienta nevhodné a vede ke snížené komplianci s předepsaným schématem
• ·
dávkování. Navíc, značné kolísání koncentrace léčiva v plasmě může vést k tomu, že při konzervativním režimu dávkování jsou konkrétnímu pacientovi podávány dávky menší než jsou terapeutické dávky léčiva nebo při agresivním režimu dávkování zase dávky příliš vysoké.
K překonání této nevýhody bylo věnováno všeobecné úsilí s cílem nalézt přípravky obsahující kyselinu valproovou umožňující dosáhnout konstantnější hladiny v plasmě po podání léčiva. Hlavním cílem těchto studií bylo připravit přípravek, umožňující dosažení stabilních hladin plasmě v jednodenním podávačům režimu. Postupy vedoucí k tomuto cíly lze obecně zařadit do dvou kategorií: a) postupy vedoucí k vývoji účinné sloučeniny, která se pomaleji metabolizuje, a b) postupy vedoucí k vývoji přípravku, s časovaným nebo s řízeným mechanismem uvolňování.
V US patentu č. 4 369 172 autorů Schor a sp., je například popsaná kompozice s prodlouženým uvolňováním založená na směsích hydroxypropylmethylcelulosy, ethylcelulosy a/nebo sodné soli karboxymethylcelulosy. Autoři vynálezu uvádějí dlouhý seznam léčivých prostředků, včetně valproátu sodného, které je podle nich možné včlenit do uvedeného přípravku.
V US patentu č.4 913 906 autorů Friedman a sp., se uvádí léková forma s řízeným uvolňováním obsahující kyselinu valproovou, její amid nebo některou z jejich solí nebo esterů ve spojení s přirozeným nebo syntetickým polymerem, která se připraví lisováním do formy tablet za vysokého tlaku.
V US patentu č. 5 009 897 autorů Brinker a sp., se uvádějí granule vhodné do lisování na tablety, kde uvedené • · ο · Σ Σ··· · ·
O · · *.· ·· ·· ··' ··· ·· ·· * granule obsahuji jádro obsahující valproex sodný a potah obsahující směs polymeru a mikrokrystalické celulosy.
V US patentu č.5 019 398 autora Daste se uvádějí tablety s řízeným uvolňováním obsahující divalproex sodný v matrici obsahující hydroxypropylmethylcelulosu a hydratovaný oxid křemičitý.
V US patentu č.5 055 306 autorů Barry a sp., je popsaný šumivý nebo ve vodě dispergovatelný granulovaný přípravek s řízeným uvolňováním vhodný pro různé léčivé látky. Granule tvoří jádro obsahující účinnou složku a nejméně jednu přísadu a potah, který je ve vodě nerozpustný, bobtnající ve vodě, obsahující kopolymer ethylakrylátu a methylmethakrylátu a ve vodě rozpustný hydroxylovaný derivát celulosy. Autoři vynálezu uvádějí seznam léčivých látek, které jsou vhodné pro použití v jejich vynálezu, a které zahrnují valproát sodný.
V US patentu č.5 169 642 autorů Brinkler a sp., je popsaná granulovaná léková forma obsahující granule divalproexu sodného nebo amidy nebo estery kyseliny valproové potažené kompozicí pro řízené uvolňování obsahující ethylcelulosu, methylester kyseliny methakrylové, změkčovadlo, prostředek proti lepivosti, a polymerní prostředek ovlivňující viskozitu s pomalým uvolňováním.
V US patentu č.5 185 189 autorů Aubert a sp., je popsaný přípravek obsahující kyselinu valproovou a valproát sodný, který se připraví buď s použitím pojivá nebo s použitím rozpouštědla pro granulaci. Uvedený přípravek případně obsahuje srážený oxid křemičitý jako protilepivý nebo protispékaci prostředek.
• ·
V US patentu č.5 589 191 autorů Exigua a sp., je uveden přípravek ve formě tablet s pomalým uvolňováním obsahující valproát sodný, kde uvedené tablety jsou potažené ethylcelulosou obsahující anhydrid kyseliny křemičité.
V publikované PCT přihlášce WO 94/27587 autorů Ayer a sp., je popsaný způsob léčby epilepsie podáváním léčivé kompozice obsahující kyselinu valproovou nebo její derivát v kombinaci s póly(alkylenoxidem).
V pracech Bialera a sp., Metabolism of Antiepileptic Drugs) str. 143-151, R.H.Levy, Ed.Raven Press, New York, 1984; Int.J.Pharmaceutics, 20:53-63 (1984); a Biopharmaceutics and Drug Disposition, 6:401-411 (1985); a Israel J.Med.Sci., 20:46-49 (1995), jsou uvedené farmakokinetické studie několika přípravků obsahujících kyselinu valproovou s řízeným uvolňováním.
Stále však existuje potřeba přípravku obsahujícího kyselinu valproovou s řízeným uvolňováním, umožňující účinně udržovat hladinu léčiva v plasmě na konstantnějších hladinách.
Podstata vynálezu
Ve svém hlavním provedení vynález poskytuje tabletovou lékovou formu s řízeným uvolňováním obsahující asi 50 procent hmotnostních až asi 55 procent hmotnostních účinné složky zvolené ze skupiny zahrnující kyselinu valproovou, farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester kyseliny valproové, divalproex sodný a valpromid; asi 20 procent hmotnostních až asi 40 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulosy; asi 5 procent hmotnostních až asi 15 procent hmotnostních laktosy, asi 4 procenta hmotnostní až asi 6 procent hmotnostních mikrokrystalické celulosy a asi 1 procento hmotnostní až asi 5 procent hmotnostních oxidu křemičitého o střední velikosti částic v rozmezí od asi 1 μιη do asi 10 μιη; všechna uvedená hmotnostní procenta jsou vztažená na celkovou hmotnost uvedené tabletové lékové formy.
Uvedená tableta obsahuje aktivní léčivo v hydrofilní matrici ze které se uvolňuje po prodlouženou dobu způsobem umožňujícím dosáhnout potřebné koncentrace léčiva v plasmě při podávání jednou denně.
V alternativním provedení vynález poskytuje suchou granulovanou kompozici vhodnou pro lisování do formy tablet, kde uvedená granulovaná kompozice je tvořena částicemi o velikosti menší než asi 1 mm a obsahuje asi 50 procent hmotnostních až asi 55 procent hmotnostních účinné složky zvolené ze skupiny zahrnující kyselinu valproovou, farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester kyseliny valproové, divalproex sodný a valpromid; asi 20 procent hmotnostních až asi 40 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulosy; asi 5 procent hmotnostních až asi 15 procent hmotnostních laktosy, asi 4 procenta hmotnostní až asi 6 procent hmotnostních mikrokrystalické celulosy a asi 1 procento hmotnostní až asi 5 procent hmotnostních oxidu křemičitého o střední velikosti částic v rozmezí od asi 1 μιη do asi 10 μιη; všechna uvedená hmotnostní procenta jsou vztažená na celkovou hmotnost granulované kompozice.
V dalším provedení vynález poskytuje granulovanou kompozici vhodnou pro lisování do tablet s řízeným uvolňováním zahrnující následující stupně: a) suché míšení směsi obsahující asi 50 procent hmotnostních až asi 55 procent hmotnostních divalproexu sodného, asi 20 procent hmotnostních
až asi 40 procent hmotnostních hydroxypropylmethylcelulosy, a asi 5 procent hmotnostních až asi 15 procent hmotnostních laktosy za vzniku homogenní směsi uvedených suchých složek; b) granulaci za mokra výše uvedené suché homogenní směsi připravené ve stupni (a); c) sušení a třídění vlhkého granulátu připraveného ve stupni (b) s výběrem granulí o střední velikosti částic pod 1 mm; a d) míšení výše uvedených granulí za sucha s mikrokrystalickou celulosou v množství od asi 4 procent hmotnostních do asi 6 procent hmotnostních a s oxidem křemičitým majícím střední velikost částic od asi 1 μιη do asi 10 μιη v množství od asi 1 procenta hmotnostního do asi 5 procent hmotnostních, nebo je možné uvedenou mikrokrystalickou celulosu smísit za sucha ve stupni (a) s divalproexem sodným, hydroxypropylmethylcelulosou a laktosou.
Podle ještě dalšího provedení vynález poskytuje způsob přípravy tabletové lékové formy s řízeným uvolňováním obsahující divalproex sodný, který zahrnuje následující stupně: a) suché míšení směsi obsahující asi 50 procent hmotnostních až asi 55 procent hmotnostních divalproexu sodného, asi 20 procent hmotnostních až asi 35 procent hmotnostních hydroxypropylmethylcelulosy, a asi 5 procent hmotnostních až asi 15 procent hmotnostních laktosy za vzniku homogenní směsi uvedených suchých složek; b) granulaci za mokra výše uvedené suché homogenní směsi připravené ve stupni (a); c) sušení a třídění vlhkého granulátu připraveného ve stupni (b) s výběrem granulí o střední velikosti částic pod 1 mm; a d) míšení výše uvedených granulí za sucha s mikrokrystalickou celulosou v množství od asi 4 procent hmotnostních do asi 6 procent hmotnostních a s oxidem křemičitým majícím střední velikost částic od asi 1 μπι do asi 10 μιη v množství od asi 1 procenta hmotnostního do asi 5 procent hmotnostních; lisovaní granulí získaných po míšení ve • · ·· ·· stupni (h) silou v rozmezí asi 8,9 x 103 N (2000 Ibf) až 4,45 x
104 N (10 000 lbf). Podobný způsob zahrnuje suché míšení mikrokrystalické celulosy ve stupni (a) s divalproexem sodným, hydroxypropylmethylcelulosou a laktosou.
Popis obrázků na připojených výkresech
Součástí tohoto popisu jsou připojené výkresy ve kterých:
na obr.l je graficky znázorněno uvolňování léčiva u několika tabletových přípravků s řízeným uvolňováním za podmínek in vitro;
na obr.2 je graficky znázorněno uvolňování léčiva u dvou výhodných tabletových přípravků podle vynálezu in vitro;
na obr.3 je graficky znázorněna koncentrace v plasmě člověka po podání dvou výhodných tabletových přípravků s řízeným uvolňováním podle vynálezu;
na obr.4 jsou graficky znázorněné koncentrace kyseliny valproové v plasmě člověka po vícenásobném podání přípravku s řízeným uvolňováním podle vynálezu.
Podrobný popis vynálezu
V tomto popisu a v připojených patentových nárocích mají výrazy kontrolované uvolňování, prodloužené uvolňování, řízené uvolňování, významy popsané v práci Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.vydání, str.1677, Mack Pub.Co., Easton, PA (1990) . Systémy s kontrolovaným uvolňováním léčiv zahrnují jakékoli podávači systémy léčiv umožňující pomalé uvolňování léčiva v prodlouženém časovém intervalu a zahrnují jak systémy s prodlouženým uvolněním tak systémy s řízeným uvolněním. Jestliže systém s kontrolovaným uvolňováním umožňuje dosažení v podstatě konstantní hladiny léčiva v krvi nebo v cílené tkání, jedná se o podávači systém s řízeným uvolňováním. Jestliže však uvedený podávači systém neumožňuje dosažení v podstatě konstantních hladin léčiva v krvi nebo v tkáni ale nicméně prodlužuje dobu trvání účinku léčiva ve srovnání s normálním podávacím způsobem, jedná se podávači systém s prodlouženým uvolňováním.
Přípravky podle vynálezu zahrnují přípravek s řízeným uvolňováním kyseliny valproové. Výraz kyselina valproová znamená vlastní kyselinu 2-propylpentanovou, její farmaceuticky přijatelné sole, a sloučeniny které snadno in vivo metabolizují na kyselinu valproovou jako je amid kyseliny valproové (valpromid) a rovněž další farmaceuticky přijatelné amidy a estery uvedené kyseliny. Zvláště výhodnou formou kyseliny valproové pro kompozice podle vynálezu je komplex vytvořený jedním molem kyseliny 2-propylpentanové a její sodné soli, obvykle označovaný jako divalproex sodný. Divalproex sodný je uveden v US patentech č.4 988 731 a 5 212 326 autora Meade, a tuto sloučeninu lze znázornit následujícím obecným vzorcem ve kterém m znamená číslo v rozmezí od dvou do asi šesti:
• *♦ • · · · • · · : ··:
.*· ·*
Pokusná část
Příklady provedení vynálezu
Byly připraveny tablety o hmotnosti jednoho gramu obsahující 538 mg divalproexu sodného, stearan hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalickou celulosu (Avicel®, FMC Corporation, Philadelphia, PA, USA) a/nebo laktosu a různé hydrofilní polymery. Uvedené hodnocené hydrofilní polymery zahrnovaly hydroxypropylmethylcelulosu, methylcelulosu (Methocel® , druhy K100LVP CR, K4MP CR, K15MP CR a K100MP CR), Dow Chemical, Midland, MI, USA); hydroxypropylcelulosu (Klucel® LF, Hercules, lne., Wilmington, DE, USA); a alginát (Keltone®, druhy LVCR a HVCR, Kelco Co, San Diego, CA, USA).
K přípravě byl použit následující postup: surové léčivo se před použitím rozemele a proseje se sítem 40 mesh (nominální otvor oka 0,42 mm). Rozemletá a prosetá účinná složka se pak 5 minut mísí za sucha s polymerem a s přísadami v mixeru s vysokým střihem Colette Grál 10 při vysoké rychlosti řezu 3000 ot./min a oběžné rychlosti 200 ot./min. Pak se přidá k práškovité směsi polymer/léčivo/přísady granulační tekutina (voda nebo směsi voda/ethanol) a připraví se granulát zpracováním po 1-2 minuty při vysoké rychlosti řezu 3000 ot./min a oběžné rychlosti 500 ot./min. Pak se přidá v jednom stupni dalších 10-165 ml tekutiny podle potřeby k ukončení granulace. Celková doba granulace je v rozmezí 2-18 minut.
Přísady tvořící matrici zahrnují mikrokrystalickou celulosu, laktosu, stearan hořečnatý, a oxid křemičitý. Získané granule se suší ve žlabu přes noc při 50 °C - 55 °C za sníženého tlaku. Suché granule se smísí s kluzným prostředkem • · · (stearan hořečnatý) ve vaku a pak se prosejí sítem 20 mesh (nominální otvor oka 0,84 mm).Tablety o hmotnosti 1 g se připraví lisováním v tabletovačce Model C Carver Press s použitím oválné raznice velikosti 1,9 cm (0,747 palce) x 0,91 cm (0,360 palce) při aplikací kompresní síly v rozmezí asi 8,9.103 N (2000 lbf) až asi 4,45.104 N (10 000 lbf), výhodně v rozmezí asi 1,02.104 N (2300 lbf) až asi 2,25.104 N (5000 lbf). Složení tablet je uvedeno v tabulce 1.
Tabulka 1
Hodnocené přípravky ve formě tablet tvořených matricí obsahující divalproex
Přísada1 A B C D E F G H I
divalproex sodný 50 50 50 50 50 53,8 53,8 53,8 53,8
Methocel® K100LVPCR 18 20 10
Methocel® K4MPCR 8
Klucel®LF — 20 — — — — — — —
Kelton®HVCR — — 30 — — — — —
Methocel® K15MPCR 30 26 35 16
Methocel® K100MPCR 15 30
laktosa 23 9,5 9,5 29,5 14,5 14,7 5,7 10,7 14,7
Avicel® PH101 0 5 5 5 5 5 5 5
Tabulka 1 (pokračováni)
Přísada1 A B C D E F G H I
PVP2 5 - - - - -
stearan hořečnatý 1 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
hmotnostní procenta vztažená na celkovou hmotnost tablety, 2/ polyvinylpyrrolidon.
První posouzení výše uvedených přípravků
Ke screeningu výše uvedených přípravků ve formě matricových tablet bylo použito více zkušebních postupů. Pevnost tablet přípravku každého složení byla stanovena pomocí analyzátoru pevnosti tablet Model VK2000 VanKel a výsledky byly zaznamenány v kilopaskalech (kP) jako průměr deseti zkoušek.
Oděr byl hodnocen na přístroji pro stanovení oděru Erweka TA na vzorku tablet po 100 otáčkách. Oděr byl stanoven pro tablety každého složení na základě úbytku hmotnosti zjištěném při této zkoušce.
Sypná hustota granulí byla stanovena opatrným naplněním skleněného odměrného válce po značku 100 ml. Setřepná hustota byla stanovena po 100 setřepáních naplněného válce.
Stanovení distribuce velikosti částic bylo provedeno oddělením granulí větších než 140 mesh (nominální velikost oka asi 0,105 mm) a 40 mesh (nominální velikost oka asi 0,42 mm) pro zjištění procentuálního podílu jemných a velkých granulí.
• · ·· «· ·· ♦··
Zkoušky rozpustnosti byly provedené s použitím zařízení II popsaného v United Statě Pharmacopeia XXI/National Formulary XVI. Byl odebíraný vzorky objemu 1,5 ml ve kterých byl po filtraci filtrem 0,45 μιη stanoven fluorescenčním polarizačním imunostanovením TDX® obsah účinné složky. Po odběru každého vzorku byl k hodnocené směsi přidán stejný objem média aby byl zachován konstantní objem. Podmínky zkoušky byly následující:
zařízení USP II, pádlo
médium 1 hodinu 1 M HCI; dále pufr pH 6,8
objem média 900 ml
teplota rychlost míchání: 37 °C ± 0,5 °C
počet otáček pádla objem vzorku k 100 ot./min
analýze 1,5 ml
čas odběru vzorku 0, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 13, 24 h.
Zjištěné výsledky jsou uvedené v tabulce 2.
Z výsledků těchto prvních studií a z výsledků uvedených v tabulce 2 byly učiněny následující závěry:
1) Vliv na pevnost tablet: použití ethanolu jako tekutiny pro granulaci vede ke zvýšení pevnosti tablet. Byla však zjištěna významná interakce mezi ethanolem a velikostí částic surového léčiva. Zvýšení pevnosti bylo zjištěné pouze u přípravků, obsahujících léčivo o větší velikosti částic. Jestliže léčivo mělo menší velikost částic, byl zjištěn obrácený účinek.
• · · · · ·· · · · · · • ···· ·» · ··· ·· ·· ·· ·· ···
2) Vliv na oděr: použiti léčiva majícího malou velikost částic oděr snižuje. Nicméně tento účinek byl významný pouze u přípravků, připravených s použitím vody jako tekutiny pro granulaci.
3) Vliv na hustotu: bylo zjištěno, že použití ethanolu jako tekutiny pro granulaci snižuje hustotu granulí. Nicméně byly zjištěné také významné interakce ethanolu závisející na použití Klucelu® a ethanolu s léčivem v závislosti na jeho velikosti částic. Ethanol snižuje hustotu pouze u přípravků obsahujících léčivo mající velkou velikost částic a/nebo u přípravků bez obsahu Klucelu®. Obrácené účinky byly zjištěné u přípravků obsahujících léčivo mající menší velikost částic a/nebo obsahující Klucel®. Stejné závěry je možné učinit jak pro sypnou hustotu tak pro setřepnou hustotu.
4) Vliv na velikost granulí: při použití léčiva majícího větší velikost částic se připraví větší podíl granulí mající větší velikost částic. Kromě toho byla zjištěna významná interakce mezi použitím ethanolu a Klucelu®, tj . použití ethanolu vedlo k tvorbě větších granulí pokud přípravek neobsahoval žádný Klucel®. Žádný účinek nebyl zjištěný u přípravků obsahujících 4 % Klucelu®. Zjištěné faktory mající významný vliv na procentuální obsah jemných granulí zahrnuly ethanol, velikost částic účinné složky, a jejich interakce. Použití léčiva majícího menší velikost částic vedlo k tvorbě jemnějších granulí. Použití ethanolu jako tekutiny při granulaci vedlo k tvorbě jemnějších částic. Účinek ethanolu byl nejvýznamnější u přípravků obsahujících léčivo mající malou velikost částic.
5) K dosažení konečného stupně granulace bylo nutné u přípravků obsahujících buď léčivo o malé velikosti částic nebo • ·» • ·
Λ · ··· ·♦ · · ··· · ±4 · ······· • · · · · · · · · · · · při použiti ethanolu jako tekutiny pro granulaci použit větší množství granulační tekutiny.
6) Uvolňování léčiva in vitro: procentuální uvolnění kyseliny valproové z tablet s řízeným uvolňováním in vitro je znázorněno na obr.l. Profily uvolňování různých přípravků se liší jen málo. Pro analýzu údajů představujících rychlost uvolňování byla zvolena procentuální hodnota po 8 hodinách (Qsh) · Bylo zjištěno, že použití Klucelu® nebo léčiva o větší velikosti částic v přípravku vede ke zvýšení rychlosti uvolňování. Podobné výsledky byly zjištěné v případě hodnocení rychlosti uvolňování pomocí hodnoty Qioh nebo Q24h·
Přípravky obsahující vysoký podíl polymerů a polymery mající vysoké třídy viskozity často vykázaly nízkou kompresibilitu. Předpokládá se, že tento jev je důsledkem zvýšení stupně polymerace a elasticity spojených se zvyšující se molekulovou hmotností. Pevnost tablet zůstávala při použití kompresních sil v rozmezí od asi 1,3.104 N (3000 lb) do až asi 4,45.104 N (10 000 lb) téměř nezměněná.
Tabulka 2
přípra- vek objem gran. tekutiny pevnost (kP) oděr (% úbytku) hustota (g/ml) o, Ό granuli vel. >40 mesh jemné částice1 Qňh (%)2
setřepná sypná
A 100 11, 9 0,049 0,504 0,429 22,6 6,1 27,6
B 80 7,2 0,16 0,515 0,438 31,3 9,8 29,0
C 115 12,2 0,025 0,459 0,39 30,2 3,3 28,6
D 80 CO 4^ 0,162 0,459 0,406 38,2 6, 6 30,4
E 235 10,4 0,060 0,599 0,509 21,5 40,7 27,0
F 110 12,2 0,006 0,400 0,340 49,2 1,8 28,0
G 200 9,4 0,085 0,596 0,506 24,0 29,7 29,7
H 150 12,9 0,142 0,593 0,504 35, 0 22,8 30,0
I 130 9,5 0,015 0,475 0,404 33, 8 1,2 28,8
1Z procento granulí procházejících sítem o nominální velikosti oka 0,105 mm, 2/ procento léčiva uvolněného za 8 hodin v podmínkách in vitro.
Pro zvýšení pevnosti tablet byl zkoušen externí přídavek malých množství mikrokrystalické celulosy a koloidní oxidu křemičitého ke granulím v množstvích 1-5 %. Bylo zjištěno, že externí přídavek malých množství mikrokrystalické celulosy nebo koloidního oxidu křemičitého významně zvýší pevnost tablet.
• ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · • · · · ···· · · • ····« ·· · ♦ · · •·· · · · » ·· ·· ···
Tabulka 3
Vliv vnějšího přídavku mikrokrystalické celulosy nebo oxidu křemičitého
zkouška pevnosti, přípravek přísada pevnost (kp)
Ia žádná 6,2
Ib 5 % Avicel® 9, 6
Ic 5 % Avicel® a 1 % oxidu křemičitého1 13, 8
Ila žádná —
lib 1% oxidu křemičitého1 10, 9
líc 5 % Avicel® a 1 % oxidu křemičitého 14,4
lila žádná 5,8
Illb 1% oxidu křemičitého1 10,8
IIIc 5 % Avicel® a 1 % oxidu křemičitého1 14,8
17 Oxid křemičitý Cab-O-Sil M-5 připravený spalováním (Cabot Corp., Boyertown, PA, USA) o střední velikosti částic v rozmezí 0,2 až 0,3 μπι.
Jak je zřejmé z tabulky 3, přídavek buď 1 % oxidu křemičitého nebo 5 % mikrokrystalické celulosy k hydrofilní matrici přípravků podle vynálezu vede téměř ke zdvojnásobení pevnosti tablet, zatímco přídavek obou uvedených složek vede k více než zdvojnásobení pevnosti tablet. Ačkoliv výše uvedené výsledky prokazují zlepšení pevnosti tablet použitím kombinovaného externího přídavku mikrokrystalické celulosy • ·» ·· · ·· · · • · · · · · · ···· ·· · · · · · ·· v · • · · · · « · · · · · · · • ·»···»·· ··· «· ·· ·<* 99999
Avicel® a oxidu křemičitého Cab-O-Sil®, problémy týkající se lepivosti a poměrně nízké hustoty přetrvávají. Použití oxidu křemičitého připraveného spalováním Cab-O-Sil® o nízké sypné hustotě (tj.40 g/l) a malé velikosti částic vede k problému, že do razící formy není možné vpravit dostatečné množství materiálu.
V návaznosti na výše uvedený problém byl použit jiný oxid křemičitý o větší střední velikosti částic v rozmezí od asi 1 gm do asi 10 gm, výhodně v rozmezí od asi 2 gm do asi 5 gm, a nejvýhodněji v rozmezí asi 2-3 gm. Jeden z takových materiálů je dostupný jako Syloid® 244 u firmy W.R.Grace, Lexington, MA, USA. Při použití tohoto materiálu, původně zamýšleného jako protilepivého prostředku a prostředku pro zvýšení pevnosti tablet, byl zjištěn překvapivý a neočekávaný účinek na výše uvedený přípravek jak je popsané níže. Tento materiál byl přidán k přípravku externě: to znamená že účinná složka, polymer (polymery) a přísady byly smíseny za sucha, granulovány za mokra a pak bylo provedeno sušení a třídění. Uvedený oxid křemičitý byl přidán ke granulátu a získaná směs byla před lisováním do tablet rozemleta.
Na základě výše uvedených zjištění byly zvolené výhodné formulace tablet pro studie absorpce in vivo na zdravých lidských dobrovolnících. Složení výhodných přípravků a rychlosti uvolňování in vitro jsou znázorněné v tabulce 4 a na obr.2. Hodnocené přípravky byly navržené tak, aby měly rozdílné rychlosti uvolňování a to s použitím HPMC o vysoké viskozitě samotné nebo smísené s HPMC o nízké viskozitě. Cílené rychlosti uvolňování in vitro byly zvolené tak, aby k uvolnění léčiva došlo za 16 až 20 hodin.
• · • · • · · · · · ·· · • · ····· · ·· • · · · · ·· · · · *· • 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
Byly provedené dvě studie in vivo na lidech s použitím dvou výhodných přípravků jejichž složení je uvedené v tabulce
4. Na obr.3 jsou znázorněné střední hodnoty koncentrace kyseliny valproové v plasmě lidí v závislosti na čase po jedné dávce každého z uvedených přípravků. Bylo zjištěno, že výhodné složení přípravků A a B poskytuje prodlouženou absorpci kyseliny valproové po asi 10 hodin respektive po 24 hodin. Je zřejmé, že tablety s pomalejším uvolňováním tj.tablety B, poskytují více žádoucí a více řízené hladiny v plasmě. Proto byl tento přípravek dále hodnocen ve studii s vícedávkovým podáním denní dávky 1 g zdravým lidským dobrovolníkům. Výsledky znázorněné na obr.4 ukazují, že střední stabilní hladiny v plasmě byly udržovány na hodnotě 62,3 až 78,2 gg/ml s minimálními výkyvy, a tyto hodnoty jsou v rámci terapeutických hodnot pro kyselinu valproovou (30-100 gg/ml).
• · • ·
Tabulka 4
Výhodné složení přípravků s řízeným uvolňováním podle vynálezu
složka výhodný přípravek A výhodný přípravek B
divalproex sodný (mletý)1 53,82 % 2 53,82 %
hydroxypropylmethyl- celulosa (Methocel® K15M,CR) 8 % 30 %
methylcelulosa (Methocel® K100L,CR) 18 %
bezvodá laktosa 12,18 % 8,18%
mikrokrystalická celulosa (Avicel® PH 101) 5 % 5 %
oxid křemičitý (střední velikost částic 1 μπι< >μιη) (Syloid® 244) 3 % 3 %
celková hmotnost tablety i g i g
x/ surové léčivo se proseje sítem 40 mesh (nominální otvor oka mm), 2/ veškerá procenta uvedená v tabulce jsou hmotnostní procenta vztažená na celkovou hmotnost jedné tablety.
Přípravky podle vynálezu ve formě tablet s řízeným uvolňováním tak poskytují účinný podávači systém vhodný pro podávání kyseliny valproové (sodné soli divalproexu) jednou denně pacientům, u kterých je tato léčba potřebná. Přípravky podle • ·
Λ · vynálezu poskytují koncentrace kyseliny valproové v plasmě, které jsou v zásadě v rozmezí terapeutických koncentrací tohoto léčiva po dobu, která je dosažitelná při podávání jednou denně.
Přestože uvedený popis je vztažen na výhodná provedení vynálezu, pracovníkům zkušeným v oboru bude zřejmé, že jsou možné různé modifikace pokud jde o složení a způsob přípravy aniž by došlo k odchýlení od rozsahu vynálezu definovaného v připojených patentových nárocích.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Léková forma, kterou jsou tablety s řízeným uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahují :
    a) asi 50 % hmotnostních až asi 55 % hmotnostních účinné složky zvolené ze skupiny zahrnující kyselinu valproovou, farmaceuticky přijatelnou sůl kyseliny valproové nebo ester kyseliny valproové, divalproex sodný a valpromid;
    b) asi 20 % hmotnostních až asi 40 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulosy;
    c) asi 5 % hmotnostních až asi 15 % hmotnostních laktosy, asi 4 % hmotnostních až asi 6 % hmotnostních mikrokrystalické celulosy, a asi 1 % až asi 5 % hmotnostních oxidu křemičitého o střední velikosti částic v rozmezí asi 1 pm až asi
    10 μιη;
    kde všechna hmotnostní procenta jsou vztažená na celkovou hmotnost tablet.
  2. 2. Léková forma, kterou jsou tablety s řízeným uvolňováním podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedená aktivní složka je divalproex sodný.
  3. 3. Léková forma, kterou jsou tablety s řízeným uvolňováním podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahují hydroxypropylmethylcelulosu v množství asi 20 % hmotnostních • 4 · « 44 4
    44444 444
  4. 4 44 44« 44
    4 4444 44· • 4 ·· 4444' až asi 40 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost tablet.
    4. Léková forma, kterou jsou tablety s řízeným uvolňováním podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedený oxid křemičitý má střední velikost částic v rozmezí asi 2 μιη až asi 5 μιη.
  5. 5. Přípravek ve formě tablet s řízeným uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje asi 54 % hmotnostních divalproexu sodného, asi 30 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulosy, asi 8 % hmotnostních laktosy, asi 5 % hmotnostních mikrokrystalické celulosy a asi 3 % hmotnostní oxidu křemičitého o střední velikosti částic v rozmezí asi 2 μιη až asi 5 μιη.
  6. 6. Granulovaná kompozice pro přípravu lékové formy ve formě tablet s řízeným uvolňováním pomocí lisování, mající velikost částic v rozmezí od asi 0,100 mm do asi 0,84 mm, vyznačující se tím, že obsahuje
    a) asi 50 % hmotnostních až asi 55 % hmotnostních účinné složky zvolené ze skupiny zahrnující kyselinu valproovou, farmaceuticky přijatelnou sůl kyseliny valproové nebo ester kyseliny valproové, divalproex sodný a valpromid;
    b) asi 20 % hmotnostních až asi 35 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulosy;
    c) asi 5 % hmotnostních až asi 15 % hmotnostních laktosy;
    d) asi 4 % hmotnostních až asi 6 % hmotnostních mikrokrystalické celulosy, a • · · · · · * · · • •99 · 9 9 · ·9
    Φ Φ Φ · ΦΦΦΦΦ ·
    Φ 99999 ΦΦ · · ··
    e) asi 1 % až asi 5 % hmotnostních oxidu křemičitého o střední velikosti částic v rozmezí od asi 1 μπι do asi 10 μπι;
    kde všechna hmotnostní procenta jsou vztažená na celkovou hmotnost granulované kompozice.
  7. 7. Granulovaná kompozice podle nároku 6, vyznačuj ící se t i m, že uvedená aktivní složka je divalproex sodný.
  8. 8. Granulovaná kompozice podle nároku 7, vyznačuj ící se t i m , že uvedená hydroxypropylmethylcelulosa je obsažená v množství asi 25 % hmotnostních až asi 40 % hmotnostních, vztažených na celkovou hmotnost tablet.
  9. 9. Granulovaná kompozice podle nároku 7, vyznačuj ící se t i m , že uvedený oxid křemičitý má střední velikost částic v rozmezí od asi 2 μπι do asi 5 μιη.
  10. 10. Granulovaná kompozice pro přípravu lékové formy ve formě tablet s řízeným uvolňováním pomocí lisování, vyznačující se tím, že obsahuje asi 54 % hmotnostních divalproexu sodného, asi 30 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulosy, asi 8 % hmotnostních laktosy, asi 5 % hmotnostních mikrokrystalické celulosy a asi 3 % hmotnostní oxidu křemičitého o střední velikosti částic v rozmezí asi 2 μm až asi 5 μπι.
  11. 11. Způsob přípravy granulované kompozice vhodné pro přípravu lékové formy ve formě tablet s řízeným uvolňováním pomocí lisování, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
    • ♦» · · · * · · • · · · ··· · ··
    9 9 · · 9 · · · 99
    9 99999 99 9 9 99
    9 9 9 9 9 9 99
    99 9 99 9 0 999 9 9
    a) suché míšení směsi obsahující asi 50 % hmotnostních až asi 55 % hmotnostních divalproexu sodného, asi 20 % hmotnostních až asi 40 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulosy, asi 5 % hmotnostních až asi 15 % hmotnostních laktosy, za tvorby homogenní směsi těchto suchých složek;
    b) mokrou granulaci homogenní suché směsi připravené ve stupni (a);
    c) sušení a třídění mokrých granulí připravených ve stupni (b) tak aby granulát obsahoval granule mající střední velikost menší než asi 0,84 mm; a
    d) míšení připravených granulí za sucha s asi 4 % hmotnostními až asi 6 % hmotnostními mikrokrystalické celulosy a s asi 1 % až 5 % hmotnostními oxidu křemičitého majícího střední velikost částic v rozmezí asi 1 pm až asi 10 pm.
  12. 12. Způsob přípravy lékové formy, kterou jsou tablety s řízeným uvolňováním obsahující divalproex sodný, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
    a) mletí surového divalproexu sodného a jeho třídění, tak aby měl střední velikost částic menši než asi 0,5 mm;
    b) suché míšení směsi obsahující asi 50 % hmotnostních až asi 55 % hmotnostních divalproexu sodného, asi 20 % hmotnostních až asi 35 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulosy, asi 5 % hmotnostních až asi 15 % hmotnostních laktosy za tvorby homogenní směsi těchto suchých složek;
    • · • · • ·
    c) mokrou granulaci homogenní suché směsi připravené ve stupni (a);
    d) sušení a třídění mokrých granulí připravených ve stupni (b) tak, aby granulát obsahoval granule mající střední velikost menší než asi 1 mm; a
    e) míšení připravených granulí za sucha s asi 4 % hmotnostními až asi 6 % hmotnostními mikrokrystalické celulosy a s asi 1 % až 5 % hmotnostními oxidu křemičitého majícího střední velikost částic asi 1 pm až asi 10 pm.
    f) lisování smíšených granulí ze stupně (h) silou v rozmezí asi 8,9.103 N (2000 lbf) až asi 4,45.104 N (10 000 lbf) .
  13. 13. Způsob podle nároku 12,vyznačující se tím , že střední velikost oxidu křemičitého je asi 2 až asi 5 pm.
  14. 14. Způsob léčby epilepsie zahrnující podávání tabletové lékové formy podávané jednou denně pacientovi potřebného léčit,v yznačující se tím, že obsahuje denní, terapeutickou dávku divalproexu sodného v matrici obsahující:
    a) asi 20 % hmotnostních až asi 40 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulosy;
    b) asi 5 % hmotnostních až asi 15 % hmotnostních laktosy;
    c) asi 4 % hmotnostní až asi 6 % hmotnostních mikrokrystalické celulosy; a • · · ····« ·· ·
    9 < · ♦♦♦········ ·
    Z. Ό · ·*······ ♦ ·· ·· ·· ·♦ ·· ♦··
    d) asi 1 % až asi 5 % hmotnostních oxidu křemičitého o střední velikosti částic v rozmezí asi 1 μm až asi 10 μιη.
  15. 15. Způsob podle nároku 14,vyznačující se tím, že uvedený oxid křemičitý má střední velikost částic v rozmezí asi 2 μιη až asi 5 μιη.
CZ20012201A 1998-12-18 1999-12-09 Přípravek s řízeným uvolňováním obsahující divalproex sodný CZ20012201A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/216,650 US6419953B1 (en) 1998-12-18 1998-12-18 Controlled release formulation of divalproex sodium
US12155799P 1999-02-25 1999-02-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012201A3 true CZ20012201A3 (cs) 2001-09-12

Family

ID=26819594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012201A CZ20012201A3 (cs) 1998-12-18 1999-12-09 Přípravek s řízeným uvolňováním obsahující divalproex sodný

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1140034B1 (cs)
JP (1) JP2003513882A (cs)
KR (1) KR20010101295A (cs)
CN (1) CN1335769A (cs)
AR (1) AR021443A1 (cs)
AT (1) ATE254907T1 (cs)
AU (1) AU2478900A (cs)
BG (1) BG105665A (cs)
BR (1) BR9916361A (cs)
CA (1) CA2330480C (cs)
CO (1) CO5160287A1 (cs)
CZ (1) CZ20012201A3 (cs)
DE (1) DE69913197T2 (cs)
DK (1) DK1140034T3 (cs)
ES (1) ES2212667T3 (cs)
HK (1) HK1043043B (cs)
HU (1) HUP0105463A3 (cs)
IL (1) IL143407A0 (cs)
NO (1) NO20012986L (cs)
PL (1) PL356899A1 (cs)
PT (1) PT1140034E (cs)
SI (1) SI20624A (cs)
SK (1) SK8252001A3 (cs)
TW (1) TW585788B (cs)
WO (1) WO2000037055A1 (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6528090B2 (en) 1998-12-18 2003-03-04 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
US6713086B2 (en) 1998-12-18 2004-03-30 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
US6419953B1 (en) 1998-12-18 2002-07-16 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
US6511678B2 (en) 1998-12-18 2003-01-28 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
US20020025341A1 (en) * 1998-12-18 2002-02-28 Yihong Qiu Controlled release formulation of divalproex sodium
WO2002051402A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
KR100911779B1 (ko) * 2001-05-25 2009-08-12 세파론, 인코포레이티드 모다피닐을 포함하는 고형 제약 제제
US7229644B2 (en) 2002-05-23 2007-06-12 Cephalon, Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
US20040005357A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Sherman Bernard Charles Extended-release tablets comprising divalproex sodium
US20040048931A1 (en) 2002-07-12 2004-03-11 Craig Heacock Modafinil pharmaceutical compositions
US20040116532A1 (en) 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
NZ542303A (en) * 2003-03-14 2008-12-24 Nirmal Mulye A process for preparing sustained release tablets
HUP0301537A3 (en) * 2003-06-03 2005-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Deramcyclane fumarate tablets and process for producing them
US7713550B2 (en) 2004-06-15 2010-05-11 Andrx Corporation Controlled release sodium valproate formulation
WO2006025029A2 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Ranbaxy Laboratories Limited Extended release composition of divalproex
EP1846382A2 (en) * 2005-01-26 2007-10-24 Elan Pharma International Limited Controlled release compositions comprising an antipsychotic agent
US20070202164A1 (en) * 2006-02-28 2007-08-30 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Andrographis Extract Formulations
US8952060B2 (en) * 2009-05-12 2015-02-10 Amorepacific Corporation Composition for preventing hair loss or for stimulating hair growth
WO2012121862A2 (en) * 2011-02-17 2012-09-13 University Of Florida Research Foundation Valproic acid derivative compounds
CN102138911B (zh) * 2011-03-28 2012-12-12 孙卫东 一种双丙戊酸钠缓释片及其制备方法
CN102895201B (zh) * 2011-07-26 2014-09-10 北大方正集团有限公司 丙戊酸半钠片剂及其制备方法
ES2821528T3 (es) 2012-11-14 2021-04-26 Grace W R & Co Composiciones que contienen un material biológicamente activo y un óxido inorgánico no ordenado
CN105012264B (zh) * 2014-04-16 2019-11-29 四川科瑞德制药股份有限公司 丙戊酸钠缓释片及其制备工艺和用途
CN106389368B (zh) * 2015-07-29 2021-11-12 四川科瑞德制药股份有限公司 一种丙戊酸钠缓释制剂及其制备工艺和用途
CN105456218A (zh) * 2015-12-07 2016-04-06 黑龙江省智诚医药科技有限公司 一种丙戊酸镁缓释片及其制备方法
CN107028907B (zh) * 2016-02-04 2021-05-14 成都康弘药业集团股份有限公司 一种双丙戊酸钠缓释片
CN114681419A (zh) * 2020-12-28 2022-07-01 湖南省湘中制药有限公司 一种丙戊酰胺缓释片的组合物及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169642A (en) * 1988-06-24 1992-12-08 Abbott Laboratories Sustained-release drug dosage units
US5009897A (en) * 1988-06-24 1991-04-23 Abbott Laboratories Pharmaceutical granules and tablets made therefrom
FR2643556B1 (fr) * 1989-02-27 1993-03-05 Sanofi Sa Composition pharmaceutique a liberation prolongee d'acide valproique
IL96311A (en) * 1989-12-01 1995-05-26 Abbott Lab Medications with delayed release
US5075114A (en) * 1990-05-23 1991-12-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals
TW224049B (cs) * 1991-12-31 1994-05-21 Sunkyong Ind Ltd
TW222585B (cs) * 1992-09-11 1994-04-21 Hoechst Ag
JP3552285B2 (ja) * 1993-08-03 2004-08-11 三菱化学株式会社 経口コレステロール低下剤
GB9501127D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Tablet
CA2216215A1 (en) * 1997-04-05 1998-10-05 Isa Odidi Controlled release formulations using intelligent polymers having opposing wettability characteristics of hydrophobicity and hydrophilicity

Also Published As

Publication number Publication date
PT1140034E (pt) 2004-03-31
ATE254907T1 (de) 2003-12-15
AR021443A1 (es) 2002-07-17
ES2212667T3 (es) 2004-07-16
IL143407A0 (en) 2002-04-21
NO20012986L (no) 2001-08-15
EP1140034B1 (en) 2003-11-26
NO20012986D0 (no) 2001-06-15
WO2000037055A1 (en) 2000-06-29
EP1140034A1 (en) 2001-10-10
KR20010101295A (ko) 2001-11-14
BR9916361A (pt) 2002-11-05
SK8252001A3 (en) 2001-12-03
HK1043043B (en) 2004-09-10
DK1140034T3 (da) 2004-03-08
DE69913197T2 (de) 2004-09-02
HUP0105463A2 (hu) 2002-05-29
CN1335769A (zh) 2002-02-13
PL356899A1 (en) 2004-07-12
DE69913197D1 (de) 2004-01-08
JP2003513882A (ja) 2003-04-15
HUP0105463A3 (en) 2003-03-28
CO5160287A1 (es) 2002-05-30
HK1043043A1 (en) 2002-09-06
CA2330480C (en) 2002-05-21
AU2478900A (en) 2000-07-12
TW585788B (en) 2004-05-01
SI20624A (sl) 2002-02-28
BG105665A (bg) 2002-03-29
CA2330480A1 (en) 2000-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012201A3 (cs) Přípravek s řízeným uvolňováním obsahující divalproex sodný
US5811126A (en) Controlled release matrix for pharmaceuticals
JP2511054B2 (ja) 徐放性の経口医薬用固形組成物及びその調製基剤
US6426091B1 (en) Sustained-release theophylline tablet
US6419953B1 (en) Controlled release formulation of divalproex sodium
ES2606463T3 (es) Combinación de formas de dosificación de levodopa/carbidopa de liberación inmediata y liberación controlada
JP5420590B2 (ja) ｐＨ非依存延長放出性医薬組成物
AU2009247921B2 (en) Solid oral form with dual release profile, containing multiparticulates
EP1539113A2 (en) Modified release ketoprofen dosage form
AU2006335344A1 (en) Controlled release formulation of divalproic acid and its derivatives
MXPA01006202A (es) Formulacion de liberacion controlada de sodio de divalproex
WO2004024138A1 (ja) ジオクチルソジウムスルホサクシネート配合固形製剤
AU2004210543A1 (en) Controlled release formulation of divalproex sodium
HUE029193T2 (en) Delayed release drug formulations of thiocolchicoside
MXPA01007814A (es) Formulacion farmaceutica de libekracion prolongada independiente al ph