CN102895201B - 丙戊酸半钠片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种丙戊酸半钠片剂及其制备方法。本发明的丙戊酸半钠普通片包含以其总重量计：a)50％～67％重量的丙戊酸半钠；b)25％～35％重量的微晶纤维素；c)5％～9％重量的乳糖；d)1％～3％重量的羧甲基淀粉钠；e)0.2％～2％重量的硬脂酸镁；以及f)1％～10％重量的二氧化硅和/或滑石粉。本发明的丙戊酸半钠片剂的质量稳定、无断裂、龟裂及粉碎的片、肠溶片的释放度符合中国药典2005版要求。本发明的制备方法明显克服了现有生产工艺中的颗粒流动性差、粘冲、裂片、片剂外观不合格的缺点，对生产环境无特殊要求，产品的合格率达到95％以上，适合于大规模产业化生产。

Description

丙戊酸半钠片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，具体而言，涉及一种丙戊酸半钠片剂及其制备方法。

背景技术

美国专利文献US4,988,731和US5,212,326中公开了丙戊酸半钠(也称为双丙戊酸钠，国际非专利药品名称(INN)为：Valproatesemisodium，CAS：76584-70-8，美国采用药名(USAN)为：divalproexsodium，分子式如下式I所示)，它是由等摩尔的丙戊酸和丙戊酸钠组成的低分子聚合物。丙戊酸半钠是一种抗惊厥和情绪稳定药物，主要用于治疗癫痫和双相情感障碍，也可以用于偏头痛和精神分裂症的治疗。丙戊酸半钠用来控制癫痫患者的失神发作、强直阵挛发作(大发作)、复杂部分性发作、与Lennox-Gastaut综合征相关的发作。丙戊酸半钠结合并抑制GABA转氨酶。其在胃肠道解离成丙戊酸离子而起作用。

式I

经证实丙戊酸半钠具有等于或优于丙戊酸或丙戊酸钠的生理特性。由于该化合物具有远优于丙戊酸或丙戊酸钠的物理特性，所以它非常有利于制备固体药物剂型。但在实际生产过程中发现丙戊酸半钠具有引湿性及粘性，熔点低(98-100℃)，熔融成油蜡状，采用常规片剂制备方法制得的颗粒流动性差、压缩成形性差、经常出现粘冲、裂片等现象，从而使片剂外观不合格，含量不稳定。由于丙戊酸半钠的引湿性，其要求生产环境的相对湿度较低，中国专利文献CN03817516.9公开了采用制剂过程中控制相对湿度的方法以解决上述问题，但在大规模生产中很难将相对湿度维持在40％以下，或者甚至小于20％。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明的一个目的是提供一种丙戊酸半钠的普通片，该普通片克服了现有生产工艺中的颗粒流动性差、粘冲、裂片、片剂外观不合格的缺点。

本发明的另一目的是提供一种丙戊酸半钠的包衣片，该包衣片可以在常规片剂生产环境下制造，例如，在18-26℃、相对湿度65％以下的条件下，明显克服了按现有工艺制备的颗粒流动性差、片剂外观不合格的缺点，减少了制备过程中粘冲、裂片的发生。

本发明的再一个目的是提供一种丙戊酸半钠普通片的制备方法。

本发明的再一个目的是提供一种丙戊酸半钠包衣片的制备方法。

本发明一方面提供了一种丙戊酸半钠普通片，其中所述的普通片包含以其总重量计：

a)50％～67％重量的丙戊酸半钠；

b)25％～35％重量的微晶纤维素；

c)5％～9％重量的乳糖；

d)1％～3％重量的羧甲基淀粉钠；

e)0.2％～2％重量的硬脂酸镁；以及

f)1％～10％重量的二氧化硅和/或滑石粉。

优选地，所述的丙戊酸半钠普通片包含以其总重量计：

a)53％～56％重量的丙戊酸半钠；

b)25％～34％重量的微晶纤维素；

c)6％～8％重量的乳糖；

d)1％～3％重量的羧甲基淀粉钠；

e)0.2％～2％重量的硬脂酸镁；以及

f)5.5％～10％重量的二氧化硅和/或滑石粉。

优选地，其中所述f)二氧化硅和/或滑石粉的重量百分比为5.5％～8.0％。

更优选地，其中所述f)二氧化硅和/或滑石粉的重量百分比为6.0％～7.0％。

最优选地，所述f)二氧化硅和/或滑石粉的重量百分比为6.5％。

优选地，其中所述的f)为二氧化硅。

优选地，所述的丙戊酸半钠普通片，其中所述的硬脂酸镁的重量百分比为1.5％。

本发明另一方面还提供了一种丙戊酸半钠包衣片剂，其中所述的包衣片剂的片芯包含以片芯重量计：

a)50％～67％重量的丙戊酸半钠；

b)25％～35％重量的微晶纤维素；

c)5％～9％重量的乳糖；

d)1％～3％重量的羧甲基淀粉钠；

e)0.2％～2％重量的硬脂酸镁；以及

f)1％～10％重量的二氧化硅和/或滑石粉。

优选地，所述的包衣片剂的片芯包含以片芯重量计：

a)53％～56％重量的丙戊酸半钠；

b)25％～34％重量的微晶纤维素；

c)6％～8％重量的乳糖；

d)1％～3％重量的羧甲基淀粉钠；

e)0.2％～2％重量的硬脂酸镁；以及

f)5.5％～10％重量的二氧化硅和/或滑石粉。

优选地，所述的包衣片中的包衣为肠溶性包衣，并且包衣和片芯的重量比为(1-10)∶100。

优选地，所述的包衣和片芯的重量比为(4-8)∶100，

最优选地，所述的包衣和片芯的重量比为(6-7)∶100。

优选地，其中所述f)二氧化硅和/或滑石粉的重量百分比为片芯重量的5.5％～8.0。优选地，其中所述f)二氧化硅和/或滑石粉的重量百分比为片芯重量的6.0％～7.0％。

最优选地，所述f)二氧化硅和/或滑石粉的重量百分比为片芯重量的6.5％。

优选地，所述的f)为二氧化硅。

优选地，所述的硬脂酸镁的含量为片芯重量的1.5％。

优选地，所述的包衣片剂的片芯包含以片芯总重量计：

a)53.5％重量的丙戊酸半钠；

b)30.7％重量的微晶纤维素

c)6.8％重量的乳糖；

d)1.6％重量的羧甲基淀粉钠；

e)1.4％重量的硬脂酸镁；以及

f)6％重量的二氧化硅。

本发明再一方面还提供了丙戊酸半钠片剂的制备方法：

一种制备所述的丙戊酸半钠普通片剂的方法，该方法包括以下步骤：

a)称取配方量的丙戊酸半钠、微晶纤维素和乳糖、以及占其配方量30％-45％的羧甲基淀粉钠，过筛，混匀；

b)以无水乙醇或体积浓度为95％或以上的乙醇水溶液将步骤a)得到的混合物制成软材，制粒；

c)称取配方量的二氧化硅和滑石粉中的一种或两种、和硬脂酸镁、及余量的羧甲基淀粉钠，加入步骤b)得到的颗粒中，混匀；以及

d)压片。

本发明再一方面还提供了一种制备所述的丙戊酸半钠包衣片剂的方法，该方法包括以下步骤：

a)称取配方量的丙戊酸半钠、微晶纤维素和乳糖、以及占其配方量30％-45％的羧甲基淀粉钠，过筛，混匀；

b)以无水乙醇或体积浓度为95％或以上的乙醇水溶液将步骤a)得到的混合物制成软材，制粒；

c)称取配方量的二氧化硅和滑石粉中的一种或两种、和硬脂酸镁、及余量的羧甲基淀粉钠，加入步骤b)得到的颗粒中，混匀；

d)压片；以及

e)对步骤d)所得的片剂进行包衣。

本发明的丙戊酸半钠普通片剂或包衣片剂及其制备方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

1.片剂的质量稳定，根据中国药典2005版二部附录XIXC要求进行稳定性试验，试验结果表明本发明的片剂在放置过程中外观保持完好，无吸湿现象，含量稳定。

2.根据中国药典2005版二部附录XG要求，检查丙戊酸半钠普通片的脆碎度，减失重量小于0.8％，且无断裂、龟裂及粉碎的片。

3.有效减少了压片过程中出现的粘冲、顶裂现象，产品的合格率达到95％以上。

4.肠溶片的释放度符合中国药典2005版要求，实验表明在酸中的释放度小于6％，在pH6.8的缓冲液中的释放度在80％以上。

本发明制备丙戊酸半钠片剂的方法，明显克服了现有生产工艺中的颗粒流动性差、粘冲、裂片、片剂外观不合格的缺点，对生产环境无特殊要求，可采用通常制造片剂的常规条件，例如约22-25℃和50％或更高的相对湿度。该方法适合于大规模产业化生产。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

除非另外说明，本发明中的“普通片”表示药物与辅料混合压制而成的、未包衣的常释片剂。

本发明中所用的丙戊酸半钠及各种辅料等是本领域已知的，可通过商购得到。例如，本发明的包衣片剂中可采用肠溶性薄膜包衣预混剂包衣，其可购自上海卡乐康(Colorcon)公司，型号为OY-P-7171。本发明中所用的丙戊酸半钠可购自盐城朗德化学品科技有限公司；微晶纤维素可购自日本旭化成公司；乳糖可购自河南裕泰食品添加剂有限公司；羧甲基淀粉钠可购自杭州中香化学有限公司；硬脂酸镁可购自郑州蓝宇化工有限公司；二氧化硅可购自郑州福润德生物工程有限公司；滑石粉可购自郑州晨阳化工有限公司。

根据中国药典2005版附录XIX J药物引湿性试验指导原则，本发明人测得丙戊酸半钠的引湿增重为14.81％，丙戊酸半钠具有引湿性，本发明人推测丙戊酸半钠的引湿性是其在制剂生产过程中产生粘冲、裂片的问题的原因之一，从而影响了片剂的外观质量。

为了改进产品质量，克服丙戊酸半钠片剂在常规片剂制备方法及条件下不能产业化的问题，本发明人进行了大量的技术方案的设计和研究，选取最优的处方和工艺，解决了上述技术缺陷。经过多次试验，本发明人选择出了制备丙戊酸半钠片剂需要的辅料，包括微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、二氧化硅和/或滑石粉，以上这些辅料和丙戊酸半钠的主药形成片剂可以改善颗粒流动性，减少制片过程中出现的粘冲、顶裂等现象，并明显改善环境相对湿度对制片过程的影响，使其在相对湿度条件65％以下均可完成片剂生产。

此外发明人员还通过调整制剂处方中各种成分的重量百分比，特别是二氧化硅和/或滑石粉的重量百分比，使制备含丙戊酸半钠的片剂的过程中的裂片、粘冲现象明显减少，同时根据本发明所述的处方制备的含丙戊酸半钠的片剂含量稳定，肠溶片释放度符合要求，适合于工业化生产。通过多次实验证明，采用本申请的处方制备得到的丙戊酸半钠普通片剂以及丙戊酸半钠的包衣片在25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，依然保持良好的外观，没有发生吸湿现象；并且根据本发明制备的普通片剂脆碎度在0.8％以下，符合中国药典要求。

以下通过实施例的方式进一步解释或说明本发明内容，但这些实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。

实施例1(丙戊酸半钠普通片，以丙戊酸计500mg/片)

处方：

制备方法：

称取丙戊酸半钠270g和微晶纤维素161g、羧甲基淀粉钠3.2g、乳糖35.6g，分别过100目筛，混匀；以无水乙醇作为润湿剂将上述混合细粉制成软材，过20目筛制颗粒，烘干，整粒，干燥；称取剩余量的羧甲基淀粉钠4.8g及硬脂酸镁6.4g、滑石粉15g、二氧化硅13g加入上述颗粒中，混匀；以转速25-50r/min内压片。

脆碎度检查

根据中国药典2005版二部附录XG要求，检查实施例1片剂的脆碎度，减失重量为0.31％，且无断裂、龟裂及粉碎的片。

实施例2(丙戊酸半钠普通片，以丙戊酸计250mg/片)

处方：

制备方法：

称取丙戊酸半钠270g和微晶纤维素126.9g、羧甲基淀粉钠4.6g、乳糖36.4g，分别过100目筛，混匀；以95％乙醇水溶液作为润湿剂将上述混合细粉制成软材，过20目筛制颗粒，烘干，整粒，干燥；称取剩余量的羧甲基淀粉钠5.7g及硬脂酸镁7.2g、二氧化硅31.2g加入上述颗粒中，混匀；以转速25-50r/min内压片。

脆碎度检查

根据中国药典2005版二部附录XG要求，检查实施例2片剂的脆碎度，减失重量为0.28％，且无断裂、龟裂及粉碎的片。

实施例3(丙戊酸半钠肠溶片，以丙戊酸计250mg/片)

处方：

制备方法：

(A)片芯的制备

称取丙戊酸半钠270g和微晶纤维素155g、羧甲基淀粉钠3.8g、乳糖34.5g，分别过100目筛，混匀；以95％乙醇水溶液作为润湿剂将上述混合细粉制成软材，过20目筛制颗粒，烘干，整粒，干燥；称取剩余量的羧甲基淀粉钠4.7g及硬脂酸镁7g、二氧化硅30g加入上述颗粒中，混匀；以转速25-50r/min内压片；

(B)肠溶片剂的制备

将上面(A)中得到的1000粒片芯在流化床涂布装置中进行流化并用OY-P-7171进行喷涂，得到丙戊酸半钠肠溶片(包衣增重为片芯的6％)。

实施例4(丙戊酸半钠肠溶片，以丙戊酸计500mg/片)

处方：

制备方法：

(A)片芯的制备

称取丙戊酸半钠270g和微晶纤维素139g、羧甲基淀粉钠2.4g、乳糖41.2g，分别过100目筛，混匀；以95％乙醇水溶液作为润湿剂将上述混合细粉制成软材，过20目筛制颗粒，烘干，整粒，干燥；称取剩余量的羧甲基淀粉钠5.6g及硬脂酸镁6g、二氧化硅40g加入上述颗粒中，混匀；计算片重，以转速25-50r/min内压片；

(B)肠溶片剂的制备

将上面(A)中得到的1000粒片芯在流化床涂布装置中进行流化并用OY-P-7171进行喷涂，得到丙戊酸半钠肠溶片(包衣增重为片重的8％)。

实施例5(丙戊酸半钠肠溶片，以丙戊酸计500mg/片)

处方：

制备方法：

(A)片芯的制备

称取丙戊酸半钠270g和微晶纤维素147g、羧甲基淀粉钠3.51g、乳糖20.3g，分别过100目筛，混匀；以95％乙醇水溶液作为润湿剂将上述混合细粉制成软材，过20目筛制颗粒，烘干，整粒，干燥；称取剩余量的羧甲基淀粉钠8.19g及硬脂酸镁9.5g、二氧化硅52g加入上述颗粒中，混匀；计算片重，以转速25-50r/min内压片；

(B)肠溶片剂的制备

将上面(A)中得到的1000粒片芯在流化床涂布装置中进行流化并用OY-P-7171进行喷涂，得到丙戊酸半钠肠溶片(包衣增重为片芯的7％)。

实施例6(丙戊酸半钠肠溶片，以丙戊酸计250mg/片)

处方：

制备方法：

(A)片芯的制备

称取丙戊酸半钠270g和微晶纤维素155g、羧甲基淀粉钠2.55g、乳糖34.5g，分别过100目筛，混匀；以95％乙醇水溶液作为润湿剂将上述混合细粉制成软材，过20目筛制颗粒，烘干，整粒，干燥；称取剩余量的羧甲基淀粉钠5.95g及硬脂酸镁5g、二氧化硅12g加入上述颗粒中，混匀；计算片重，以转速25-50r/min内压片；

(B)肠溶片剂的制备

将上面(A)中得到的1000粒片芯在流化床涂布装置中进行流化并用OY-P-7171进行喷涂，得到丙戊酸半钠肠溶片(包衣增重为片重的10％)。

实施例7-12和比较例1-3

按下列处方，以实施例3所述方法制备片芯，所得片芯均采用OY-P-7171进行包衣，得肠溶片。

表1丙戊酸半钠肠溶片处方(以重量百分比计)

试验例1

根据中国药典2005版制剂通则，片剂外观应完整光洁，色泽均匀。统计上述实施例及比较例制备过程中的压片情况，以符合药典要求为合格，计算产品合格率，结果如表2。

表2产品外观合格率

由表2的结果可以看出，制备过程中添加1％～10％的二氧化硅和/或滑石粉，可以明显减少丙戊酸半钠的压片过程中粘冲、裂片等现象的出现，使产品合格率明显提高，其中当二氧化硅和/或滑石粉的重量百分比为5.5％～8.0％时效果较好，二氧化硅和/或滑石粉的重量百分比为6.0％～7.0％时效果最好。

试验例2(含量测定)

按高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定，检查实施例1-12片剂的含量。

色谱条件与系统适应性试验用苯基硅烷键合硅胶为填充剂；以柠檬酸缓冲液(取柠檬酸0.5g和磷酸二氢钠0.4g，加水1000ml溶解)-乙腈(65∶35)，用磷酸调节pH3.0±0.1为流动相；检查波长为210nm。理论板数按丙戊酸峰计算应不低于2000，主峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

测定法取本品10片，精密称定，研细。精密称取适量(约相当于丙戊酸50mg)，置50ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，虑过，作为供试品溶液。取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精称取丙戊酸对照品适量，加流动相溶解并定量稀释成每1ml中含1mg的溶液，同法测定，计算，即得。

含量测定结果见表3。

表3含量测定结果(相当于标示量％)

实施例	含量(％)
		1	97.96
2	98.73
		3	99.98
4	99.91
		5	102.12
6	98.54
		7	96.43
8	100.63
		9	98.83
10	98.87
		11	101.10
12	97.96
		比较例2	96.43

试验例3(释放量检查)

按中国药典2005年版二部附录XD第二法方法2，采用溶出度测定法第二法装置，对实施例3-11的肠溶片剂(包衣增重为片芯的1-10％)进行释放量检查试验。

酸中释放量：取样品，以0.1mol/L的盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经两小时，取溶液适量，滤过，照含量测定项下的色谱条件，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取丙戊酸对照品适量，精密称定，用流动相溶液溶解并定量稀释成每1ml中含0.3mg的溶液，同法测定，计算每片在酸中的释放量。限度为标示量的10％，应符合规定。

缓冲液中释放量：弃去上述各溶出杯中0.1mol/L的盐酸溶液，立即加入37℃±0.5℃的磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml，继续运转4分钟，取溶液适量，滤过，照含量测定项下的色谱条件，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；同法测定，计算每片在缓冲液中的释放量。限度为标示量的70％，应符合规定。

释放量试验结果见表4。

表4释放量试验结果

试验表明，实施例3-12所述片剂在酸中片形完好，在pH6.8缓冲液中，可迅速释放所含有的丙戊酸半钠。包衣增重占片芯重量的4％～8％时释放结果较好，包衣增重占片芯重量的6％～7％时释放结果最好。

试验例4(稳定性试验)

1、加速试验

按实施例2及实施例6各制备3批样品，根据中国药典2005年版二部附录XIXC要求，将其贮存在40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，定期抽样做含量测定，结果见表5。

表5含量测定结果(相当于标示量％)

2、长期试验

取上述实施例2及实施例6制备的3批样品，根据中国药典2005年版二部附录XIXC要求，将其贮存在25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，定期抽样做含量测定，结果见表6。

表6含量测定结果(相当于标示量％)

根据上述试验结果，按中国药典2005版所述肠溶片剂质量标准进行质量检查，并按稳定性试验原则进行稳定性考察，结果表明，片剂稳定性良好。

Claims (20)

1.一种丙戊酸半钠普通片，其中所述的普通片由以其总重量计的以下组分组成：

a)50%～67%重量的丙戊酸半钠；

b)25%～35%重量的微晶纤维素；

c)5%～9%重量的乳糖；

d)1%～3%重量的羧甲基淀粉钠；

e)0.2%～2%重量的硬脂酸镁；以及

f)1%～10%重量的二氧化硅和/或滑石粉。

2.根据权利要求1所述的丙戊酸半钠普通片，其中所述的普通片由以其总重量计的以下组分组成：

a)53%～56%重量的丙戊酸半钠；

b)25%～34%重量的微晶纤维素；

c)6%～8%重量的乳糖；

d)1%～3%重量的羧甲基淀粉钠；

e)0.2%～2%重量的硬脂酸镁；以及

f)5.5%～10%重量的二氧化硅和/或滑石粉。

3.根据权利要求1或2所述的丙戊酸半钠普通片，其中所述f)二氧化硅和/或滑石粉的重量百分比为5.5%～8.0%。

4.根据权利要求3所述的丙戊酸半钠普通片，其中所述f)二氧化硅和/或滑石粉的重量百分比为6.0%～7.0%。

5.根据权利要求3所述的丙戊酸半钠普通片，其中所述f)二氧化硅和/或滑石粉的重量百分比为6.5%。

6.根据权利要求1或2所述的丙戊酸半钠普通片，其中所述f)为二氧化硅。

7.根据权利要求1或2所述的丙戊酸半钠普通片，其中所述的硬脂酸镁的重量百分比为1.5%。

8.一种丙戊酸半钠包衣片剂，其中所述的包衣片剂的片芯由以该片芯重量计的以下组分组成：

a)50%～67%重量的丙戊酸半钠；

b)25%～35%重量的微晶纤维素；

c)5%～9%重量的乳糖；

d)1%～3%重量的羧甲基淀粉钠；

e)0.2%～2%重量的硬脂酸镁；以及

f)1%～10%重量的二氧化硅和/或滑石粉。

9.根据权利要求8所述的丙戊酸半钠包衣片剂，其中所述的包衣片剂的片芯由以该片芯重量计的以下组分组成：

a)53%～56%重量的丙戊酸半钠；

b)25%～34%重量的微晶纤维素；

c)6%～8%重量的乳糖；

d)1%～3%重量的羧甲基淀粉钠；

e)0.2%～2%重量的硬脂酸镁；以及

f)5.5%～10%重量的二氧化硅和/或滑石粉。

10.根据权利要求8或9所述的丙戊酸半钠包衣片剂，所述的包衣片剂中的包衣为肠溶性包衣，并且所述包衣和所述片芯的重量比为(1-10):100。

11.根据权利要求10所述的丙戊酸半钠包衣片剂，其中，所述包衣和所述片芯的重量比为(4-8):100。

12.根据权利要求10所述的丙戊酸半钠包衣片剂，其中，所述包衣和所述片芯的重量比为(6-7):100。

13.根据权利要求8或9所述的丙戊酸半钠包衣片剂，其中所述f)二氧化硅和/或滑石粉的重量百分比为所述片芯重量的5.5%～8.0%。

14.根据权利要求13所述的丙戊酸半钠包衣片剂，其中所述f)二氧化硅和/或滑石粉的重量百分比为所述片芯重量的6.0%～7.0%。

15.根据权利要求13所述的丙戊酸半钠包衣片剂，其中所述f)二氧化硅和/或滑石粉的重量百分比为所述片芯重量的6.5%。

16.根据权利要求8或9所述的丙戊酸半钠包衣片剂，其中所述f)为二氧化硅。

17.根据权利要求8或9所述的丙戊酸半钠包衣片剂，其中所述的硬脂酸镁的含量为所述片芯重量的1.5%。

18.根据权利要求8所述的丙戊酸半钠包衣片剂，其中所述的包衣片剂的片芯由以该片芯重量计的以下组分组成：

a)53.5%重量的丙戊酸半钠；

b)30.7%重量的微晶纤维素；

c)6.8%重量的乳糖；

d)1.6%重量的羧甲基淀粉钠；

e)1.4%重量的硬脂酸镁；以及

f)6%重量的二氧化硅。

19.一种制备权利要求1-7中任一项所述的丙戊酸半钠普通片的方法，该方法包括以下步骤：

a)称取配方量的丙戊酸半钠、微晶纤维素和乳糖、以及占其配方量30%-45%的羧甲基淀粉钠，分别过筛，混匀；

b)以无水乙醇或体积浓度为95%或以上的乙醇水溶液将步骤a)得到的混合物制成软材，制粒；

c)称取配方量的二氧化硅和滑石粉中的一种或两种、和硬脂酸镁、及余量的羧甲基淀粉钠，并加入步骤b)得到的颗粒中，混匀；以及

d)压片。

20.一种制备权利要求8-18中任一项所述的丙戊酸半钠包衣片剂的方法，该方法包括以下步骤：

a)称取配方量的丙戊酸半钠、微晶纤维素和乳糖、以及占其配方量30%-45%的羧甲基淀粉钠，分别过筛，混匀；

b)以无水乙醇或体积浓度为95%或以上的乙醇水溶液将步骤a)得到的混合物制成软材，制粒；

c)称取配方量的二氧化硅和滑石粉中的一种或两种、和硬脂酸镁、及余量的羧甲基淀粉钠，并加入步骤b)得到的颗粒中，混匀；

d)压片；以及

e)对步骤d)所得的片进行包衣。