CN102274200B - 双氯芬酸钠缓释片及其制备工艺 - Google Patents

双氯芬酸钠缓释片及其制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及双氯芬酸钠缓释片及其制备工艺。本发明提供的双氯芬酸钠缓释片以质量百分数计，包括以下组分：双氯芬酸钠16.5～39.0％，缓释剂10.0～35.5％，填充剂33.5～65.0％，助流剂2.01～8.0％，润滑剂0～2.5％，粘合剂0～8.0％。本发明提供的双氯芬酸钠缓释片及其全粉末直接压片法，通过改变组分及制备方法，简化了生产工艺，降低了生产成本，提高了生产效率，将收率提高至98.0～100％，避免了颗粒凝结，片剂表面平整，同时避免了高浓度酒精的使用，减少了生产过程中的安全隐患。

Description

双氯芬酸钠缓释片及其制备工艺
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及双氯芬酸钠缓释片及其制备工艺。
背景技术
双氯芬酸钠，化学名称为[邻-(2，6-二氯苯胺)]苯乙酸钠，分子式为Cl4H10Cl2NNaO2，分子量为318.13，分子结构式如下所示：
双氯芬酸为淡黄色结晶，无臭，易溶于水，乙醇等非极性有机溶剂，它是一种衍生于苯乙酸类的非甾体消炎镇痛药，可以通过抑制环氧化酶活性，从而阻断花生四烯酸转化前列腺素；同时，它也能促进花生四烯酸与甘油三脂(三酰甘油)结合，降低细胞内游离的花生四烯酸浓度，而间接抑制白三烯、缓激肽等产物的生成从而发挥解热镇痛及抗炎作用。
为了延缓药物从药剂中的释放速率，降低药物进入机体的吸收速率，起到更好的镇痛、抗炎治疗效果，目前，临床上主要通过双氯芬酸钠缓释片治疗各种炎症及疼痛，包括：脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状；各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎肌痛及运动后损伤性疼痛等；急性的轻、中度疼痛如：手术、创伤、劳损后等的疼痛；以及原发性痛经，牙痛，头痛等。
目前，双氯芬酸钠缓释片多采用湿法制粒工艺，以羟丙基甲基纤维素为骨架材料，添加磷酸氢钙、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉等，采用高浓度乙醇作为润湿剂制粒。但是，该双氯芬酸钠缓释片的原料及工艺使得制粒和干燥时间较长，羟丙基甲基纤维素遇水或酒精后会变得非常粘稠，容易结块，干燥后的颗粒非常坚硬，不易于整粒，制粒工序头子多，头子坚硬无法回收，导致收率不高，仅为85％～90％，甚至更低；颗粒和细粉含量差异大，含量均匀性不易控制；制得的双氯芬酸钠缓释片会出现色斑和麻点、外观较差，影响市场推广。同时，高浓度乙醇容易导致操作人员在制粒时出现头晕、乏力等症状，且乙醇是一种易燃易爆物质，在制粒过程中使用高浓度乙醇存在安全隐患。
全粉末直接压片法不同于普通制粒压片法，其要求用于压片的物料都是粉末状的细粉，物料可压性和流动性的好坏，将决定最终产品的质量。另外，全粉末直接压片法要求压片机具备自动密闭加料装置、较好的除尘装置和刮粉器与转台间的严密接合。由于对辅料和制备装置的要求较高，全粉末直接压片法的工业化生产应用受到许多限制。
因此，提供一种双氯芬酸钠缓释片及其制备工艺，避免在制粒干燥后出现颗粒凝结和乙醇对人身、安全的负面影响，具有现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种双氯芬酸钠缓释片及其制备方法。本发明提供的双氯芬酸钠缓释片及其制备工艺，通过改变双氯芬酸钠原料组成及制备工艺，将原料的回收率提高至98.0～100.0％，直接压片避免了颗粒凝结，片剂表面平整，同时避免了酒精的使用，减少了生产过程中的安全隐患。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种双氯芬酸钠缓释片，以质量百分数计，包括以下组分：
Figure BDA0000082295050000031
本发明提供的双氯芬酸钠缓释片中，双氯芬酸钠组分含量为折纯后的双氯芬酸钠在整个组分中的质量分数。
优选地，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的原料包括质量分数为23.4～33.2％的双氯芬酸钠。
本发明采用骨架材料调节释药时间来达到缓释或控释的目的。在本发明的一些实施例中，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片中缓释剂包括单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯混合物中的一种或两种以上的混合物。作为优选，缓释剂为山嵛酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯混合物中的一种或两种以上的混合物。其中，羟丙基甲基纤维素具有优良的增稠能力、排盐性、pH值稳定性、保水性、尺寸稳定性、成膜性以及广泛的耐酶性、分散性和粘结性，在水中能溶胀形成粘性溶液，加热和冷却可在溶液与凝胶两种状态中互相转化，因此，在本发明的一些实施例中，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片中，缓释剂为羟丙基甲基纤维素。在本发明提供的另一些实施例中，缓释剂为聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯混合物。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的原料包含质量分数为10.20～35.77％的所述缓释剂。
在本发明的另一些实施例中，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的原料包含质量分数为12.04～24.03％的所述缓释剂。
在本发明提供的另一些实施例中，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的原料包含质量分数为13.5～14.89％的所述缓释剂制成。
填充剂，是指增加片剂的重量与体积，利于成型和分剂量的辅料。作为优选，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片中，填充剂包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、碳酸钙、磷酸氢钙中的一种或两种以上的混合物。作为优选，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片中，填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、磷酸氢钙中的一种或两种以上的混合物。
优选地，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片，原料包括质量分数为32.49～64.90％的所述填充剂。
更优选地，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片，原料包括质量分数为35.6～53.83％的所述填充剂。
助流剂，可粘附在颗粒或粉末的表面将粗糙表面的凹陷处填满，并将颗粒隔开，降低了颗粒间的摩擦力，能够改善片剂的流动性。作为优选，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片中，助流剂包括滑石粉、微粉硅胶中的一种或两者的混合物。作为优选，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片中，助流剂为微粉硅胶。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的原料包括2.01～8.16％的所述助流剂。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的原料包括2.1～6.8％的所述助流剂。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的原料包括2.3～4.57％的所述助流剂。
压片时为了能顺利加料和出片，并减少粘冲及降低颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间的摩擦力，使片面光滑美观，在压片前一般均需在颗粒(或结晶)中加入适宜的润滑剂。作为优选，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片中，润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、中的一种或两者以上的混合物。作为优选，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片中，润滑剂为硬脂酸镁。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片，原料包括0～2.90％的所述润滑剂。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片，原料包括0.2～1.26％的所述润滑剂。
粘合剂指能使无粘性或粘性较小的物料聚集粘结成颗粒或压缩成型的具粘性的固体粉末或粘稠液体。作为优选，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片，粘合剂包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种混合物。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的原料还包括0～8.16％的粘合剂。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的原料还包括0.06～1.37％的粘合剂。
作为优选，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片中，包薄膜衣材料包括纤维素衍生物、丙烯酸树脂。
在本发明提供的一些实施例中，双氯芬酸钠缓释片中，以质量百分数计，包括如下组分：
其中，缓释剂为山嵛酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯混合物中的一种或两种以上的混合物；填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、磷酸氢钙中的一种或两种以上的混合物；助流剂为微粉硅胶；润滑剂为硬脂酸镁；本发明提供的双氯芬酸钠缓释片，粘合剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮；包衣薄膜材料为羟丙基甲基纤维素或丙烯酸树脂。
本发明还提供了上述双氯芬酸钠缓释片的制备工艺，以质量百分数计，处方包括如下组分：
Figure BDA0000082295050000052
取双氯芬酸钠、助流剂过80～120目筛混合至均匀(为了使助流剂均匀粘附到双氯芬酸钠表面上)，加入填充剂、缓释剂、粘合剂混合10～60min后，再加入润滑剂混合3～15min后，压片后制得双氯芬酸钠缓释片。
本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的制备工艺中，原料中双氯芬酸钠组分含量为折纯后的双氯芬酸钠在整个组分中的质量分数。
将双氯芬酸钠与助流剂过筛混合至均匀，是为了将助流剂完全分散到双氯芬酸钠中，从而提高双氯芬酸钠的流动性，可以采用过筛连续混合的方式，优选混合1～3遍。加入填充剂、缓释剂、粘合剂后，混合10～60min，使物料混合均匀。然后再加入润滑剂，过筛后，混合3～15min，过筛可以防止润滑剂内部聚集，打碎大块颗粒，混合能够将润滑剂与其他物料混合均匀，压片后，制得本发明提供的双氯芬酸钠缓释片。
作为优选，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的制备工艺中，原料包括质量分数为23.4～33.2％的双氯芬酸钠。
作为优选，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的制备工艺，缓释剂包括单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯混合物中的一种或两种以上的混合物。
作为优选，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的制备工艺中，缓释剂为羟丙基甲基纤维素。
优选地，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的制备工艺，原料包含质量分数为10.20～35.77％的所述缓释剂。
优选地，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的制备工艺，原料包含质量分数为12.04～24.03％的所述缓释剂。
更优选地，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的制备工艺，原料包含质量分数为13.5～14.89％的所述缓释剂制成。
作为优选，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的制备工艺中，填充剂包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、碳酸钙、磷酸氢钙中的一种或两种以上的混合物。
优选地，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的制备工艺，原料包括质量分数为33.51～64.90％的所述填充剂。
更优选地，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的制备工艺，原料包括质量分数为35.6～53.83％的所述填充剂。
作为优选，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的制备工艺中，助流剂包括滑石粉、微粉硅胶中的一种或两者的混合物。
优选地，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的制备工艺，原料包括2.01～8.16％的所述助流剂。
优选地，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的制备工艺，原料包括2.1～6.8％的所述助流剂。
更优选地，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的制备工艺，原料包括2.35～4.57％的所述助流剂。
作为优选，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的制备工艺中，润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁的一种或两者以上的混合物。
优选地，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的制备工艺，原料包括0～2.90％的所述润滑剂。
更优选地，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的制备工艺，原料包括0.2～1.26％的所述润滑剂。
作为优选，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的制备工艺，粘合剂包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮的一种或两种混合物。
优选地，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的制备工艺，原料还包括0～8.16％的粘合剂。
更优选地，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的制备工艺，原料还包括0.06～1.37％的粘合剂。
作为优选，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的制备工艺，压片后还包括包薄膜衣的步骤。
作为优选，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的制备工艺中，包薄膜衣所需的薄膜衣料包括纤维素衍生物、丙烯酸树脂。
作为优选，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的制备工艺，包薄膜衣所需的薄膜衣料添加量为原料总质量的2.1～8.0％。
在本发明提供的一些实施例中，双氯芬酸钠缓释片的制备工艺，以质量百分数计，原料包括以下组分：
Figure BDA0000082295050000071
Figure BDA0000082295050000081
其中，缓释剂为山嵛酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯混合物的一种或两种以上的混合物；填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、磷酸氢钙中的一种或两种以上的混合物；助流剂为微粉硅胶；润滑剂为硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁中的一种或两种以上的混合物；本发明提供的双氯芬酸钠缓释片，粘合剂为羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；包衣材料为羟丙基甲基纤维素或丙烯酸树脂。
取双氯芬酸钠、助流剂过大于80目、小于等于120目筛，混合至均匀，加入填充剂、缓释剂、粘合剂混合10～60min后，再加入润滑剂混合3～15min后，压片后制得双氯芬酸钠缓释片。
本发明还提供了由上述制备工艺制得的双氯芬酸钠缓释片。
本发明提供的双氯芬酸钠缓释片及其制备工艺，通过改变处方组成及制备工艺，将收率提高至98.0～100.0％。本发明工艺操作简易，只需将双氯芬酸钠与辅料混合均匀后，直接进行压片，通过改变组分及制备工艺，省去了制粒、干燥工序，避免了颗粒凝结，消除了头子的产生，同时避免了酒精的使用，减少了生产过程中的安全隐患。且省去了制粒、干燥工序，耗时短，大大提高了生产效率，节约生产成本21.9～48.8％。中间体物料流动性和可压性好，含量均匀性好，完全可满足压片要求；片剂表面平整，产品经过质量研究和稳定性考察，证明了全粉末直接压片法产品质量稳定可靠；片面美观，满足了市场要求。
具体实施方式
本发明公开了一种双氯芬酸钠缓释片及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明实施例中的双氯芬酸钠及药学上可接受的辅料均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
配方：
Figure BDA0000082295050000091
制备工艺：
准确称取双氯芬酸钠1000.0g，羟丙基甲基纤维素567.5g，甲基纤维素403.0g，磷酸氢钙1341.1g，微粉硅胶152.0g，滑石粉50.0g，硬脂酸镁70.6g，欧巴代(薄膜衣料为羟丙基甲基纤维素)100.0g，备用。
取双氯芬酸钠、微粉硅胶、滑石粉过80目筛混合至均匀，加入磷酸氢钙、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素混合30min后，再加入硬脂酸镁混合5min后，压片，用欧巴代包衣后制得双氯芬酸钠缓释片10000片，规格为0.36g，收率为98.23％。
实施例2
配方：
Figure BDA0000082295050000092
制备工艺：
准确称取双氯芬酸钠1000.0g，羟丙基甲基纤维素390.5g，微晶纤维素895.4g，微粉硅胶51.5g，硬脂酸67.3g，聚乙烯吡咯烷酮159.1g，备用。
取双氯芬酸钠、微粉硅胶过100目筛混合至均匀，加入微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮混合60min后，再加入硬脂酸混合5min后，压片后制得双氯芬酸钠缓释片10000片，规格为0.26g，收率为99.14％。
实施例3
配方：
制备工艺：
准确称取双氯芬酸钠1000.0g，羟丙基甲基纤维素439.6g，乳糖2459.2g，微粉硅胶251.7g，滑石粉100.0g，聚乙烯吡咯烷酮59.0g，尤特奇(薄膜衣料为丙烯酸树脂)60.0g，备用。
取双氯芬酸钠、微粉硅胶、滑石粉过120目筛混合至均匀，加入乳糖、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮混合10min后，压片，用丙烯酸树脂包衣后制得双氯芬酸钠缓释片10000片，规格为0.43g，收率为98.47％。
实施例4
配方：
制备工艺：
准确称取双氯芬酸钠500.0g，山嵛酸甘油酯173.1g，羟丙基甲基纤维素114.7g，微晶纤维素456.0g，微粉硅胶26.9g，硬脂酸钙2.6g，KollidonVA64(有效成分为聚乙烯吡咯烷酮)7.7g，备用。
取双氯芬酸钠、微粉硅胶过100目筛混合至均匀，加入微晶纤维素、山嵛酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素、Kollidon VA64混合30min后，再加入硬脂酸钙混合8min后，压片，制得双氯芬酸钠缓释片10000片，规格为0.13g，收率为98.79％。
实施例5
配方：
Figure BDA0000082295050000112
制备工艺：
准确称取双氯芬酸钠500.0g，羟丙基甲基纤维素755.9g，碳酸钙756.5g，微粉硅胶49.6g，硬脂酸51.1g，备用。
取双氯芬酸钠、微粉硅胶过120目筛混合至均匀，加入碳酸钙、羟丙基甲基纤维素混合20min后，再加入硬脂酸混合10min后，压片，制得双氯芬酸钠缓释片10000片，规格为0.21g，收率为99.42％。
实施例6
配方：
Figure BDA0000082295050000121
制备工艺：
准确称取双氯芬酸钠500.0g，醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物(醋酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的混合物，醋酸乙烯酯的质量分数为80％，聚乙烯吡咯烷酮的质量分数为19％)636.3g，羟丙基甲基纤维素91.3g，微晶纤维素1616.0g，微粉硅胶78.4g，滑石粉60.0g，硬脂酸镁20.3g，备用。
取双氯芬酸钠、微粉硅胶、滑石粉过100目筛混合至均匀，加入微晶纤维素、醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物、羟丙基甲基纤维素混合30min后，再加入硬脂酸镁混合13min后，压片，制得双氯芬酸钠缓释片10000片，规格为0.30g，收率为99.13％。
实施例7
配方：
Figure BDA0000082295050000122
Figure BDA0000082295050000131
制备工艺：
准确称取双氯芬酸钠750.0g，羟丙基甲基纤维素231.4g，预胶化淀粉644.0g，微粉硅胶146.1g，硬脂酸镁36.5g，聚维酮114.0g，备用。
取双氯芬酸钠、微粉硅胶过100目筛混合至均匀，加入预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮混合40min后，再加入硬脂酸镁混合9min后，压片，制得双氯芬酸钠缓释片10000片，规格为0.19g，收率为98.53％。
实施例8
配方：
Figure BDA0000082295050000132
制备工艺：
准确称取双氯芬酸钠750.0g，Kolldion SR(醋酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的混合物，醋酸乙烯酯的质量分数为80％，聚乙烯吡咯烷酮的质量分数为19％)188.5g，羟丙基甲基纤维素292.8g，微晶纤维素1767.5g，滑石粉40.0g，微粉硅胶79.0g硬脂酸镁12.9g，聚乙烯吡咯烷酮101.8g，备用。
取双氯芬酸钠、微粉硅胶、滑石粉过120目筛混合至均匀，加入微晶纤维素、Kolldion SR、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮混合50min后，再加入硬脂酸镁混合11min后，压片，制得双氯芬酸钠缓释片10000片，规格为0.32g，收率为98.85％。
实施例9
配方：
Figure BDA0000082295050000141
制备工艺：
准确称取双氯芬酸钠750.0g，Kolldion SR(醋酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的混合物，醋酸乙烯酯的质量分数为80％，聚乙烯吡咯烷酮的质量分数为19％)613.3g，微晶纤维素2753.0g，微粉硅胶234.0g，硬脂酸镁70.9g，羟丙基甲基纤维素121.8g，备用。
取双氯芬酸钠、微粉硅胶过100目筛混合至均匀，加入微晶纤维素、Kolldion SR、羟丙基甲基纤维素混合60min后，再加入硬脂酸镁混合4min后，压片，制得双氯芬酸钠缓释片10000片，规格为0.45g，收率为99.21％。
实施例10
配方：
Figure BDA0000082295050000151
制备工艺：
准确称取双氯芬酸钠1000.0g，羟丙基甲基纤维素634.2g，微晶纤维素2931.0g，甘露醇1000.0g，微粉硅胶411.9g，硬脂酸76.3g，Kollidon VA64(有效成分为聚乙烯吡咯烷酮)3.6g，备用。
取双氯芬酸钠、微粉硅胶过100目筛混合至均匀，加入微晶纤维素、甘露醇、Kollidon VA64、羟丙基甲基纤维素混合45min后，再加入硬脂酸混合10min后，压片，制得双氯芬酸钠缓释片10000片，规格为0.61g，收率为98.35％。
实施例11
配方：
Figure BDA0000082295050000152
制备工艺：
准确称取双氯芬酸钠1000.0g，单硬脂酸甘油酯723.8g，磷酸氢钙1071.3g，微粉硅胶137.6g，硬脂酸钙38.0g，羟丙基甲基纤维素41.3g，备用。
取双氯芬酸钠、微粉硅胶过120目筛混合至均匀，加入磷酸氢钙、单硬脂酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素混合55min后，再加入硬脂酸钙混合10min后，压片，制得双氯芬酸钠缓释片10000片，规格为0.30g，收率为98.4％。
实施例12
配方：
制备工艺：
准确称取双氯芬酸钠1000.0g，羟丙基甲基纤维素218.4g，山嵛酸甘油酯302.2g，微晶纤维素1931.8g，微粉硅胶348.8g，硬脂酸镁124.0g，Kollidon VA64(有效成分为聚乙烯吡咯烷酮)348.7g，备用。
取双氯芬酸钠、微粉硅胶过120目筛混合至均匀，加入微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、山嵛酸甘油酯、Kollidon VA64混合40min后，再加入硬脂酸镁混合8min后，压片，制得双氯芬酸钠缓释片10000片，规格为0.43g，收率为98.37％。
实施例13
对照组：用普通湿法制粒工艺制得的双氯芬酸钠缓释片。
配方：
Figure BDA0000082295050000162
制备工艺：
准确称取双氯芬酸钠1000.0g，羟丙基甲基纤维素1200.0g，磷酸氢钙300.0g，乳糖800.0g，硬脂酸镁15.0g，滑石粉15.0g，酒精适量，备用。将所有物料过100目筛进行预处理，取双氯芬酸钠、磷酸氢钙、乳糖及羟丙甲纤维素投入混合制粒机中混合10分钟，将95％乙醇喷洒于其中制软材，20目筛制粒，50℃干燥3小时。将干颗粒过20目筛整粒，然后加入硬脂酸镁和滑石粉，置于混合机中混合10分钟后压片，制得双氯芬酸钠缓释片，收率为85.24％。产品处方成本(10000片)见表1，能耗与人工成本(10000片)见表2。
表1  对照组产品处方成本(10000片)
  组分   价格(元/kg)  处方含量(g)   处方成本(元)
  双氯芬酸钠   60   1000.0   60
  羟丙基甲基纤维素   330   1200.0   396
  磷酸氢钙   72   300.0   21.6
  乳糖   18   800.0   14.4
  硬脂酸镁   15   15.0   0.225
  滑石粉   1.8   15.0   0.027
  95％乙醇   8.6   30.0   0.258
  合计   -   10000片   492.51
表2  对照组能耗与人工成本(10000片)：
  处方成本(元)   能耗成本(元)   人工成本(元)   三项合计成本(元)
  492.51   60.0   100.0   652.51
本发明实施例1制得的双氯芬酸钠缓释片，产品处方成本(10000片)见表3，能耗与人工成本(10000片)见表4。
表3  本发明实施例1制得的双氯芬酸钠缓释片产品处方成本
  组分   价格(元/kg)   处方含量(g)   处方成本(元)
  双氯芬酸钠   60   1000.0   60.0
  羟丙基甲基纤维素   330   567.5   187.3
  甲基纤维素   210   403.0   84.6
  磷酸氢钙   72   1341.1   96.5
  微粉硅胶   130   152.0   19.8
  滑石粉   1.8   50.0   0.09
  硬脂酸镁   15   70.6   1.0
  合计   -   10000片   449.29
表4  本发明实施例1制得的双氯芬酸钠缓释片能耗与人工成本
  处方成本(元)   能耗成本(元)   人工成本(元)   三项合计成本(元)
  449.29   30   30.0   509.29
与对照组相比，本发明产品的生产成本下降了21.9％。
本发明实施例2制得的双氯芬酸钠缓释片，产品处方成本(10000片)见表5，能耗与人工成本(10000片)见表6。
表5  本发明实施例2制得的双氯芬酸钠缓释片产品处方成本
  组分   价格(元/kg)  处方含量(g)   配方成本(元)
  双氯芬酸钠   60   1000.0   60.0
  羟丙基甲基纤维素   330   390.5   128.9
  微晶纤维素   58   895.4   51.9
  微粉硅胶   130   51.5   6.7
  硬脂酸   15   67.3   1.0
  聚乙烯吡咯烷酮   160   159.1   25.4
  合计    -   10000片   273.9
表6  本发明实施例2制得的双氯芬酸钠缓释片能耗与人工成本
  处方成本(元)   能耗成本(元)   人工成本(元)   三项合计成本(元)
  273.9   30.0   30.0   333.9
与对照组相比，本发明产品的生产成本下降了48.8％。
本发明实施例3制得的双氯芬酸钠缓释片，产品处方成本(10000片)见表7，能耗与人工成本(10000片)见表8。
表7  本发明实施例3制得的双氯芬酸钠缓释片产品处方成本
  组分   价格(元/kg)  处方含量(g)   处方成本(元)
  双氯芬酸钠   60   1000.0   60.0
  羟丙基甲基纤维素   330   439.6   145.1
  乳糖   30   2459.2   73.8
  微粉硅胶   130   251.7   32.7
  滑石粉   1.8   100.0   0.2
  聚乙烯吡咯烷酮   160   59.0   9.4
  合计   -   10000片   321.2
表8  本发明实施例3制得的双氯芬酸钠缓释片能耗与人工成本
  处方成本(元)   能耗成本(元)   人工成本(元)   三项合计成本(元)
  321.2   30.0   30.0   381.2
与对照组相比，本发明品的生产成本下降了41.6％。
本发明实施例4至实施例12提供的双氯芬酸钠缓释片，与对照组制得的双氯芬酸钠缓释片相比，生产成本下降了31.2～48.8％。综合上述结果，本发明提供的双氯芬酸钠缓释片与对照组相比，生产成本下降了21.9～48.8％。
实施例14本发明提供的双氯芬酸钠缓释片的检验
释放度检验：
取本发明实施例1至12制得的双氯芬酸钠缓释片，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第一法)的装置，以磷酸盐缓冲液(pH值为7.4)900mL为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在2、6、12h分别取溶液5mL滤过，并即时在操作容器中补充上述溶剂5mL；分别精密量取续滤液各2mL，各置10mL量瓶中，加上述溶剂稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在276nm的波长处分别测定吸收度；另精密称取经105℃干燥至恒重的双氯芬酸钠对照品适量，加上述溶剂溶解并定量稀释制成每1mL中约含20μg的溶剂，同法测定吸收度，分别计算出每片在不同时间的溶出量。本发明实施例1至12制得的双氯芬酸钠缓释片每片在2、6、12h的溶出量应分别相应为标示量的15～40％、40～70％和70％以上。本发明实施例1至12制得的双氯芬酸钠缓释片每片在2、6、12h的溶出量分别为相应标量的27.2～32.0％、57.0～61.5％、86.0～91.3％，均符合规定。
有关物质检测：
用辛基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-磷酸盐缓冲溶液(0.01mol/L磷酸和0.01mol/L磷酸二氢钠等量混合，用氢氧化钠试液调pH值至3.0)(60∶40)，检测波长为254nm。取双氯芬酸钠对照品和邻苯二甲酸二乙酯各适量，用甲醇-水(7∶3)溶解并制成每1mL中含60μg和20μg的溶液，量取20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按双氯芬酸钠峰计算应不低于2000，双氯芬酸钠峰与邻苯二甲酸二乙酯峰的分离度应大于8。
取本发明实施例制得的双氯芬酸钠缓释片细粉适量(约相当于双氯芬酸钠75mg)，至100mL量瓶中，加流动相约70mL，振摇30min，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1mL，至100mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主峰的峰高约为满量程的10～20％，再精密量取供试品溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主峰保留时间的3倍。采用自身对照法计算供试品中杂质的含量，考察样品单个最大和总杂质的量，限度参考BP中该品种有关物质的限度要求(自身对照法，有关物质峰小于主峰万分之五的不计。)结果显示，本发明实施例制得的双氯芬酸钠缓释片中有关物质单个为0.041～0.138％，总的为0.064～0.232％，均符合规定。
微生物限度检查：
参照《中国药典》2010年版二部附录IX J微生物限度检查法对本发明实施例制得的双氯芬酸钠缓释片进行微生物限度检查，均符合规定。
加速试验：
取本发明实施例1至12制得的双氯芬酸钠缓释片样品，按市售包装(铝塑)置于稳定性试验仪，在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月。分别于放样后的第0、1、2、3、6个月取样，依法测定样品的性状、释放度、平均片重、有关物质、含量、微生物限度，与0天样品的结果进行比较。试验结果见表9。
表9  双氯芬酸钠缓释片加速试验结果(40±2℃，RH75±5％)
Figure BDA0000082295050000211
Figure BDA0000082295050000221
Figure BDA0000082295050000231
结果表明，本发明实施例1至12制得的双氯芬酸钠缓释片经6个月加速试验，该样品的性状、释放度、平均片重、有关物质、含量、微生物检查均符合规定；第1、2、3、6个月的数据和0天结果比较，性状、释放度、平均片重、含量、微生物检查均无明显差异，加速6月时有关物质略有增加。
长期留样试验：
取本发明实施例1至12制得的双氯芬酸钠缓释片，按市售包装(铝塑)在温度25±2℃，相对湿度RH60±10％的条件下，分别于第0、3、6、9、12个月取样，依法测定样品的性状、释放度、有关物质、含量、微生物限度，与0天样品的结果进行比较。12个月长期试验结果见表10。
表10  双氯芬酸钠缓释片长期试验结果(25±2℃，RH60±5％)
Figure BDA0000082295050000241
Figure BDA0000082295050000251
Figure BDA0000082295050000261
结果表明，本发明实施例1至12制得的双氯芬酸钠缓释片经6个月加速试验，该样品的性状、释放度、平均片重、有关物质、含量、微生物检查均符合规定；第3、6、9、12个月的数据和0天结果比较，均无明显差异。
综合上述稳定性试验结果表明：本发明实施例1至12制得的双氯芬酸钠缓释片在6个月加速试验和12个月长期试验测得的各项指标均符合规定，和0天结果比较，性状、平均片重、含量、释放度等均无明显差异；且有关物质考察结果显示，本发明实施例1至12制得的双氯芬酸钠缓释片稳定性良好，杂质量少，且基本无变化，仅因测量差异使得数据有正常波动，加速6个月和长期12个月的结果均符合要求(自身对照法，单个小于0.2％，总的小于0.5％)。由此可见，本发明实施例1至12制得的双氯芬酸钠缓释片处方工艺可行，制得的缓释片稳定性良好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种双氯芬酸钠缓释片，其特征在于，以质量百分数计，包括以下组分：
Figure FDA00002292775700011
所述双氯芬酸钠缓释片的制备工艺为：取所述双氯芬酸钠、所述助流剂过80～120目筛混合，加入所述填充剂、所述缓释剂、所述粘合剂混合10～60min后，再加入所述润滑剂混合3～15min后，压片后制得双氯芬酸钠缓释片。
2.如权利要求1所述的双氯芬酸钠缓释片，其特征在于，所述缓释剂包括单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯混合物中的一种或两种以上的混合物。
3.如权利要求1所述的双氯芬酸钠缓释片，其特征在于，所述填充剂包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、碳酸钙、磷酸氢钙中的一种或两种以上的混合物。
4.如权利要求1所述的双氯芬酸钠缓释片，其特征在于，所述助流剂包括滑石粉、微粉硅胶中的一种或两者的混合物。
5.如权利要求1所述的双氯芬酸钠缓释片，其特征在于，所述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁中的一种或两者以上的混合物。
6.如权利要求1所述的双氯芬酸钠缓释片，其特征在于，所述粘合剂包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种混合物。
7.如权利要求1所述的双氯芬酸钠缓释片，其特征在于，所述压片之后还包括包薄膜衣的步骤。
8.如权利要求7所述的双氯芬酸钠缓释片，其特征在于，所述包薄膜衣所需的薄膜衣料包括纤维素衍生物、丙烯酸树脂。
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Application publication date: 20111214

Assignee: Sinopharm (Shenzhen) Pharmaceutical Co., Ltd.

Assignor: The Chinese medicine group Zhijun (Shenzhen) Pingshan Pharmaceutical Co. Ltd.

Contract record no.: 2018440020005

Denomination of invention: Diclofenac sodium sustained release tablets and preparation process thereof

Granted publication date: 20130605

License type: Exclusive License

Record date: 20180118