CN103565774A - 一种格列吡嗪控释组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种格列吡嗪控释组合物，由双层片芯和半透膜控释包衣膜组成，双层片芯由含药层及助推层组成，组合物含药层、助推层使用水混悬液制粒。本发明还涉及一种格列吡嗪控释组合物的制备方法，包括含药层制粒、助推层制粒、双层片芯制备、包衣和打孔，其中含药层及助推层使用水混悬液制粒。本发明制备的格列吡嗪控释组合物颗粒分布均匀、压片成片效果好、含量均匀，有机溶剂残留率低，溶出效果好，制备方法简单易行，有利于工业化应用。

Description

一种格列吡嗪控释组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种格列吡嗪组合物及其制备方法，特别是涉及一种格列吡嗪控释组合物及其制备方法。

背景技术

格列吡嗪为磺脲类口服降糖药物，通过刺激胰腺分泌胰岛素达到其快速降血糖作用。作用依赖于胰岛β细胞的功能，胰腺外效应在磺脲类口服降糖药物的作用机制中也起部分作用，增加胰岛素敏感性和减少肝脏葡萄糖生成的胰外作用在格列吡嗪的作用机制中较为重要。普通格列吡嗪片服用后血糖波动大，偶见低血糖报道，且患者每天服药次数多，依从性差。控释制剂可延长药效时间，减小血药浓度峰谷现象，增加病人顺应性。

格列吡嗪控释片最早由辉瑞公司于1999年在中国上市，商品名为瑞易宁^?，用于经饮食控制及体育锻炼2～3个月疗效不满意的轻、中度2型糖尿病患者，这类糖尿病患者的胰岛β细胞需有一定的分泌胰岛素功能，且无急性并发症(如感染、创伤、酮症酸中毒、高渗性昏迷等)，不合并妊娠，无严重的慢性并发症。该控释片采用口服渗透泵控释给药系统，是一种以渗透压为主要推动力、以零级释药为基本特征的口服控释制剂。其具有释药均匀恒速、几乎不受胃肠道可变因素影响、体内外相关性良好、减少了用药次数和血药浓度的波动，降低了药物不良反应发生次数和程度，极大地提高了药物的有效性和安全性，被公认为是目前最理想的口服控释给药方法，并成为国内外竞相研究的热点。临床观察发现格列吡嗪控释片比普通片有效率高、毒副作用小。

推拉式渗透泵控释片是目前用于难溶性药物控制释放理想的释药系统，也是难溶性药物缓控释制剂研究的热点，其结构如图1所示。

格列吡嗪推拉式渗透泵控释片由含药层及助推层组成的双层片芯和半透膜控释包衣组成，在含药层包衣膜上使用激光或机械手段形成一个或多个释药小孔。

其中，含药层含有具有治疗活性的药物，还包含其它利于药物合理释放辅料，如混悬剂，粘合剂及润滑剂等。其中，混悬剂一般采用分子量为10~30万的聚氧乙烯。

助推层主要含有膨胀剂、渗透调节剂和着色剂，膨胀剂遇水发生膨胀，使助推层体积迅速增加，压缩含药层中药物从释药小孔中释出，渗透调节剂用于吸收半透膜外水分大量进入助推层与膨胀剂结合，加入着色剂的目的在于区分含药层和助推层，用于在激光打孔的时候便于打孔设备识别含药层，使释药孔准确打于包衣膜的含药层一侧。此外，助推层还可能含有如粘合剂、润滑剂等其它辅料。其中，膨胀剂一般采用分子量为400~800万的聚氧乙烯，渗透调节剂一般采用氯化钠。

包衣层主要由脂溶性成膜材料和水溶性成膜材料制成，其中，水溶性成膜材料又称致孔剂，其遇水发生溶解，在包衣层上形成细小的孔洞，使得外界水分可以自由进入，与助推层的膨胀剂结合，使包衣层具有半透膜的效果。

目前推拉式渗透泵双层片芯压制前对含药层及助推层中间体的准备通常有以下两种方式：一是分别将含药层及助推层物料混合均匀，压片时使用粉末直接压制成片，这种方式对双层压片机的要求很高，只有极少数的压片机能实现该功能，且在产业化生产中常常遇到两层混杂、花片的现象，影响产品质量，难以解决；另一种方式是使用有机溶剂（例如无水乙醇、丙二醇等）分别对含药层和助推层制粒，然后再进行双层压片，这种工艺可以解决花片问题，但随着环境保护观念的不断深入人心以及安全意识的不断提高，有机溶剂尤其是纯有机溶剂越来越不建议在药品生产中使用，应尽量避免，如何去除残留的有机溶剂是此方法亟待解决的问题。US5591454公开了一种使用水-乙醇体系制粒、山东新华制药股份有限公司将格列吡嗪固体分散体和药学上可接受的辅料混匀，压片制备格列吡嗪片芯（CN201110065155.X）、北京天衡药物研究院南阳天衡制药厂片芯制粒时使用85%乙醇（CN201110035306.7）、北京红林制药有限公司使用有机溶剂制粒（CN200610114125.2）、北京科信必成医药科技发展有限公司使用采用乙醇浸泡制软材（CN200310121359.6），均是按照以上两种方法之一进行制备，未见推拉式渗透泵控释片中含药层及助推层使用水混悬液制粒的报道。

发明内容

如上所述，现有技术的格列吡嗪控释片中粉末直接压制成片技术在产业化生产中常常遇到两层混杂、花片的现象，影响产品质量，难以解决；有机溶剂（例如无水乙醇、丙二醇等）分别对含药层和助推层制粒，然后再进行双层压片技术可以解决花片问题，但有机溶剂残留不宜控制，应尽量避免。

本发明的发明人经过长期大量试验，发现含药层使用聚氧乙烯在流化状态下喷雾格列吡嗪水混悬液制粒，助推层使用聚氧乙烯在流化状态下喷雾制粒混悬液、氯化钠水溶液和粘合剂水溶液制粒，克服了聚氧乙烯制粒时遇水粘稠膨胀的问题，又解决了混合均匀度的问题，同时克服了有机溶剂残留的问题。

本发明提供了一种格列吡嗪控释组合物，由双层片芯和半透膜控释包衣膜组成，所述双层片芯由含药层及助推层组成，其中，含药层由格列吡嗪5.5份，分子量为10~30万的聚氧乙烯85~115份，粘合剂0~10份，硬脂酸镁0.2~1份组成；助推层由分子量为400~800万的聚氧乙烯45~55份，氧化铁红0.5~2.5份，氯化钠7~10份，粘合剂0~5份，硬脂酸镁0.2~1份组成；半透膜控释包衣膜由醋酸纤维素15~30份、聚乙二醇0.8~1.5份组成；含药层、助推层使用水混悬液制粒。

进一步地，本发明提供的一种格列吡嗪控释组合物，通过以下方法制得：①含药层使用水混悬液制粒，包括以下步骤：a)于纯化水中加入处方量粘合剂，搅拌至粘合剂完全溶涨，b)搅拌加入格列吡嗪形成混悬液，c)聚氧乙烯于沸腾床制粒机中预热，顶喷制粒，d)干燥，e)加入处方量硬脂酸镁，混合均匀；②助推层使用水混悬液制粒，包括以下步骤：a)配制制粒混悬液：于纯化水中加入少量粘合剂，搅拌至粘合剂完全溶解，再加入处方量氧化铁红，搅拌使氧化铁红完全混匀，b) 于纯化水中加入剩余粘合剂至处方量，搅拌至粘合剂完全溶涨，c) 配制氯化钠水溶液，d)聚氧乙烯于沸腾床制粒机中预热，先后向聚氧乙烯中喷入制粒混悬液、氯化钠溶液和粘合剂溶液，制粒，e)干燥，f)加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。

以上配比以重量份数计，其他规格所需份数可进行相应折算后，应用于本发明所述的组合物。本发明中所述的聚乙二醇是指分子量为200~20000的聚乙二醇中的一种或几种。

助推层制备中涉及配置制粒混悬液，本发明发明人将不溶性固体氧化铁红加入粘合剂溶液混匀，可以达到良好的混悬效果，避免氧化铁红沉淀；本发明涉及的助推层，其粘合剂应用于步骤a)制粒混悬液及步骤b)粘合剂溶液中，其总量为助推层粘合剂处方量。

本发明的发明人发现含药层、助推层使用水混悬液制粒：

1、所得双层控释片中药物及辅料混合均匀，制粒粒径分布均匀，压片过程操作简单易控，极大地降低花片等不合格片剂的概率；

2、制粒过程不使用有机溶剂，避免了控释片剂双层片芯中有机溶剂的残留；

3、流化喷雾制粒避免了聚氧乙烯与水接触膨胀，粘结成块堵塞设备等问题；

4、格列吡嗪均匀混悬于粘合剂液体中，喷雾制粒，所得药物含量均匀，避免格列吡嗪原料静电吸附导致的原料聚集，含量均匀度差的问题。

进一步地，本发明所述的格列吡嗪控释组合物中，粘合剂选自聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠的一种或几种，优选羟丙甲纤维素。

以上粘合剂选择是基于如下考虑，含药层的制备是采用粘合剂溶液，例如水或聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠等的水溶液将药物溶解，然后直接向分子量为10~30万的聚氧乙烯喷雾制粒，再与润滑剂硬脂酸镁混合压片而成；助推层的制备是将氧化铁红混悬于粘合剂溶液中，然后与氯化钠溶液和粘合剂溶液先后向分子量为400~800万的聚氧乙烯喷雾制粒，再与润滑剂硬脂酸镁混合压片而成。经试验，本发明的发明人发现粘合剂采用羟丙甲纤维素时，药物或氧化铁红在混悬液中的混悬效果最好。

本发明还提供一种制备格列吡嗪控释组合物的方法，包括含药层制粒、助推层制粒、双层片芯制备、包衣和打孔，所述制备方法包含如下步骤：

①含药层颗粒制备：采用水混悬液制粒法制粒；

②助推层颗粒制备：采用水混悬液制粒法制粒；

③双层片芯制备：计算含药层及助推层需要的填充重量，压制双层片；

④包衣：

a.包衣液配制：配制包衣液，备用；

b.包衣操作：将片芯置于包衣锅内，包衣液喷雾包衣，干燥；

⑤打孔：在包衣膜上含药层一侧使用激光或机械手段形成一个或多个释药小孔。

上述制备方法中，步骤①及步骤②中制粒时液体加入的方式为喷雾。

上述制备方法中，含药层颗粒制备包括以下步骤：a)于纯化水中加入处方量粘合剂，搅拌至粘合剂完全溶涨，b)搅拌加入格列吡嗪形成混悬液，c)聚氧乙烯于沸腾床制粒机中预热，顶喷制粒，d)干燥，e)加入处方量硬脂酸镁，混合均匀；助推层颗粒制备包括以下步骤：a)配制制粒混悬液：于纯化水中加入少量粘合剂，搅拌至粘合剂完全溶解，再加入处方量氧化铁红，搅拌使氧化铁红完全混匀，b) 于纯化水中加入剩余粘合剂至处方量，搅拌至粘合剂完全溶涨，c) 配制氯化钠水溶液，d)聚氧乙烯于沸腾床制粒机中预热，先后向聚氧乙烯中喷入制粒混悬液、氯化钠溶液和粘合剂溶液，制粒，e)干燥，f)加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。

助推层制备中涉及配置制粒混悬液，本发明发明人将不溶性固体氧化铁红加入粘合剂溶液混匀，可以达到良好的混悬效果，避免氧化铁红沉淀；本发明涉及的助推层，其粘合剂应用于步骤a)制粒混悬液及步骤b)粘合剂溶液中，其总量为助推层粘合剂处方量。

本发明中的组合物含药层、助推层采用混悬液制粒，能够解决产业化生产中聚氧乙烯遇到水后迅速水化（聚氧乙烯是目前所知水化速率最快的高分子），形成半流体混合物，粘度极高，聚氧乙烯在遇到水后还会迅速膨胀，使湿法制粒设备停止运行这一重大问题。本发明的发明人发现，当使用95%的乙醇对助推层制粒时就会发生大量膨胀，阻停高速搅拌制粒设备的现象。本发明提出了一种使聚氧乙烯在流化状态下喷雾水混悬液的制粒方法，既解决了聚氧乙烯制粒时遇水粘稠膨胀的问题又解决了混合均匀度的问题。本发明的发明人发现使用上述方法制备含药层、助推层颗粒的含量均匀度要比高速搅拌混合的高得多。

本发明人熟知格列吡嗪流动性很差，不易分散混合，而且粒径对药物的释放影响较大，而静电等因素影响使得某些药物粉末很难通过过筛来控制粒径。本发明的发明人发现格列吡嗪在与聚氧乙烯直接混合时不易混匀，即使使用高速搅拌制粒机混合也时常见到混合不均匀的现象。而将药物制成混悬液后向辅料喷雾制粒，不仅解决了混合均匀度问题，也解决了粒径问题，因为混悬状态下很容易通过过筛或高压均质等手段控制粒径，高压均质药物混悬液可以使药物粒径达到微米水平。

本发明的发明人发现采用上述制粒方法在制粒时不使用有机溶剂亦可达到混合度好、粒径分布均匀的制粒要求，所得的控释片剂双层片芯无有机溶剂残留，符合药典标准及安全用药理念。

进一步地，本发明所述的格列吡嗪控释组合物制备方法，其中组合物粘合剂选自聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠的一种或几种，优选羟丙甲纤维素。

本发明的发明人经过大量试验发现，水或聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠等水溶液直接向聚氧乙烯喷雾都能达到良好的制粒效果。当需要将药物或氧化铁红等沉淀制成混悬液时，羟丙甲纤维素的混悬效果最好。

进一步地，本发明所述的格列吡嗪控释组合物制备方法，其中释药小孔孔径为0.4~0.6mm。 

附图说明

图1 推拉式渗透泵控释片示意图。

图2 实施例5处方ⅰ溶出曲线图。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。

实施例1

助推层的制备，具体处方组分如下。

i)  制粒用溶液及混悬液的配制

① 制粒混悬液的配制：称取纯化水，边搅拌边加入少量粘合剂（羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙烯），搅拌至粘合剂完全溶涨，再加入处方量氧化铁红，搅拌使氧化铁红完全混匀形成混悬液，过100目筛，再加入常温纯化水，搅拌混匀，备用；

② 粘合剂溶液的配制：称取纯化水，边搅拌边加入剩余粘合剂（羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙烯）至处方量，搅拌至粘合剂完全溶涨，备用；

③ 氯化钠溶液的配制：处方量的氯化钠溶于纯化水，备用；

ii) 称取处方量聚氧乙烯加入沸腾床制粒机中，预热；

iii)先后向聚氧乙烯中喷入制粒混悬液、氯化钠溶液和粘合剂溶液，制粒；

iv)停止喷液后，干燥，颗粒过24目筛；

v) 加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。

颗粒粒径分布如下表所示。

实施例2

含药层的制备，具体处方组分如下。

i)  制粒用混悬液的配制

①粘合剂溶液的配制：称取纯化水，边搅拌边加入处方量粘合剂（羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素），搅拌至粘合剂完全溶涨，备用；

② 称取①中处方量粘合剂溶液，边搅拌边加入处方量格列吡嗪形成混悬液。混悬液高压均质至格列吡嗪粒径小于10μm，备用；

ii) 称取处方量聚氧乙烯加入沸腾床制粒机中，预热；

iii)顶喷制粒；

iv)停止喷液后，干燥，颗粒过24目筛；

v)加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。

颗粒粒径分布如下表所示。

对比例：以下对比例用于说明不同制粒方法对粒径分布的影响。

对比例1

称取250g羟丙甲纤维素、100g氧化铁红、900g氯化钠、5kg聚氧乙烯在多项混合机中混合5min。

发现氧化铁红不能很好分散，颜色不均匀，后将上述混合物在高速搅拌制粒机中混合4min，参数为桨叶100rpm，飞刀1000rpm，目测颜色均匀。加入处方量硬脂酸镁，混合1min。

颗粒粒径分布如下表所示：

分布	%
		>30目	0.2
30-40目	1.8
		40-60目	12.2
60-80目	22.5
		80-100目	23.7
<100目	39.8

结论：使用普通混合方法得到的助推层颗粒，氧化铁红不能很好分散、颜色不均匀，粒径分布不均匀，小粒径颗粒居多，不适宜成药。

对比例2

称取250g羟丙甲纤维素、550g格列吡嗪、10kg聚氧乙烯在高速搅拌制粒机中混合4min，参数为桨叶100rpm，飞刀1000rpm；加入100g硬脂酸镁，混合1min。

颗粒粒径分布如下表所示：

分布	%
		>30目	0.0
30-40目	0.7
		40-60目	7.3
60-80目	17.3
		80-100目	23.4
<100目	51.2

结论：使用普通混合方法得到的含药层颗粒，格列吡嗪不能很好分散，粒径分布不均匀，小粒径颗粒居多，不适宜成药。

实施例3  压片对比考察

分别选用实施例1处方B和实施例2处方b中的颗粒及对比例1和对比例2中的混合粉末，使用同一台双层压片机并使用相同的参数压制双层片，结果如下表所示。

编号	助推层	含药层	结果
				Ⅰ	实施例1处方B	实施例2处方b	无两层颜色混杂，几乎没发现花片现象。
Ⅱ	对比例1	对比例2	颜色混杂，花片现象明显。
				Ⅲ	对比例1	实施例2处方b	白色层表面有红色斑点及斑块。
Ⅳ	实施例1处方B	对比例2	红色层表面有白色斑点。

使用本发明中制备方法得到的含药层及助推层，压片得到的片芯双层分明，花片概率极低；而使用对比例中普通方法得到的含药层及助推层，压片得到的片芯双层混杂，花片现象严重。

对比例1所用助推层制备方法得到的颗粒粒径较小、均匀度低，与使用本发明实施例2处方b所用含药层制粒方法得到的颗粒共同压片时，助推层粉末容易混入含药层中，得到的双层片白色层表面有红色斑点及斑块，花片率较高；对比例2所用的含药层制备方法得到的颗粒中格列吡嗪不能很好分散、小粒径颗粒居多、均匀度低，与使用本发明实施例1处方B所用助推层制粒方法得到的颗粒共同压片时，含药层本身均匀度低，且含药层颗粒容易混入助推层中，得到的双层片红色层表面有白色斑点，花片率较高。

可见采用本发明方法得到的含药层及助推层颗粒压片效果更好，不易形成花片现象，有利于工业化生产。

实施例4  混合均匀度对比考察

实施例2处方b和对比例2的处方组成是一样的，仅制备工艺不同，分别在不同位置取样5份，检测含量，计算含量均一性，实施例2处方b含量的RSD为1.5%而对比例2含量的RSD为3.2%。可见相同处方条件下，含药层使用水混悬液制粒可以达到更好的均匀混合效果。

实施例5

包衣制备。以下实施例中采用实施例3片芯Ⅰ作为片芯处方，其他方法所得包衣片亦适用于本方法，不应对本发明的范围构成限制。

包衣膜处方	处方ⅰ用量（mg/片）	处方ⅱ用量（mg/片）	处方ⅲ用量（mg/片）
				醋酸纤维素	21.24	30	15
聚乙二醇4000	1.12	0.8	1.5

i)  包衣液的配置

① 称取处方量聚乙二醇溶于适量纯化水中；

② 称取处方量醋酸纤维素，溶于适量丙酮中；

③ 将①和②混合均匀，搅拌至透明澄清溶液；

ii) 称取2kg实施例3片芯Ⅰ的片芯至于高效包衣机中，包衣至增重13%，并适当干燥；

iii) 将ii)中获得包衣片激光打孔，孔径约0.5mm。

实施例6

实施例5处方ⅰ获得样品照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录XC第二法），转速每分钟50转，以pH7.5磷酸盐缓冲液为溶出介质，检测溶出行为，结果如图2所示，其中2~12h线性相关系数为0.999。

本发明所得产品具有良好的控释溶出效果。

Claims (8)

1.一种格列吡嗪控释组合物，由双层片芯和半透膜控释包衣膜组成，所述双层片芯由含药层及助推层组成，其中，含药层由格列吡嗪5.5份，分子量为10~30万的聚氧乙烯85~115份，粘合剂0~10份，硬脂酸镁0.2~1份组成；助推层由分子量为400~800万的聚氧乙烯45~55份，氧化铁红0.5~2.5份，氯化钠7~10份，粘合剂0~5份，硬脂酸镁0.2~1份组成；半透膜控释包衣膜由醋酸纤维素15~30份、聚乙二醇0.8~1.5份组成；含药层、助推层使用水混悬液制粒。

2.如权利要求1所述的格列吡嗪控释组合物，其特征在于：

①含药层使用水混悬液制粒，包括以下步骤：a)于纯化水中加入处方量粘合剂，搅拌至粘合剂完全溶涨，b)搅拌加入格列吡嗪形成混悬液，c)聚氧乙烯于制粒机中预热，顶喷制粒，d)干燥，e)加入处方量硬脂酸镁，混合均匀；

②助推层使用水混悬液制粒，包括以下步骤：a)配制制粒混悬液：于纯化水中加入少量粘合剂，搅拌至粘合剂完全溶解，再加入处方量氧化铁红，搅拌使氧化铁红完全混匀，b) 于纯化水中加入剩余粘合剂至处方量，搅拌至粘合剂完全溶涨，c) 配制氯化钠水溶液，d)聚氧乙烯于制粒机中预热，先后向聚氧乙烯中喷入制粒混悬液、氯化钠溶液和粘合剂溶液，制粒，e)干燥，f)加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。

3.如权利要求1所述的格列吡嗪控释组合物，其特征在于所述粘合剂选自聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠的一种或几种。

4.一种制备如权利要求1所述的格列吡嗪控释组合物的方法，包括含药层制粒、助推层制粒、双层片芯制备、包衣和打孔，其特征在于包含如下步骤：

①含药层颗粒制备：采用水混悬液制粒法；

②助推层颗粒制备：采用水混悬液制粒法；

③双层片芯制备：计算含药层及助推层需要的填充重量，压片；

④包衣：

包衣液配制：配制包衣液，备用；

包衣操作：将片芯置于包衣锅内，包衣液喷雾包衣，干燥；

⑤打孔：在含药层包衣膜上使用激光或机械手段形成一个或多个释药小孔。

5.如权利要求4所述的格列吡嗪控释组合物的制备方法，其特征在于步骤①及步骤②中制粒时液体加入的方式为喷雾。

6.如权利要求4所述的格列吡嗪控释组合物的制备方法，其特征在于含药层颗粒制备包括以下步骤：a)于纯化水中加入处方量粘合剂，搅拌至粘合剂完全溶涨，b)搅拌加入格列吡嗪形成混悬液，c)聚氧乙烯于制粒机中预热，顶喷制粒，d)干燥，e)加入处方量硬脂酸镁，混合均匀；助推层颗粒制备包括以下步骤：a)配制制粒混悬液：于纯化水中加入少量粘合剂，搅拌至粘合剂完全溶解，再加入处方量氧化铁红，搅拌使氧化铁红完全混匀，b) 于纯化水中加入剩余粘合剂至处方量，搅拌至粘合剂完全溶涨，c) 配制氯化钠水溶液，d)聚氧乙烯于制粒机中预热，先后向聚氧乙烯中喷入制粒混悬液、氯化钠溶液和粘合剂溶液，制粒，e)干燥，f)加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。

7.如权利要求6所述的格列吡嗪控释组合物的制备方法，其特征在于，所述粘合剂选自聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠的一种或几种。

8.如权利要求4-7任一项所述的格列吡嗪控释组合物的制备方法，其特征在于释药小孔孔径为0.4~0.6mm。

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