CN106560177A - 一种曲格列汀药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种曲格列汀药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种曲格列汀骨架控释片，其包括骨架片芯和控释包衣膜，其中骨架片芯由药物层和推动层构成，控释包衣膜由半透膜高分子材料和致孔剂构成，并且药物层一侧具有释药小孔。相应地，本发明还提供制备本发明的曲格列汀骨架控释片的方法，包括(1)将药物层和推动层各组分分别过筛、混合均匀；(2)将药物层和推动层压制成双层骨架缓释片芯；(3)用含有半透膜高分子材料和致孔剂的包衣液进行包衣；(4)在包衣片的药物层一侧打释药小孔。

Description

一种曲格列汀药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域。具体而言，本发明涉及一种曲格列汀控释片及其制备方法。
背景技术
二肽基肽酶IV(DPP-IV)是一种丝氨酸氨基二肽酶，它从多肽和蛋白质的氨基末端(N-末端)除去Xaa-Pro二肽。DPP-IV在多种不同组织(肠、肝、肾和胎盘)的上皮与内皮细胞上被组成型表达，也见于体液中，同时也在循环中的T-淋巴细胞上被表达。DPP-Ⅳ已经涉及人类许多疾病形态，包括但不限于糖尿病(特别是Ⅱ型糖尿病)、糖尿病性血脂异常、葡萄糖耐量降低的病况、空腹血浆葡萄糖受损的病况、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节和肥胖症；自身免疫疾病例如炎性肠炎、多发性硬化和类风湿性关节炎、艾滋病以及癌症等。DPP-Ⅳ抑制剂可作为药物，用于由DPP-Ⅳ介导的病况的预防、延迟和/或治疗。
曲格列汀是一种DPP-IV抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-IV控制血糖水平，临床上以其琥珀酸盐应用。DPP-IV能够引发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP))的失活，而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制DPP-IV，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。
目前该药由日本武田公司研发并上市，剂型为片剂，商品名为规格为50mg、100mg，用于Ⅱ型糖尿病的治疗，每周服用一次。然而，该制剂缓控释效果不明显：由于该药物水溶性好，在服药30分钟内基本释放完毕，血药浓度达到峰值，“突释现象”明显，容易引起急性低血糖症。此外，在48小时后药物浓度降低至10ng/ml以下(见图1)，药物作用显著降低，导致药物在72～168小时内不能有效的控制高血糖，对患者维持血糖在安全水平存在一定的用药风险。
针对这些缺点，需要开发了一种曲格列汀药物组合物，该组合物能够以稳定的速率释放药物，从而使血药浓度稳定，无“突释”现象，以提高药物的生物利用度和安全稳定性。
发明内容
本发明的发明人经过研究，发明了一种曲格列汀骨架控释片。
本发明的曲格列汀骨架控释片，其包含骨架片芯和控释包衣膜，其中所述骨架片芯由药物层和推动层构成，所述控释包衣膜由半透膜高分子材料和致孔剂构成，并且在药物层一侧具有释药小孔。
本发明还提供所述曲格列汀骨架控释片的制备方法，包括：将药物层和推动层各组分分别过筛、混合均匀；将药物层和推动层压制成双层骨架片芯；用含有半透膜高分子材料和致孔剂的包衣液进行包衣；在包衣片的药物层一侧打孔。
本发明的曲格列汀骨架控释片在给药后不出现药物的突释现象，减小了血药浓度的波动，提高了药物的生物利用度及用药安全稳定性。
附图说明
图1示出了市售片剂的血药浓度-时间曲线。
图2示出了实施例1的曲格列汀骨架控释片的血药浓度-时间曲线。
图3示出了市售片剂的血糖浓度-时间曲线。
图4示出了实施例1的曲格列汀骨架控释片的血糖浓度-时间曲线。
具体实施方式
本发明提供一种曲格列汀骨架控释片及其制备方法。
本发明提供一种曲格列汀骨架控释片，其包括骨架片芯和控释包衣膜，其中骨架片芯由药物层和推动层构成，控释包衣膜由半透膜高分子材料和致孔剂构成，并且在药物层一侧具有释药小孔。
在本发明的优选实施方案中，所述骨架片芯包含骨架材料，其选自聚氧乙烯树脂、羟丙甲纤维素、海藻酸钠、壳聚糖、甲基纤维素及其混合物。优选聚氧乙烯树脂、羟丙甲纤维素及其混合物。更优选聚氧乙烯树脂和羟丙甲纤维素混合物。最优选地，该混合物中，聚氧乙烯树脂和羟丙甲纤维素的重量比为1:1-3:1。
在本发明的优选实施方案中，所述骨架片芯包含水不溶性填充剂。优选地，所述水不溶性填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、硫酸钙。最优选地，所述水不溶性填充剂选自微晶纤维素。
在本发明的一个优选实施方案中，在推动层中使用药学上可接受的小分子可溶性物质作为促渗透剂，其能够调节骨架材料与溶剂(例如与水)的接触，以控制药物的释放速率。所述药学上可接受的小分子可溶性物质包括但不限于甘露醇、尿素、琥珀酸镁、酒石酸、氯化钠，优选琥珀酸镁、氯化钠，最优选氯化钠。
在本发明的一个优选实施方案中，所述控释包衣膜的半透膜高分子材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙酸纤维素，优选乙基纤维素、醋酸纤维素，最优选醋酸纤维素。
在本发明的一个优选实施方案中，所述控释包衣膜的致孔剂选自聚乙烯醇、聚乙二醇4000、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、山梨醇，优选聚乙烯醇、聚乙二醇4000，最优选聚乙二醇4000。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的曲格列汀骨架控释片包含：
药物层：30-120重量份曲格列汀或其可药用盐；15-50重量份水不溶性填充剂；10-30重量份聚氧乙烯树脂(分子量为150,000～250,000道尔顿)；5-20重量份羟丙甲纤维素；0-1重量份硬脂酸镁；0-1重量份二氧化硅；其中聚氧乙烯树脂与羟丙甲纤维素的质量比为1:1-3:1；
推动层：30-70重量份聚氧乙烯树脂(分子量为4,300,000～5,300,000道尔顿)；10-60重量份药学上可接受的小分子可溶性物质；0-2重量份硬脂酸镁；
控释包衣膜：2-8重量份半透膜高分子材料和0.7-2.7重量份致孔剂。
在本发明的一个优选实施方案中，所述药物层优选包含40-110重量份，最优选包含50-100重量份曲格列汀或其可药用盐。
在本发明的一个优选实施方案中，所述药物层优选包含20-40重量份，最优选包含25-30重量份水不溶性填充剂。
在本发明的一个优选实施方案中，所述药物层优选包含12-25重量份，最优选包含15-22.5重量份聚氧乙烯树脂(分子量150,000～250,000道尔顿)。
在本发明的一个优选实施方案中，所述药物层优选包含6-18重量份羟丙甲纤维素，最优选包含7.5-15重量份羟丙甲纤维素。
在本发明的一个优选实施方案中，所述药物层优选包含0.2-0.8重量份，最优选包含0.4-0.6重量份硬脂酸镁。
在本发明的一个优选实施方案中，所述药物层优选包含0.2-0.8重量份，最优选0.4-0.6重量份二氧化硅。
在本发明的一个优选实施方案中，所述推动层优选包含40-65重量份聚氧乙烯树脂(分子量4,300,000～5,300,000道尔顿)，最优选包含45-60重量份聚氧乙烯树脂(分子量4,300,000～5,300,000道尔顿)。
在本发明的一个优选实施方案中，所述推动层优选包含15-50重量份，最优选包含20-40重量份药学上可接受的小分子可溶性物质。
在本发明的一个优选实施方案中，所述推动层优选包含0.5-1.5重量份，最优选包含0.75-1.25重量份硬脂酸镁。
在本发明的一个优选实施方案中，所述控释包衣膜优选包含2.5-7重量份，最优选包含3.5-6重量份醋酸纤维素。
在本发明的一个优选实施方案中，所述控释包衣膜包含0.8-2.5重量份，最优选包含0.95-2.2重量份聚乙二醇4000。
在本发明的一个优选实施方案中，所述释药小孔的直径为0.5-1.0mm。
相应地，本发明还提供所述曲格列汀骨架控释片的制备方法，包括：将药物层和推动层各组分分别过筛、混合均匀；将药物层和推动层压制成双层骨架缓释片芯；用含有半透膜高分子材料和致孔剂的包衣液进行包衣；在包衣片的药物层一侧打释药小孔。
在本发明的一个优选实施方案中，包衣增重为片芯重量的1～7％，优选为片芯重量的2～6％，最优选为片芯重量的2.5～4.5％。
实施例
以下结合实施例对本发明做进一步的详细描述。以下实施例不应被解释为对本发明的限制。凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
表1：实施例1的曲格列汀骨架控释片处方(1000片)
制备方法：
1)药物层：将琥珀酸曲格列汀、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、二氧化钛均过100目筛，将聚氧乙烯树脂过80目筛，将各组分混合均匀，备用。
2)推动层：将聚氧乙烯树脂、氯化钠过80目筛，硬脂酸镁过100目筛，将各组分混合均匀，备用。
3)采用双层压片的方式，将药物层和推动层压制成双层骨架缓释片芯，片芯平均重量为190mg，片重差异±5％。
4)按表1中的量称取醋酸纤维素和聚乙二醇4000，将醋酸纤维素溶解于222-238ml丙酮中，将聚乙二醇4000溶解于32-38ml纯化水中，将上述两种溶液混合均匀形成包衣液。片芯置包衣锅内包衣。包衣增重2.4％(即片芯重量的2.5％)。
5)在包衣片药物层一侧打直径为0.5-1.0mm的释药小孔，即得本发明的曲格列汀骨架控释片。
实施例2
表2：实施例2的曲格列汀骨架控释片处方(1000片)
组分 重量(g)
片芯
药物层
琥珀酸曲格列汀 50
微晶纤维素 28
聚氧乙烯树脂 20
羟丙甲纤维素 10
硬脂酸镁 0.5
二氧化钛 0.5
推动层
聚氧乙烯树脂 50
氯化钠 30
硬脂酸镁 1
包衣膜
醋酸纤维素 3.8
聚乙二醇4000 0.95
制备方法：
1)药物层：将琥珀酸曲格列汀、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、二氧化钛均过100目筛，聚氧乙烯树脂过80目筛，将各组分混合均匀，备用。
2)推动层：将聚氧乙烯树脂、氯化钠过80目筛，硬脂酸镁过100目筛选，将各组分混合均匀，备用。
3)采用双层压片的方式，将药物层和推动层压制成双层骨架缓释片芯，片芯平均重量190mg，片重差异±5％。
4)按表2中的量称取醋酸纤维素和聚乙二醇4000，将醋酸纤维素溶解于222-238ml丙酮中，将聚乙二醇4000溶解于32-38ml纯化水中，将上述两种溶液混合均匀形成包衣液。片芯置包衣锅内包衣，包衣增重2.4％(即片芯重量的2.5％)。
5)在包衣片药物层一侧打直径为0.5-1.0mm的释药小孔，即得本发明的曲格列汀骨架控释片。
实施例3
表3：实施例3的曲格列汀骨架控释片处方(1000片)
组分 重量(g)
片芯
药物层
琥珀酸曲格列汀 50
微晶纤维素 28
聚氧乙烯树脂 22.5
羟丙甲纤维素 7.5
硬脂酸镁 0.5
二氧化钛 0.5
推动层
聚氧乙烯树脂 50
氯化钠 30
硬脂酸镁 1
包衣膜
醋酸纤维素 5.9
聚乙二醇4000 2.2
制备方法：
1)药物层：将琥珀酸曲格列汀、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、二氧化钛均过100目筛，聚氧乙烯树脂过80目筛，将各组分混合均匀，备用。
2)推动层：将聚氧乙烯树脂、氯化钠过80目筛，硬脂酸镁过100目筛选，将各组分混合均匀，备用。
3)采用双层压片的方式，将药物层和推动层压制成双层骨架缓释片芯，片芯平均重量190mg，片重差异±5％。
4)按表3中的量称取醋酸纤维素和聚乙二醇4000，将醋酸纤维素溶解于350-370ml丙酮中，将聚乙二醇4000溶解于75-85ml纯化水中，将上述两种溶液混合均匀形成包衣液。片芯置包衣锅内包衣，包衣增重4.1％(即片芯重量的4.3％)。
5)在包衣片药物层一侧打直径为0.5-1.0mm的释药小孔，即得本发明的曲格列汀骨架控释片。
实施例4
本实施例以实施例1的曲格列汀骨架控释片为例，说明本发明的药物组合物的有益效果。
将五只家兔提前12小时禁食，之后采用口服给药方式，给予实施例1的曲格列汀骨架控释片，给药后在规定时间点从每只家兔的耳静脉取血1.5ml，检测血药浓度，绘制血药浓度-时间曲线(见图2)。
如图2所示，在给药后24小时内，血药浓度基本上以均匀速度增加，没有明显的“峰谷”现象。这说明实施例1的曲格列汀骨架控释片以稳定的速率释放药物，不存在“突释”现象。在给药后120小时内，血药浓度维持在10-527ng/ml范围内，与市售制剂相比有明显改善。
实施例5
本实施例以实施例1的曲格列汀骨架控释片和市售产品为例，说明本发明的药物组合物的有益效果。
将十只糖尿病模型家兔随机分为两组，每组五只，采用口服给药方式，分别给予市售产品和实施例1的曲格列汀骨架控释片，给药后在规定时间点从每只家兔的耳静脉取血1ml，采用分光光度计法测定血糖浓度，绘制血糖浓度-时间曲线(见图3、图4)。
如图3、图4所示，市售产品在前8小时内血糖下降显著，甚至出现了111mg/100ml的低血糖浓度(家兔正常血糖浓度为130～150mg/100ml)，在给药72小时后，血糖浓度有逐步上升趋势。实施例1产品在给药后24小时内，以较平缓的方式将血糖浓度降至可接受范围内，并且持续作用，将血糖浓度维持在家兔的正常血糖浓度范围内。

Claims (10)

1.一种曲格列汀骨架控释片，其包括骨架片芯和控释包衣膜，其中骨架片芯由药物层和推动层构成，控释包衣膜由半透膜高分子材料和致孔剂构成，药物层一侧具有释药小孔，其特征在于：
所述药物层包含：30-120重量份曲格列汀或其可药用盐，优选40-110重量份，最优选50-100重量份；15-50重量份水不溶性填充剂，优选20-40重量份，最优选25-30重量份；10-30重量份聚氧乙烯树脂，其分子量为150,000～250,000道尔顿，优选12-25重量份，最优选15-22.5重量份；5-20重量份羟丙甲纤维素，优选6-18重量份，最优选7.5-15重量份；0-1重量份硬脂酸镁，优选0.2-0.8重量份，最优选0.4-0.6重量份；0-1重量份二氧化硅，优选0.2-0.8重量份，最优选0.4-0.6重量份；其中聚氧乙烯树脂与羟丙甲纤维素的质量比为1:1-3:1；
所述推动层包含：30-70重量份聚氧乙烯树脂，其分子量为4,300,000～5,300,000道尔顿，优选40-65重量，最优选45-60重量份；10-60重量份药学上可接受的小分子可溶性物质，优选15-50重量份，最优选20-40重量份；0-2重量份硬脂酸镁，优选0.5-1.5重量份，最优选0.75-1.25重量份；
所述控释包衣膜包含：2-8重量份半透膜高分子材料和0.7-2.7重量份致孔剂。
2.根据权利要求1所述的曲格列汀骨架控释片，其中在所述药物层中，所述水不溶性填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、硫酸钙，最优选微晶纤维素。
3.根据权利要求1或2所述的曲格列汀骨架控释片，其中在所述推动层中，所述药学上可接受的小分子可溶性物质选自甘露醇、尿素、琥珀酸镁、酒石酸、氯化钠，优选琥珀酸镁、氯化钠，最优选氯化钠。
4.根据权利要求1至3任一项所述的曲格列汀骨架控释片，其中在所述控释包衣膜中，所述半透膜高分子材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙酸纤维素，优选乙基纤维素、醋酸纤维素，最优选醋酸纤维素。
5.根据权利要求4所述的曲格列汀骨架控释片，其中所述控释包衣膜包含2.5-7重量份醋酸纤维素，最优选包含3.5-6重量份醋酸纤维素。
6.根据权利要求1至5任一项所述的曲格列汀骨架控释片，其中在所述控释包衣膜中，所述致孔剂选自聚乙烯醇、聚乙二醇4000、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、山梨醇，优选聚乙烯醇、聚乙二醇4000，最优选聚乙二醇4000。
7.根据权利要求6所述的曲格列汀骨架控释片，其中所述控释包衣膜包含0.8-2.5重量份聚乙二醇4000，最优选0.95-2.2重量份聚乙二醇4000。
8.根据权利要求1-7任一项所述的曲格列汀骨架控释片，其中释药小孔直径为0.5-1.0mm。
9.一种制备权利要求1-8任一项所述的曲格列汀骨架控释片的方法，包括：
(1)将药物层和推动层各组分分别过筛、混合均匀；
(2)将药物层和推动层压制成双层骨架缓释片芯；
(3)用含有半透膜高分子材料和致孔剂的包衣液进行包衣；
(4)在包衣片的药物层一侧打释药小孔。
10.根据权利要求9所述的方法，其中包衣增重为片芯重量的1～7％，优选为片芯重量的2～6％，最优选为片芯重量的2.5～4.5％。
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