CN111329841A - 格列齐特缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了格列齐特缓释片及其制备方法。本发明的格列齐特缓释片包含：格列齐特、磷酸氢钙、麦芽糊精、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、胶态二氧化硅。该格列齐特缓释片是照如下方法制备得到的：使格列齐特、磷酸氢钙二水合物和麦芽糊精混合，以纯水为润湿剂制备湿材，接着将所得湿材进行制粒、干燥、整粒，得到含药颗粒；使含药颗粒与羟丙甲纤维素混合均匀，接着使所得混合物与硬脂酸镁和胶态二氧化硅混合均匀；在旋转式压片机上用适宜大小的冲模将上一步骤所得混合物料压制成片。本发明片剂具有优良的性能和优良的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种降血糖药物，尤其涉及一种包含格列齐特的药物组合物，更特别地涉及具有缓释性能的格列齐特的呈片剂形式的药物组合物。本发明药物组合物呈现如本发明所述优异技术效果。
背景技术
糖尿病(DM，Diabetes Mellitus)是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素(Insulin)分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病是一种慢性进行性疾病，需要长期服药，如果每天服药次数较多，将给患者带来诸多不便，若制成日服一次的缓释制剂，将极大地提高患者的顺应性，获得较好的治疗效果，因而研制用于治疗糖尿病的缓释制剂是非常必要而有意义的。
作为第2代口服磺脲类降血糖药的格列齐特，英文名：gliclazide，化学名：1-(3-氮杂双环[3,3,0]辛基)-3-对甲苯磺酰脲，CAS号：21187-98-4，分子式：C15H21N3O3S，分子量：323.41，格列齐特的化学结构式如下：
格列齐特为白色或类白色结晶性粉末，在氯仿中溶解，在甲醇中略溶，在水中难溶。
格列齐特作用较强，其机制与甲苯磺丁脲相似，即选择性地作用于胰岛β细胞，促进胰岛素分泌，并提高进食葡萄糖后的胰岛素释放。其作用比甲苯磺丁脲强10倍以上。近年来研究还发现格列齐特尚有胰外作用，使周围组织对胰岛素作用增强。可能是胰岛素受体后的生物效应加强的结果，同时肝糖生成与输出亦受到抵制，使格列齐特有胰外受体或受体后作用。另一种观点认为磺脲类药物能增加靶组织的胰岛素受体数量，提高外周靶组织对胰岛素的敏感性。格列齐特经动物实验和临床使用证明能降低血小板聚集和黏附力，防止维蛋白沉积在微血管壁上，对糖尿病微血管病变有防治作用。有动物实验表明，长期使用格列齐特能明显降低肝脏胆固醇，降低三酰甘油和脂肪酸。组织学检查表明，它可抵制由高胆固醇食物引起的动脉、尤其是冠状动脉的损伤，对减少糖尿病的心血管并发症有益。
此外，本品能抑制血小板中花生四烯酸从磷脂中释放，从而减少血栓素(TXA3)的合成，对多种凝血因子(如Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ)也有抑制作用，并能增高纤维蛋白溶酶原活化因子的水平，促进纤维蛋白的溶解。动物实验还发现本品可降低血浆胆固醇、甘油三酯及脂肪酸的水平。
格列齐特适用于单用饮食控制疗效不满意的轻、中度非胰岛素依赖型糖尿病，病人胰岛B细胞有一定的分泌胰岛素功能，并且无严重的并发症。主要用于成年后发病单用饮食控制无效的，且无酮症倾向的轻、中型糖尿病。还能改善糖尿病人眼底病变以及代谢、血管功能的紊乱。可与双胍类口服降血糖药合用于单用不能控制的患者，与胰岛素合用治疗胰岛素依赖型糖尿病，可减少胰岛素用量。
格列齐特最先由法国施维雅药厂开发成功，商品名为达美康(Diamicron)，达美康目前已经在世界上130多个国家注册和销售。该药进入中国后，得到广大医生和专家和一致好评，现在已成为我国第一线口服降糖药。
临床上应用广泛的格列齐特缓释制剂包括骨架片、膜控释片、缓释微丸，以其延缓药物的释放，在更长的时间内控制血糖浓度。
CN109758429A(申请号：201910132691.3，联谊)公开了一种格列齐特缓释片及其制备方法，由重量配比为1～2：0.6～1.2的缓释层和辅料层组成：所述缓释层包括以下重量份的组分：格列齐特88～132份，骨架材料220～330份，缓释层填充剂120～180份，缓释层粘合剂4～6份，缓释层润滑剂3～4.5份；所述辅料层包括以下重量份的组分：羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂28～42份，蒙脱石27～40.5份，果蔬粉20～30份，辅料层粘合剂24～36份，维生素C 3.5～5.25份，去离子水1.6～2.4份，辅料层润滑剂2～3份。据信该发明通过将格列齐特与用来降低血脂的药物、治疗腹泻的药物以及有利于糖尿病患者使用的营养物质组合制片，可显著增加格列齐特的降血糖作用，同时不易造成低血糖和腹泻等不良反应。
CN108685866A(申请号：201810829722.6，黄河)涉及一种格列齐特缓释片，包括惰性骨架、格列齐特、缓释成分和赋形剂组成；所述惰性骨架为纳米活性炭/虫胶复合凝胶，所述缓释成分由微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙酸钠组成；所述赋形剂由麦芽糊精、硬脂酸钾、预改性淀粉组成，当格列齐特缓释片被服用后纳米活性炭/虫胶复合凝胶表面游离的药物与其吸附了的药物处在于一种动态平衡之中，一旦表面游离的格列齐特被消耗了，纳米活性炭/虫胶复合凝胶孔隙中可以立刻释放出一部分格列齐特来保持这种平衡，从而达到缓释的目的，而且也提高药物的疗效，经过药物释放度测试，据信该发明格列齐特缓释片表现出很好的缓释性能。
CN101647785A(申请号：200810118378.6，科信必成)提供一种药物释药的稳定性及用药的安全性更高的格列齐特缓释片,其特征在于是由有效治疗量的格列齐特、缓释材料、填充剂、助流剂、润滑剂、润湿剂组成。据信该发明的格列齐特缓释片具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小等特点。
CN107375224A(申请号：201710652866.4，康德)公开了一种格列齐特缓释片，由载药颗粒与药学上可接受的辅料混匀后压片而成，所述的载药颗粒按如下方法制备而得：将山嵛酸甘油酯加热至65-70℃熔融，然后保温过程中加葡甲胺搅匀，再加入格列齐特搅拌至熔融，冷却固化，制粒，其中格列齐特、山嵛酸甘油酯与葡甲胺的质量比为1:(1.5-4.5)：(0.1-0.3)。据信该缓释片释药速率平稳，药物稳定性也较好，生物利用度高，制备工艺简单，适合工业化大生产。
CN105193758A(申请号：201410307855.9，瑞尔)公开了一种格列齐特缓释片，由下列重量百分比组分制备而成：格列齐特18.75％，羟丙甲纤维素32-36％，微晶纤维素40-50％，余量为硬脂酸镁。还公开了一种格列齐特缓释片的制备方法。据信该发明中格列齐特缓释片符合《中国药典》2010版二部中规定，组分稳定，缓释效果好，生产成本低。
CN107049978A(申请号：201710118068.3，华益)公开了一种格列齐特片及其制备方法，该格列齐特片中包括60～100重量份的格列齐特、30～55重量份的乳糖、20～45重量份的预胶化淀粉、0.5～1.5重量份的无水硅胶、1～4重量份的滑石粉、0.5～2.5重量份的硬脂酸镁。据信该发明中格列齐特片缓释效果好，其活性成分能够在体内缓慢释放，保持体内格列齐特血药浓度在有效治疗浓度之上，保证药效；另外，据信该发明提供的格列齐特片具有长效性，从而能够减少用药次数，治疗成本也大大降低；据信该发明中格列齐特片制备成本低，药效稳定。
CN104546778A(申请号：201410827178.3，华禧)涉及一种格列齐特缓释片的组合物，其中阻滞剂存在于内加部分，与活性成分及赋形剂制备成颗粒，再与外加部分赋形剂混合后压片；该组合物包括以下组成部分：内加部分格列齐特15～25％，磷酸氢钙45～55％，山嵛酸甘油酯5～10％；外加部分HPMC K4M为5～10％，HPMC k100lv为15～25％，二氧化硅0.2～0.5％，硬脂酸镁0.5～1％。据信其采用山嵛酸甘油酯，能有效控制格列齐特缓释片的释放度，且稳定性较好。
CN106902089A(申请号：201710188661.5，华益)公开了格列齐特缓释片及其制备方法，由片芯和包衣层组成，按照重量份数计算，片芯包括以下原辅料：格列齐特60～100份、乳糖30～50份、润滑剂2～6份、微晶纤维素30～50份以及羟丙基甲基纤维素10～30份；包衣层为含有二氧化钛与聚乙二醇的聚合物包衣层，格列齐特预先要超微粉碎处理。制备方法：先用湿法制粒制得片芯，然后向片芯中加入包衣溶液，进行包衣，得到格列齐特缓释片。据信该缓释片其药物成分能够在体内缓慢释放，保持体内格列齐特血药浓度在有效治疗浓度之上，保证药效。
申请人尝试使用上面提及一些文献配方和制法制备格列齐特缓释片，然而它们在溶出性能方面难以达到与原研产品达美康(Diamicron)吻合的溶出性能，进而它们的生物等效性存在问题。
CN110585155A(申请号：201910992482.6，鲁抗)提供了一种格列齐特片(II)及其制备方法，片剂由包括格列齐特、稀释剂、粘合剂、山嵛酸甘油酯和润滑剂的原料经流化制粒和压片制得。其中山嵛酸甘油酯作为一种脂质缓释基质，同时作为一种缓释骨架，经流化制粒，使原料间形成固体架桥，粘合原料粉末，形成缓释颗粒，可以有效控制格列齐特的释放，避免了活性成分出现突释的现象，保障了用药的安全；同时，山嵛酸甘油酯经流化制粒，不需要采用乙醇等易爆的溶剂配制粘合剂，不产生残留溶剂，有利于工业化大生产。虽然该种格列齐特片(II)是一种缓释骨架结构并据信具有缓释性能，然而已经发现这种片剂在释放度试验中1小时时可达30～45％，3小时溶出度即达80％以上，难以实现12小时缓释的效果，表明这不是一种典型意义上的缓释片剂。
法国施维雅药厂生产的格列齐特缓释片(
亦可称达美康缓释片)主要有30mg和60mg两种规格，常用30mg规格。达美康缓释片的用时是每日一次30～120mg，早餐时吞服。
的国外药品说明书的处方中，明确列明的辅料包括：二水合磷酸氢钙、麦芽糊精(maltodextrin)、羟丙甲纤维素(hypromellose)、硬脂酸镁、无水胶体二氧化硅(anhydrous colloidal silica，亦称为胶体二氧化硅、胶态二氧化硅、colloidalsilicon dioxide)，每片总重量约160mg；现有技术并见进一步记载这种市售片剂各辅料具体用量以及其具体制备工艺。尽管CN1160061C记载的配方与上述配方有一定相似性，然而当前市售的
是否与20多年前的文献配方工艺相符是完全不能确定的。另外，据信这种
片在pH6.8的磷酸盐缓冲液900ml中药典第二法装置100rpm条件下2小时、4小时、12小时的释放度分别在10～20％范围内、30～55％范围内、80％以上，然而，尽可能地制备出与该达美康缓释片具有更吻合的性质，例如有更优良的体内和/或体外行为的一致性，仍然是本领域技术人员迫切期待的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有优良性能的格列齐特缓释片，例如提供一种能够在12小时内平稳释放的格列齐特缓释片。已经出人意料地发现，通过本发明方法可以有益地获得如本发明所述一种或多种技术效果，本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种格列齐特缓释片，其包含：格列齐特30重量份、磷酸氢钙二水合物75～90重量份、麦芽糊精9～13重量份、羟丙甲纤维素30～40重量份、硬脂酸镁0.6～1重量份、胶态二氧化硅0.3～0.35重量份。
根据本发明第一方面的格列齐特缓释片，以格列齐特30重量份计，磷酸氢钙二水合物的量为80～85重量份。
根据本发明第一方面的格列齐特缓释片，以格列齐特30重量份计，麦芽糊精的量为10～12重量份。
根据本发明第一方面的格列齐特缓释片，以格列齐特30重量份计，羟丙甲纤维素的量为32～36重量份，例如34重量份。
根据本发明第一方面的格列齐特缓释片，其中所述羟丙甲纤维素是100cp羟丙甲纤维素和4000cp羟丙甲纤维素两种羟丙甲纤维素的组合。
根据本发明第一方面的格列齐特缓释片，其中所述羟丙甲纤维素是100cp羟丙甲纤维素和4000cp羟丙甲纤维素二者以重量比0.9～1.3：1的组合，优选例如是以重量比1.0～1.2：1的组合，优选例如是以重量比1.125：1的组合。
在本发明中，术语“100cp羟丙甲纤维素”或者类似表述，是指具有标示粘度50～200mPa·s的羟丙甲纤维素，尤其是指标示粘度100mPa·s的羟丙甲纤维素。
在本发明中，术语“4000cp羟丙甲纤维素”或者类似表述，是指具有标示粘度3000～5000mPa·s的羟丙甲纤维素，尤其是指标示粘度4000mPa·s的羟丙甲纤维素。在本发明中，所用的羟丙甲纤维素可以容易地从市售途径获得，例如卡乐康(Calocan)公司的美多秀(Methocel)系列商业化产品，例如粘度50mPa·s的E50-LV、粘度100mPa·s的K100-LV、粘度100mPa·s的K100-LV CR等，以及粘度4000mPa·s的E4M RC、粘度4000mPa·s的F4M、粘度4000mPa·s的K4M、粘度4000mPa·s的K4M RC等。
根据本发明第一方面的格列齐特缓释，以格列齐特30重量份计，硬脂酸镁的量为0.7～0.9重量份，例如0.8重量份。
根据本发明第一方面的格列齐特缓释，以格列齐特30重量份计，胶态二氧化硅的量为0.31～0.33重量份，例如0.32重量份。
根据本发明第一方面的格列齐特缓释片，其中每片中包含格列齐特30～60mg，例如每片中包含格列齐特30mg、45mg或60mg。
在本发明中，如未特别说明，所用的磷酸氢钙二水合物例如符合2010版《中国药典》二部所载磷酸氢钙品种的质量规范。
在本发明中，如未特别说明，所用的麦芽糊精例如符合2015版《中国药典》四部所载同名品种的质量规范。
在本发明中，如未特别说明，所用的硬脂酸镁例如符合2015版《中国药典》四部所载同名品种的质量规范。
在本发明中，如未特别说明，所用的胶态二氧化硅例如符合2015版《中国药典》四部所载同名品种的质量规范。
根据本发明第一方面的格列齐特缓释片，其中所述格列齐特、磷酸氢钙二水合物和麦芽糊精三者是预先制备成颗粒后再与其它物料混合、压片而掺入到所述片剂中的。
根据本发明第一方面的格列齐特缓释片，其中所述格列齐特、磷酸氢钙二水合物和麦芽糊精三者是预先通过湿法制粒的方式制备成颗粒后再与其它物料混合、压片而掺入到所述片剂中的。
根据本发明第一方面的格列齐特缓释片，其中所述格列齐特、磷酸氢钙二水合物和麦芽糊精三者是预先通过用水为润湿剂以湿法制粒的方式制备成颗粒后再与其它物料混合、压片而掺入到所述片剂中的。
根据本发明第一方面的格列齐特缓释片，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(a)使格列齐特、磷酸氢钙二水合物和麦芽糊精混合，以纯水为润湿剂制备湿材，接着将所得湿材进行制粒、干燥(至水分含量小于4％)、(例如用20目筛)整粒，得到含药颗粒；
(b)使含药颗粒与羟丙甲纤维素混合均匀，接着使所得混合物与硬脂酸镁和胶态二氧化硅混合均匀；
(c)在旋转式压片机上用适宜大小的冲模将步骤(b)所得混合物料压制成片(例如，使片剂的硬度达到6～8kg的压力进行压片)。
进一步的，本发明第二方面提供了制备格列齐特缓释片的方法，该格列齐特缓释片包含：格列齐特30重量份、磷酸氢钙二水合物75～90重量份、麦芽糊精9～13重量份、羟丙甲纤维素30～40重量份、硬脂酸镁0.6～1重量份、胶态二氧化硅0.3～0.35重量份；该方法包括将所述格列齐特、磷酸氢钙二水合物和麦芽糊精三者预先制备成颗粒后再与其它物料混合、压片而掺入到所述片剂中的步骤。
根据本发明第二方面的方法，该方法包括将所述格列齐特、磷酸氢钙二水合物和麦芽糊精三者预先通过湿法制粒的方式制备成颗粒后再与其它物料混合、压片而掺入到所述片剂中的步骤。
根据本发明第二方面的方法，该方法包括将所述格列齐特、磷酸氢钙二水合物和麦芽糊精三者预先通过用水为润湿剂以湿法制粒的方式制备成颗粒后再与其它物料混合、压片而掺入到所述片剂中的步骤。
根据本发明第二方面的方法，其包括如下步骤：
(a)使格列齐特、磷酸氢钙二水合物和麦芽糊精混合，以纯水为润湿剂制备湿材，接着将所得湿材进行制粒、干燥(至水分含量小于4％)、(例如用20目筛)整粒，得到含药颗粒；
(b)使含药颗粒与羟丙甲纤维素混合均匀，接着使所得混合物与硬脂酸镁和胶态二氧化硅混合均匀；
(c)在旋转式压片机上用适宜大小的冲模将步骤(b)所得混合物料压制成片(例如，使片剂的硬度达到6～8kg的压力进行压片)。
根据本发明第二方面的方法，所述格列齐特缓释片以格列齐特30重量份计，磷酸氢钙二水合物的量为80～85重量份。
根据本发明第二方面的方法，所述格列齐特缓释片以格列齐特30重量份计，麦芽糊精的量为10～12重量份。
根据本发明第二方面的方法，所述格列齐特缓释片以格列齐特30重量份计，羟丙甲纤维素的量为32～36重量份，例如34重量份。
根据本发明第二方面的方法，其中所述羟丙甲纤维素是100cp羟丙甲纤维素和4000cp羟丙甲纤维素两种羟丙甲纤维素的组合。
根据本发明第二方面的方法，其中所述羟丙甲纤维素是100cp羟丙甲纤维素和4000cp羟丙甲纤维素二者以重量比0.9～1.3：1的组合，优选例如是以重量比1.0～1.2：1的组合，优选例如是以重量比1.125：1的组合。
根据本发明第二方面的方法，所述格列齐特缓释片以格列齐特30重量份计，硬脂酸镁的量为0.7～0.9重量份，例如0.8重量份。
根据本发明第二方面的方法，所述格列齐特缓释片以格列齐特30重量份计，胶态二氧化硅的量为0.31～0.33重量份，例如0.32重量份。
根据本发明第二方面的方法，所述格列齐特缓释片每片中包含格列齐特30～60mg，例如每片中包含格列齐特30mg、45mg或60mg。
根据本发明第一方面的格列齐特缓释片或者本发明第二方面的方法，其中所述格列齐特缓释片中还包含甘氨酸，以格列齐特30重量份计甘氨酸的量为3～4重量份，例如3.5重量份。
根据本发明第一方面的格列齐特缓释片或者本发明第二方面的方法，其中所述格列齐特缓释片中还包含枸橼酸，以格列齐特30重量份计枸橼酸的量为1～2重量份，例如1.5重量份。
根据本发明第一方面的格列齐特缓释片或者本发明第二方面的方法，其中所述甘氨酸和枸橼酸是与羟丙甲纤维素一起混合而添加到所述缓释片中的。
已知格列齐特在偏酸性条件下溶解度显著低于偏碱性条件，例如pH小于5时饱和溶解度低于0.5mg/ml，pH大于8时饱和溶解度大于2mg/ml并且随pH升高而渐渐增加。尽管有文献报道向格列齐特缓释片中添加碱性辅料例如葡甲胺能够制得释药速率平稳的格列齐特缓释片，然而，本发明人出人意料地发现，向颗粒外(即如本发明工艺随骨架缓释辅料羟丙甲纤维素一起)同时添加甘氨酸和枸橼酸二者时，所得缓释片不但在近中性条件下的溶出曲线与原研市售品达美康缓释片(Diamicron MR)高度一致，而且在模拟胃肠道条件下的溶出曲线亦与原研市售品高度一致。
本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
市售格列齐特缓释片药品说明书对该药品有详细介绍，该缓释片通常适用于当单用饮食疗法，运动治疗和减轻体重不足以控制血糖水平的成人2型糖尿病患者，市售品通常为30mg/片的规格。一般情况下，口服用药，每日1次，剂量为30至120mg(即1至4片)。建议于早餐时服用，建议吞服。如某日忘记服用药物，第二日服药剂量不得增加。与所有降血糖药一样，应根据患者的代谢反应(血糖，HbAlc)来调整剂量。
市售格列齐特缓释片首次建议剂量为每日30mg，如血糖水平令人满意，可采用此剂量用作维持治疗；如血糖水平不佳，剂量可逐次增至每日60，90或120mg，每次增量间隔至少1个月，治疗2周后血糖仍无下降时除外。遇到这种情况，可提议于治疗二周后增加剂量。最大建议剂量必须不得超过每日120mg。格列齐特80mg一片相当于格列齐特缓释片一片。替代时，必须提供血糖监测。
格列齐特是一种磺脲类口服治疗糖尿病药物，结构中含有氮杂环，因而具有不同于其它磺脲类药物的特点。格列齐特通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素降低血糖水平，显著增加餐后胰岛素和C-肽分泌水平，疗效持续至治疗二年以上。除了这些代谢性质外，格列齐特还有一些独特的血液生化特性。(1)对胰岛素释放的作用：对2型糖尿病，格列齐特可以恢复对葡萄糖作出反应的第一相胰岛素分泌高峰并增加第二相胰岛素分泌。可以观察到进餐后诱导或葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应明显增加。(2)血液生化性质：格列齐特直接抑制以下两个导致糖尿病血管并发症发生的途径，明显减少微血栓的形成：-部分抑制血小板凝聚和粘连，并减少血小板活性标记物(β血栓球蛋白，血栓烷B2)；-通过增加t-PA活性，对血管内皮纤溶活性发挥作用。
格列齐特在重复剂量毒理实验及遗传毒性实验中，未发现提示可能对人体有害的异常。无长期致癌试验。动物中未见畸形发生；仅有在用药剂量达到人类最大推荐治疗剂量的25倍时，观察到动物胚胎重量减轻。
口服市售格列齐特缓释片后，药物血浆浓度在最初的6个小时内进行性升高，在6小时至12小时之间达到稳定状态。在中国人18例健康志愿者中进行的进口格列齐特缓释片与国产制剂比较的生物等效性研究中，发现药代动力学参数存在较大的个体差异。市售格列齐特缓释片吸收完全。摄食并不影响其吸收的速度和程度。市售格列齐特缓释片在剂量120mg范围内，用药剂量与浓度曲线下面覆盖的面积之间呈线性关系。
格列齐特血浆蛋白结合约为95％。分布容积约为30升，每天一次市售格列齐特缓释片30mg，能够维持格列齐特有效血浆浓度24小时。格列齐特主要在肝内代谢，文献报道可能有CYP2C9和CYP2C19参与其代谢。且大部分从尿中排泄：尿内原型药不到1％。血浆内检测不到有活性的代谢产物。格列齐特的清除半衰期大约在12小时至20小时之间。在剂量120mg范围内，用药剂量与浓度曲线下面积之间呈线性关系。
通过采用本发明的配方和工艺，制备得到的格列齐特缓释片呈现优异的效果。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原材料均为市售商品。
下面列出的片剂处方，以每30mg格列齐特计，压制成片时每片包含的活性成分可以根据压片机冲模大小选择而压制成30mg/片、45mg/片或60mg/片，如未特别说明，均是压制成30mg/片的大小。在实际投料时，每批投料物料不少于10kg。所有粉末物料在投料时均可通过80目筛，活性成分可通过160目筛。
实施例1：制备格列齐特缓释片
处方：
格列齐特：30mg，
磷酸氢钙二水合物：83.64mg，
麦芽糊精：11.24mg，
4000cp羟丙甲纤维素(4000mPa·s，K4M RC)：16mg，
100cp羟丙甲纤维素(100mPa·s，K100-LV CR)：18mg，
硬脂酸镁：0.8mg，
胶态二氧化硅：0.32mg。
制法：
(a)使格列齐特、磷酸氢钙二水合物和麦芽糊精混合，以纯水为润湿剂制备湿材，接着将所得湿材进行制粒、干燥(至水分含量小于4％)、用20目筛整粒，得到含药颗粒；
(b)使含药颗粒与两种羟丙甲纤维素混合均匀，接着使所得混合物与硬脂酸镁和胶态二氧化硅混合均匀；
(c)在旋转式压片机上用适宜大小的冲模将步骤(b)所得混合物料压制成片(例如，使片剂的硬度达到6.5～7.5kg的压力进行压片)。
以上各步骤都是固体制剂领域的常规操作，例如以纯水为润湿剂制备湿材时，水的添加量凭操作人员的经验掌握即可；又例如冲模大小亦是完全可以凭操作人员的经验选择的。
实施例2：制备格列齐特缓释片
处方：
格列齐特：30mg，
磷酸氢钙二水合物：80mg，
麦芽糊精：12mg，
4000cp羟丙甲纤维素(4000mPa·s，K4M)：15mg，
100cp羟丙甲纤维素(100mPa·s，K100-LV)：17mg，
硬脂酸镁：0.9mg，
胶态二氧化硅：0.31mg。
制法：
(a)使格列齐特、磷酸氢钙二水合物和麦芽糊精混合，以纯水为润湿剂制备湿材，接着将所得湿材进行制粒、干燥(至水分含量小于4％)、用20目筛整粒，得到含药颗粒；
(b)使含药颗粒与两种羟丙甲纤维素混合均匀，接着使所得混合物与硬脂酸镁和胶态二氧化硅混合均匀；
(c)在旋转式压片机上用适宜大小的冲模将步骤(b)所得混合物料压制成片(使片剂的硬度达到6.5～7.5kg的压力进行压片)。
实施例3：制备格列齐特缓释片
处方：
格列齐特：30mg，
磷酸氢钙二水合物：85mg，
麦芽糊精：10mg，
4000cp羟丙甲纤维素(4000mPa·s，F4M)：17mg，
100cp羟丙甲纤维素(100mPa·s，K100-LV CR)：19mg，
硬脂酸镁：0.7mg，
胶态二氧化硅：0.33mg。
制法：
(a)使格列齐特、磷酸氢钙二水合物和麦芽糊精混合，以纯水为润湿剂制备湿材，接着将所得湿材进行制粒、干燥(至水分含量小于4％)、用20目筛整粒，得到含药颗粒；
(b)使含药颗粒与两种羟丙甲纤维素混合均匀，接着使所得混合物与硬脂酸镁和胶态二氧化硅混合均匀；
(c)在旋转式压片机上用适宜大小的冲模将步骤(b)所得混合物料压制成片(使片剂的硬度达到6.5～7.5kg的压力进行压片)。
实施例4：制备格列齐特缓释片
处方：
格列齐特：30mg，
磷酸氢钙二水合物：75mg，
麦芽糊精：13mg，
4000cp羟丙甲纤维素(4000mPa·s，E4M RC)：18mg，
100cp羟丙甲纤维素(100mPa·s，K100-LV)：22mg，
硬脂酸镁：1mg，
胶态二氧化硅：0.3mg。
制法：
(a)使格列齐特、磷酸氢钙二水合物和麦芽糊精混合，以纯水为润湿剂制备湿材，接着将所得湿材进行制粒、干燥(至水分含量小于4％)、用20目筛整粒，得到含药颗粒；
(b)使含药颗粒与两种羟丙甲纤维素混合均匀，接着使所得混合物与硬脂酸镁和胶态二氧化硅混合均匀；
(c)在旋转式压片机上用适宜大小的冲模将步骤(b)所得混合物料压制成片(例如，使片剂的硬度达到6.5～7.5kg的压力进行压片)。
实施例5：制备格列齐特缓释片
处方：
格列齐特：30mg，
磷酸氢钙二水合物：90mg，
麦芽糊精：9mg，
4000cp羟丙甲纤维素(4000mPa·s，K4M RC)：14mg，
100cp羟丙甲纤维素(100mPa·s，K100-LV CR)：16mg，
硬脂酸镁：0.6mg，
胶态二氧化硅：0.35mg。
制法：
(a)使格列齐特、磷酸氢钙二水合物和麦芽糊精混合，以纯水为润湿剂制备湿材，接着将所得湿材进行制粒、干燥(至水分含量小于4％)、用20目筛整粒，得到含药颗粒；
(b)使含药颗粒与两种羟丙甲纤维素混合均匀，接着使所得混合物与硬脂酸镁和胶态二氧化硅混合均匀；
(c)在旋转式压片机上用适宜大小的冲模将步骤(b)所得混合物料压制成片(例如，使片剂的硬度达到6.5～7.5kg的压力进行压片)。
实施例6：制备格列齐特缓释片
分别参照实施例1～5，不同的仅是与两种羟丙甲纤维素一起分别向物料中添加甘氨酸/枸橼酸，添加量分别为3.5mg/1.5mg、4mg/1mg、3mg/2mg、3.5mg/1.5mg、3.5mg/1.5mg，制得5种片剂，分别记为实施例61～实施例65，例如本实施例6中参照实施例1制得的片剂记为实施例61。
实施例7：制备格列齐特缓释片
分别参照实施例61～实施例63的3种片剂，不同的仅是只添加相应量的甘氨酸而不添加枸橼酸，制得3种片剂，分别记为实施例71～实施例73。
实施例8：制备格列齐特缓释片
分别参照实施例61～实施例63的3种片剂，不同的仅是只添加相应量的甘氨酸而不添加枸橼酸，制得3种片剂，分别记为实施例81～实施例83。
试验例1：缓释片的释放度测定
对照品：市售格列齐特缓释片(
MR，即达美康缓释片30mg)，供试品为实施例1～8的片剂。照中国药典2015年版四部之“0931溶出度与释放度测定法”第一法，以pH6.8磷酸盐缓冲液(或本发明记载的其它溶出液)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，在0.5h、1h、2h、4h、6h、9h和12h分别取溶液5ml滤过，并即时在操作容器中补充同体积的磷酸盐缓冲液，经孔径为0.45um的微孔滤膜滤过，用八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(C18柱，200mm×4.6mm×0.5u)；以水-乙腈-三乙胺-三氟醋酸(55:45:0.1:0.1)溶液为流动相；检测波长为235nm；流速为1ml/min，柱温为25℃的条件下，精密量取续滤液取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取格列齐特对照品适量，精密称定，加入少许乙腈溶解后，加释放介质定量稀释制成浓度约为3μg/ml、10μg/ml和25μg/ml的溶液，同法测定。分别计算每片(n＝6)在不同时间的释放量。并以与对照品比较计算得到的相似因子f2为指标对释放行为进行评价。部分片剂的释放度数据见表1。
表1：片剂的释放度数据(溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液，％)
| 样品 | 0.5h | 1h | 2h | 4h | 6h | 9h | 12h |
| 实施例1 | 7.63 | 16.25 | 34.22 | 58.37 | 78.64 | 89.38 | 98.31 |
| 实施例61 | 6.38 | 12.73 | 23.24 | 42.85 | 61.78 | 81.22 | 97.17 |
| 对照品 | 6.64 | 12.32 | 22.83 | 43.48 | 61.24 | 80.44 | 97.37 |
以上表1中，与对照品相比，实施例1和实施例61的f2值分别为81.3和90.2。另外，在上述溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液的试验中，实施例2～5片剂的f2值均在74～80范围内，实施例62～65片剂的f2值均在89～92范围内，实施例7和实施例8全部片剂的f2值均在75～81范围内。一般地讲，通常要求与对照品相比相似因子大于60时才认为具有溶出性能的一致性。这些结果表明，各种片剂在pH6.8条件下与对照品相比相似性是良好的，实施例6的片剂稍优于实施例1～5以及实施例7～8的片剂。
进一步的，参照上述表1结果的方法，测定各种片剂在pH5.8磷酸盐缓冲液中的释放度并与对照品比较它们之间的相似因子f2值，结果：实施例1～5、实施例7～8所得片剂的f2值均在71～76范围内，例如实施例1片剂的f2值为74.2；实施例6所得片剂的f2值均在87～90范围内，例如实施例61片剂的f2值为89.6。结果表明释放度数据与在pH6.8磷酸盐缓冲液中的结果基本一致。
进一步的，参照上述表1结果的方法，测定各种片剂在pH7.8磷酸盐缓冲液中的释放度并与对照品比较它们之间的相似因子f2值，结果：实施例1～5、实施例7～8所得片剂的f2值均在74～78范围内，例如实施例1片剂的f2值为77.3；实施例6所得片剂的f2值均在89～92范围内，例如实施例61片剂的f2值为90.8。结果表明释放度数据与在pH6.8磷酸盐缓冲液中的结果基本一致。
本发明所用溶出介质，pH5.8磷酸鼓缓冲液制法：取磷酸二氢钾8.34g与磷酸氢二钾0.87g，加水使溶解成1000ml，即得。pH6.8磷酸鼓缓冲液制法：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2mol/L氢氧化钠溶液118ml，用水稀释至1000ml，摇勻，即得。pH7.8磷酸鼓缓冲液制法：甲液：取磷酸氢二钠35.9g，加水溶解，并稀释至500ml；乙液：取磷酸二氢钠2.76g，加水溶解，并稀释至100ml。取上述甲液91.5ml与乙液8.5ml混合，摇匀，即得。
试验例2：缓释片的释放度测定
上述试验例1结果显示在常规的溶出条件下实施例6片剂的释放度相似因子稍优于其它片剂。然而，由于片剂需要在低pH值的胃液中停留一段落时间，然后再进入中性pH值的环境中，因此模拟这种pH变化的环境是有益的。
参考本文试验例1的方法，不同的主要是改变溶出介质：初始溶出介质为pH1.5的磷酸溶液900ml即，在此pH介质中溶出2小时，到第2小时时向溶出介质中补加磷酸二氢钾适量以使溶出介质中的磷酸根浓度达到pH6.8磷酸盐缓冲液的等当浓度并添加适量2M氢氧化钾溶液调节使溶出介质pH值达到6.8的水平，继续进行溶出试验直至12小时取样结束。部分片剂的释放度数据见表2。
表2：片剂的释放度数据(溶出介质为pH1.5磷酸溶液(0～2h)变至pH6.8磷酸盐缓冲液(2～12h)，％)
| 样品 | 0.5h/pH1.5 | 1h/pH1.5 | 2h/pH1.5 | 4h/pH6.8 | 6h/pH6.8 | 9h/pH6.8 | 12h/pH6.8 |
| 实施例1 | 4.03 | 8.12 | 14.46 | 28.52 | 43.72 | 59.61 | 76.27 |
| 实施例61 | 4.32 | 8.34 | 13.83 | 38.27 | 54.93 | 80.18 | 97.73 |
| 对照品 | 3.86 | 7.81 | 14.67 | 36.72 | 55.53 | 79.31 | 98.03 |
以上表2中，与对照品相比，实施例1和实施例61的f2值分别为47.3和89.7。另外，按上述表2所示结果的方法考察，实施例2～5片剂的f2值均在43～52范围，实施例62～65片剂的f2值均在88～92范围内，实施例7和实施例8全部片剂的f2值均在45～54范围内。上述结果表明，实施例1～5未添加甘氨酸/枸橼酸的缓释片以及实施例7～8仅添加甘氨酸和枸橼酸之一的缓释片在酸性介质中的溶出行为与对照品基本吻合，但是这些片剂在经历酸性环境后，转变到中性环境时，释放量明显地偏低，可能片剂在经历酸性环境后影响后续在中性环境中的释放。本发明人使用HPLC法未测得对照品中存在枸橼酸，表明本发明通过添加甘氨酸/枸橼酸的方式能够实现与市售品更优良的一致性。
试验例3：缓释片的体内行为
参照文献(刘茜，等，格列齐特缓释片药物动力学及人体相对生物利用度研究，中国新药杂志，2008，17(20)：1790)所记载的方法测定本发明实施例61缓释片(30mg)与对照品市售格列齐特缓释片(
MR，即达美康缓释片30mg)的药物动力学。男性志愿者18名(19～24岁，体重54～66kg)随机分为两组，每组9人。试验前禁食10h，试验当日晨早餐后口服实施例61缓释片或达美康30mg，200mL温开水送服。服药2h后饮水，4h后进统一标准餐。分别于服药前和服药后1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，24，36，48和72h由肘静脉采血5mL，置肝素化试管中，离心5min(3000rpm)，取上层血浆，于-20℃冰箱中保存、备测。
主要药动学参数结果方面，实施例61片和达美康缓释片的：Cmax分别为753.3±122.4ng/mL和747.4±140.3ng/mL、Tmax分别为6.37±1.33h和6.34±1.25h、t1/2分别为14.84±3.44h和15.16±5.07h、ke分别为0.049±0.011h-1和0.047±0.013h-1、AUC0～t分别为14673±3984ng·h/mL和14846±4391ng·h/mL、AUC0～∞分别为15448±4274ng·h/mL和15394±4542ng·h/mL、CL/F分别为2.18±0.56L/h和2.16±0.44L/h、Vd/F分别为46.2±12.4L和46.9±10.2L。
从以上实施例61片和达美康缓释片的结果可见，本发明片剂与市售片剂呈现优良的生物学等效性。另外，参照以上实施例61片和达美康缓释片结果的方法以5名受试者对实施例1片剂进行简略试验，结果：Cmax＝658.3±138.6ng/mL、Tmax＝7.14±1.62h、AUC0～t＝12538±4247ng·h/mL、AUC0～∞＝13142±4062ng·h/mL，表明实施例片剂的生物利用度明显地低于市售片剂，这一结果与体外溶出试验似乎是吻合的。
试验例4：片剂稳定性
使片剂于40℃处放置6个月，照《中国药典》2015年版二部格列齐特片(II)的相关方法测定片剂在0月和6月的有关物质、活性药物含量，并照本发明表1结果的方法测定各片剂0月和6月的释放度。实施例1～8制备片剂时所用的原料药为同一批，因此各片剂中的基础杂质是有可比性的。计算活性药物含量时，对于某一批片剂，以6月含量除以0月含量再乘以100％所得百分数，计为活性药物残余百分数。针对实施例6的5批片剂，分别测定它们在0月时和6月时的释放曲线，对于每一批片剂，以其0月数据为参照，计算该批片剂在6月时的相似因子，记为相对相似因子。试验结果如下。
有关物质：0月时，实施例1～8所得全部片剂杂质I均在0.06～0.08％范围内、其它单一杂质均小于0.03％、总杂质均在0.09～0.12％范围内，例如实施例61片剂杂质I为0.069％、其它单一杂质小于0.03％、总杂质0.094％；6月时，实施例1～8所得全部片剂杂质I均在0.05～0.08％范围内、其它单一杂质均小于0.05％、总杂质均在0.10～0.14％范围内，例如实施例61片剂杂质I为0.071％、其它单一杂质小于0.04％、总杂质0.113％；这些结果表明，本发明片剂在有关物质方面呈现优良的稳定性。
活性药物含量：全部片剂中活性药物的0月含量均在标示量的99～102％范围内；实施例1～8所得全部片剂的活性药物残余百分数均在97～99％范围内，例如实施例61片剂的活性药物残余百分数为98.6％；这些结果表明，本发明片剂在活性药物稳定性方面呈现优良的稳定性。
释放度：实施例6的5批片剂6月时的相对相似因子均在94～97范围内，例如实施例61相对相似因子为96.6，这表明本发明片剂具有优异的释放稳定性。
本试验例4结果表明本发明片剂具有优良的片剂性能和优良的稳定性。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种格列齐特缓释片，其包含：格列齐特30重量份、磷酸氢钙二水合物75～90重量份、麦芽糊精9～13重量份、羟丙甲纤维素30～40重量份、硬脂酸镁0.6～1重量份、胶态二氧化硅0.3～0.35重量份。
2.根据权利要求1的格列齐特缓释片，以格列齐特30重量份计，磷酸氢钙二水合物的量为80～85重量份。
3.根据权利要求1的格列齐特缓释片，以格列齐特30重量份计，麦芽糊精的量为10～12重量份。
4.根据权利要求1的格列齐特缓释片，以格列齐特30重量份计，羟丙甲纤维素的量为32～36重量份，例如34重量份。
5.根据权利要求1的格列齐特缓释片，其中所述羟丙甲纤维素是100cp羟丙甲纤维素和4000cp羟丙甲纤维素两种羟丙甲纤维素的组合。
6.根据权利要求1的格列齐特缓释片，其中所述羟丙甲纤维素是100cp羟丙甲纤维素和4000cp羟丙甲纤维素二者以重量比0.9～1.3：1的组合，优选例如是以重量比1.0～1.2：1的组合，优选例如是以重量比1.125：1的组合。
7.根据权利要求1的格列齐特缓释片，以格列齐特30重量份计，硬脂酸镁的量为0.7～0.9重量份，例如0.8重量份。
8.根据权利要求1的格列齐特缓释片，以格列齐特30重量份计，胶态二氧化硅的量为0.31～0.33重量份，例如0.32重量份；或者，
其中每片中包含格列齐特30～60mg，例如每片中包含格列齐特30mg、45mg或60mg；或者，
所述格列齐特、磷酸氢钙二水合物和麦芽糊精三者是预先制备成颗粒后再与其它物料混合、压片而掺入到所述片剂中的；或者，
所述格列齐特、磷酸氢钙二水合物和麦芽糊精三者是预先通过湿法制粒的方式制备成颗粒后再与其它物料混合、压片而掺入到所述片剂中的；或者，
所述格列齐特、磷酸氢钙二水合物和麦芽糊精三者是预先通过用水为润湿剂以湿法制粒的方式制备成颗粒后再与其它物料混合、压片而掺入到所述片剂中的。
9.根据权利要求1的格列齐特缓释片，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(a)使格列齐特、磷酸氢钙二水合物和麦芽糊精混合，以纯水为润湿剂制备湿材，接着将所得湿材进行制粒、干燥(至水分含量小于4％)、(例如用20目筛)整粒，得到含药颗粒；
(b)使含药颗粒与羟丙甲纤维素混合均匀，接着使所得混合物与硬脂酸镁和胶态二氧化硅混合均匀；
(c)在旋转式压片机上用适宜大小的冲模将步骤(b)所得混合物料压制成片(例如，使片剂的硬度达到6～8kg的压力进行压片)。
10.制备权利要求1～9任一项的格列齐特缓释片的方法，其包括将所述格列齐特、磷酸氢钙二水合物和麦芽糊精三者预先制备成颗粒后再与其它物料混合、压片而掺入到所述片剂中的步骤；或者，该方法包括将所述格列齐特、磷酸氢钙二水合物和麦芽糊精三者预先通过湿法制粒的方式制备成颗粒后再与其它物料混合、压片而掺入到所述片剂中的步骤；或者，该方法包括将所述格列齐特、磷酸氢钙二水合物和麦芽糊精三者预先通过用水为润湿剂以湿法制粒的方式制备成颗粒后再与其它物料混合、压片而掺入到所述片剂中的步骤；或者，该方法包括如下步骤：(a)使格列齐特、磷酸氢钙二水合物和麦芽糊精混合，以纯水为润湿剂制备湿材，接着将所得湿材进行制粒、干燥(至水分含量小于4％)、(例如用20目筛)整粒，得到含药颗粒；(b)使含药颗粒与羟丙甲纤维素混合均匀，接着使所得混合物与硬脂酸镁和胶态二氧化硅混合均匀；(c)在旋转式压片机上用适宜大小的冲模将步骤(b)所得混合物料压制成片(例如，使片剂的硬度达到6～8kg的压力进行压片)；或者，权利要求1～9任一项的格列齐特缓释片或者权利要求10的方法中还包含甘氨酸，以格列齐特30重量份计甘氨酸的量为3～4重量份，例如3.5重量份；或者，权利要求1～9任一项的格列齐特缓释片或者权利要求10的方法中还包含枸橼酸，以格列齐特30重量份计枸橼酸的量为1～2重量份，例如1.5重量份；或者，所述甘氨酸和枸橼酸是与羟丙甲纤维素一起混合而添加到所述缓释片中的。
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