CN113876727A - 一种格列齐特缓释片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种格列齐特缓释片及其制备方法。所述的格列齐特缓释片包含以下重量份的各组分：格列齐特20‑40重量份，磷酸氢钙二水合物70‑90重量份，麦芽糊精5‑15重量份，羟丙甲纤维素30‑40重量份，硬脂酸镁0.5‑1重量份，胶态二氧化硅0.2‑0.4重量份，丙氨酸2‑3重量份，精氨酸3‑4重量份；所述的羟丙甲纤维素为100SR羟丙甲纤维素和4000SR羟丙甲纤维素的组合，二者重量比为(0.8‑1.3)：1。本发明提供的格列齐特缓释片制备工艺成品收率高，所制得的不同批次间的药物释放度差异小，在接近中性条件和模拟胃肠道条件下的溶出曲线与原研产品高度一致，可有效保证成品的稳定释放及用药安全性。

Description

一种格列齐特缓释片及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种格列齐特缓释片及其制备方法。
背景技术
糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素(Insulin)分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。随着我国进入老龄化社会和人们生活方式的改变，糖尿病发病率快速上升，已经成为继心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病，我国每年约增加120万糖尿病患者，其中95％为Ⅱ型糖尿病。糖尿病可发生多种并发症，有些还直接威胁到患者的生命。Ⅱ型糖尿病发生心血管疾病和中风的危险性要比普通人群高出2-4倍，患者会因此而减少寿命5-10年。在所有与糖尿病相关的死亡中，有80％左右与心血管疾病(CVD)有关，因此，医学界一直都积极地采取一切措施，尽最大努力来减少Ⅱ型糖尿病心血管危险的因素。
格列齐特(gliclazide)为第二代口服磺酰脲类降血糖药，其化学名称为1-(3-氮杂双环[3,3,0]辛基)-3-对甲苯磺酰脲，CAS号：21187-98-4，分子式：C15H21N3O3S，分子量：323.41，为白色或类白色结晶性粉末，在氯仿中溶解，在甲醇中略溶，在水中难溶。该类药物是国际上公认安全有效的口服降血糖药物，为目前成年Ⅱ型糖尿病的常规用药。格列齐特最先由法国施维雅药厂开发成功，商品名为达美康(Diamicron)，目前已经在世界上130多个国家注册和销售。在其国外药品说明书的处方中，明确列明的辅料包括：二水合磷酸氢钙、麦芽糊精(maltodextrin)、羟丙甲纤维素(hypromellose)、硬脂酸镁、无水胶体二氧化硅(anhydrous colloidal silica，亦称为胶体二氧化硅、胶态二氧化硅、colloidalsilicon dioxide)，每片总重量约160mg；现有技术并未见进一步记载该市售片剂各辅料具体用量及其具体制备工艺，该市售片剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液900ml中药典第二法装置100rpm条件下2小时、4小时、12小时的释放度分别在10-20％范围内、30-55％范围内、80％以上。
目前临床上应用广泛的格列齐特缓释制剂包括骨架片、膜控释片、缓释微丸等，其缓释释放机制主要还是传统的骨架型释药或膜控型释药。骨架型缓释片存在释药不均一、易发生突释或释药不完全的问题；而膜控型缓释制剂存在包衣膜老化，长期放置释药变慢等问题。例如CN102440972A公开了一种格列齐特缓释片，服用后患者体内格列齐特血液浓度长时间维持适当浓度，不易造成低血糖，大大提高了服药顺应性，服药次数适中；其采用的骨架材料为羟丙基甲基纤维素(HPMC)和/或乙基纤维素，骨架材料的含量为5％-15％，释放调节剂为羧甲基淀粉钠和/或交联聚维酮，含量为2％-5％。但该工艺既添加崩解剂，又添加缓释材料，工艺可控性不高，且崩解剂、骨架材料用量均较少，如果片剂中崩解剂和骨架材料用量不准确，可能造成制剂突释或难以释放的问题。又如CN1572294A公开了一种格列齐特缓释制剂，所用骨架材料由至少一种蜡类或包合脂肪类构成，占制剂总重的10-40％。所制备的制剂在4-6小时之间释放约50％。然而，所用的蜡质材料或包合脂肪类，熔点低，压片过程中容易粘冲，难以实现产业化大生产。又如CN110585155A公开了一种格列齐特片(II)及其制备方法，片剂由包括格列齐特、稀释剂、粘合剂、山嵛酸甘油酯和润滑剂的原料经流化制粒和压片制得。其中山嵛酸甘油酯作为一种脂质缓释基质，同时作为一种缓释骨架，经流化制粒，使原料间形成固体架桥，粘合原料粉末，形成缓释颗粒，可以有效控制格列齐特的释放，避免了活性成分出现突释的现象，保障了用药的安全；同时，山嵛酸甘油酯经流化制粒，不需要采用乙醇等易爆的溶剂配制粘合剂，不产生残留溶剂，有利于工业化大生产。虽然该种格列齐特片(II)是一种缓释骨架结构并据信具有缓释性能，然而已经发现这种片剂在释放度试验中1小时时可达30-45％，3小时溶出度即达80％以上，难以实现12小时缓释的效果，表明这不是一种典型意义上的缓释片剂。
综上，现有技术制得的格列齐特缓释片在溶出性能方面难以达到与原研产品吻合的溶出性能，进而它们的生物等效性存在一定问题。因此，进一步研究并制备出与原研产品达美康缓释片具有更吻合的性质的格列齐特缓释片，仍然是本领域技术人员急需解决的问题。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明要解决的技术问题是提供一种格列齐特缓释片，能在接近中性条件和模拟胃肠道条件下的溶出曲线与原研产品高度一致，可有效保证成品的稳定释放及用药安全性。
为解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：
一种格列齐特缓释片，包含以下重量份的各组分：格列齐特20-40重量份，磷酸氢钙二水合物70-90重量份，麦芽糊精5-15重量份，羟丙甲纤维素30-40重量份，硬脂酸镁0.5-1重量份，胶态二氧化硅0.2-0.4重量份，丙氨酸2-3重量份，精氨酸3-4重量份；所述的羟丙甲纤维素为100SR羟丙甲纤维素和4000SR羟丙甲纤维素的组合，二者重量比为(0.8-1.3)：1。
优选地，所述的格列齐特缓释片包含以下重量份的各组分：格列齐特25-35重量份，磷酸氢钙二水合物75-85重量份，麦芽糊精8-12重量份，羟丙甲纤维素33-36重量份，硬脂酸镁0.6-0.8重量份，胶态二氧化硅0.3-0.35重量份，丙氨酸2.4-2.6重量份，精氨酸3.3-3.8重量份；所述的羟丙甲纤维素为100SR羟丙甲纤维素和4000SR羟丙甲纤维素的组合，二者重量比为(0.9-1.2)：1。
更优选地，所述的格列齐特缓释片包含以下重量份的各组分：格列齐特30重量份，磷酸氢钙二水合物84重量份，麦芽糊精11重量份，羟丙甲纤维素35重量份，硬脂酸镁0.8重量份，胶态二氧化硅0.32重量份，丙氨酸2.5重量份，精氨酸3.6重量份；所述的羟丙甲纤维素为100SR羟丙甲纤维素和4000SR羟丙甲纤维素的组合，二者重量比为1.15：1。
另一方面，本发明还提供了上述格列齐特缓释片的制备方法，包括如下步骤：
S1.称取格列齐特、磷酸氢钙二水合物、部分麦芽糊精并混合均匀，得干混合物；将剩余麦芽糊精加入纯化水中搅拌溶解得粘合剂，二者重量比为1：(8-12)；
S2.将步骤S1所得粘合剂以雾化状态并呈特定形状喷入到干混合物中湿法制粒，再经过湿整粒、干燥、干整粒，得到含药颗粒；
S3.称取100SR羟丙甲纤维素、4000SR羟丙甲纤维素、丙氨酸、精氨酸并混合均匀，然后加入步骤S2所得含药颗粒混合均匀，得外加混合颗粒；
S4.称取硬脂酸镁、二氧化硅，与步骤S3所得外加混合颗粒混匀并过20目筛，再转入多向运动混合机中混合均匀，压片，即得。
优选地，步骤S1中，所述部分麦芽糊精为麦芽糊精总量的94％；所述剩余麦芽糊精与纯化水的重量比为1：10。
优选地，步骤S1中，所述混合的搅拌速度为180-220rpm，剪切速度为380-220rpm。
更优选地，步骤S1中，所述混合的搅拌速度为200rpm，剪切速度为400rpm。
优选地，步骤S2中，所述粘合剂的雾化状态特定形状为0-180°的扇形、空心圆锥形、实心圆锥形、空心方形或实心方形。
优选地，所述湿法制粒的搅拌速度为180-220rpm，剪切速度为7500-8500rpm，制粒时间为450-500s。
更优选地，所述湿法制粒的搅拌速度为200rpm，剪切速度为8000rpm，制粒时间为480s。
优选地，步骤S2中，所述湿整理、干整粒的过筛目数为20目；所述干燥的温度为60℃，干燥至干燥失重＜3.0％。
优选地，步骤S3中，所述混合的速度为25Hz、10rpm，混合时间为30-90min。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明所提供的格列齐特缓释片的配方，除了包含原料药格列齐特和原研产品说明书所记载的二水合磷酸氢钙、麦芽糊精、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、胶态二氧化硅等辅料外，还添加了两种氨基酸—丙氨酸和精氨酸，使得制得的缓释片不但在接近中性条件下的溶出曲线与原研产品高度一致，而且在模拟胃肠道条件下的溶出曲线也与原研产品高度一致。
(2)本发明所提供的格列齐特缓释片的制备方法，将粘合剂以雾化状态并呈特定形状喷入到物料中，进而降低缓释骨架辅料的水化速率，达到所有物料充分润湿的过程，有效降低了因物料不完全润湿而产生的释放度波动，所制得的成品收率高，不同批次间的药物释放度差异小，可有效保证成品的稳定释放及用药安全性。
(3)本发明所提供的格列齐特缓释片的制备方法，制备含药颗粒时先过20目筛湿整粒，然后干燥后再过20目筛干整粒，保证了颗粒的均匀性，另一方面，通过两次过筛处理，去除粘附在颗粒上的细粉，提高了制剂产品性能的均一性。
(4)本发明所提供的格列齐特缓释片的制备方法，优选最佳的制备工艺参数，通过控制物料的混合速度、时间，湿法制粒的搅拌速度、剪切速度等，所制得的缓释片含量均匀度符合限度要求，药物稳定性好。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细的阐述，下述实施例不用于限制本发明，仅用于说明本发明。以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
术语及解释：
在本发明中，术语“100SR羟丙甲纤维素”是指具有标示粘度50-200mPa·s的羟丙甲纤维素，尤其是指标示粘度100mPa·s的羟丙甲纤维素。
在本发明中，术语“4000SR羟丙甲纤维素”是指具有标示粘度3000-5000mPa·s的羟丙甲纤维素，尤其是指标示粘度4000mPa·s的羟丙甲纤维素。
在本发明中，所用的羟丙甲纤维素可以容易地从市售途径获得，例如日本信越(Shinetsu)公司的METOLOSE系列商业化产品，例如粘度50mPa·s的60SH-50、粘度4000mPa·s的60SH-4000、粘度50mPa·s的65SH-50、粘度400mPa·s的65SH-400、粘度100mPa·s的90SH-100等，以及粘度100mPa·s的90SH-100SR、4000mPa·s的90SH-4000SR、15000mPa·s的90SH-15000SR等。
在本发明中，如未特别说明，所用的磷酸氢钙二水合物例如符合2020版《中国药典》四部所载磷酸氢钙品种的质量规范。
在本发明中，如未特别说明，所用的麦芽糊精例如符合2020版《中国药典》四部所载同名品种的质量规范。
在本发明中，如未特别说明，所用的硬脂酸镁例如符合2020版《中国药典》四部所载同名品种的质量规范。
在本发明中，如未特别说明，所用的胶态二氧化硅例如符合2020版《中国药典》四部所载同名品种的质量规范。
溶液配制：
pH5.8磷酸盐缓冲液制法：取磷酸二氢钾8.34g与磷酸氢二钾0.87g，加水使溶解成1000mL，即得。
pH6.8磷酸盐缓冲液制法：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250mL，加0.2mol/L氢氧化钠溶液118mL，用水稀释至1000mL，摇匀，即得。
pH7.8磷酸盐缓冲液制法：甲液：取磷酸氢二钠35.9g，加水溶解，并稀释至500mL；乙液：取磷酸二氢钠2.76g，加水溶解，并稀释至100mL。取上述甲液91.5mL与乙液8.5mL混合，摇匀，即得。
实施例1
一种格列齐特缓释片，其配方如下：格列齐特30重量份，磷酸氢钙二水合物84重量份，麦芽糊精11重量份，100SR羟丙甲纤维素18.72重量份，4000SR羟丙甲纤维素16.28重量份，硬脂酸镁0.8重量份，胶态二氧化硅0.32重量份，丙氨酸2.5重量份，精氨酸3.6重量份。
其制备方法步骤如下：
(1)称取格列齐特、磷酸氢钙二水合物、94％麦芽糊精并混合均匀(搅拌速度为200rpm，剪切速度为400rpm)，得干混合物；将剩余麦芽糊精加入纯化水中搅拌溶解得粘合剂，二者重量比为1：10；
(2)将粘合剂以90度圆锥形的雾化状态喷入到干混合物中湿法制粒(搅拌速度为200rpm，剪切速度为8000rpm，制粒时间为480s)，再经过湿整粒(过20目筛)、干燥(干燥温度60℃，干燥至干燥失重＜3.0％)、干整粒(过20目筛)，得到含药颗粒；
(3)称取100SR羟丙甲纤维素、4000SR羟丙甲纤维素、丙氨酸、精氨酸并混合均匀(混合速度：25Hz、10rpm，混合时间30min)，然后加入含药颗粒混合均匀(混合速度：25Hz、10rpm，混合时间60min)，得外加混合颗粒；
(4)称取硬脂酸镁、二氧化硅，与外加混合颗粒混匀并过20目筛，再转入多向运动混合机中混合均匀(混合速度：25Hz、10rpm，混合时间20min)，压片，即得。
实施例2
一种格列齐特缓释片，其配方如下：格列齐特30重量份，磷酸氢钙二水合物80重量份，麦芽糊精12重量份，100SR羟丙甲纤维素18重量份，4000SR羟丙甲纤维素18重量份，硬脂酸镁0.6重量份，胶态二氧化硅0.35重量份，丙氨酸2.4重量份，精氨酸3.4重量份。
其制备方法步骤如下：
(1)称取格列齐特、磷酸氢钙二水合物、94％麦芽糊精并混合均匀(搅拌速度为200rpm，剪切速度为400rpm)，得干混合物；将剩余麦芽糊精加入纯化水中搅拌溶解得粘合剂，二者重量比为1：10；
(2)将粘合剂以120度扇形的雾化状态喷入到干混合物中湿法制粒(搅拌速度为200rpm，剪切速度为8000rpm，制粒时间为480s)，再经过湿整粒(过20目筛)、干燥(干燥温度60℃，干燥至干燥失重＜3.0％)、干整粒(过20目筛)，得到含药颗粒；
(3)称取100SR羟丙甲纤维素、4000SR羟丙甲纤维素、丙氨酸、精氨酸并混合均匀(混合速度：25Hz、10rpm，混合时间30min)，然后加入含药颗粒混合均匀(混合速度：25Hz、10rpm，混合时间60min)，得外加混合颗粒；
(4)称取硬脂酸镁、二氧化硅，与外加混合颗粒混匀并过20目筛，再转入多向运动混合机中混合均匀(混合速度：25Hz、10rpm，混合时间20min)，压片，即得。
实施例3
一种格列齐特缓释片，其配方如下：格列齐特30重量份，磷酸氢钙二水合物85重量份，麦芽糊精8重量份，100SR羟丙甲纤维素17.12重量份，4000SR羟丙甲纤维素14.88重量份，硬脂酸镁0.7重量份，胶态二氧化硅0.33重量份，丙氨酸2.6重量份，精氨酸3.3重量份。
其制备方法步骤如下：
(1)称取格列齐特、磷酸氢钙二水合物、94％麦芽糊精并混合均匀(搅拌速度为200rpm，剪切速度为400rpm)，得干混合物；将剩余麦芽糊精加入纯化水中搅拌溶解得粘合剂，二者重量比为1：10；
(2)将粘合剂以150度圆锥形的雾化状态喷入到干混合物中湿法制粒(搅拌速度为200rpm，剪切速度为8000rpm，制粒时间为480s)，再经过湿整粒(过20目筛)、干燥(干燥温度60℃，干燥至干燥失重＜3.0％)、干整粒(过20目筛)，得到含药颗粒；
(3)称取100SR羟丙甲纤维素、4000SR羟丙甲纤维素、丙氨酸、精氨酸并混合均匀(混合速度：25Hz、10rpm，混合时间30min)，然后加入含药颗粒混合均匀(混合速度：25Hz、10rpm，混合时间60min)，得外加混合颗粒；
(4)称取硬脂酸镁、二氧化硅，与外加混合颗粒混匀并过20目筛，再转入多向运动混合机中混合均匀(混合速度：25Hz、10rpm，混合时间20min)，压片，即得。
实施例4
一种格列齐特缓释片，其配方如下：格列齐特30重量份，磷酸氢钙二水合物82重量份，麦芽糊精10重量份，100SR羟丙甲纤维素16.5重量份，4000SR羟丙甲纤维素16.5重量份，硬脂酸镁0.6重量份，胶态二氧化硅0.31重量份，丙氨酸2.4重量份，精氨酸3.7重量份。
其制备方法步骤如下：
(1)称取格列齐特、磷酸氢钙二水合物、94％麦芽糊精并混合均匀(搅拌速度为200rpm，剪切速度为400rpm)，得干混合物；将剩余麦芽糊精加入纯化水中搅拌溶解得粘合剂，二者重量比为1：10；
(2)将粘合剂以45度扇形的雾化状态喷入到干混合物中湿法制粒(搅拌速度为200rpm，剪切速度为8000rpm，制粒时间为480s)，再经过湿整粒(过20目筛)、干燥(干燥温度60℃，干燥至干燥失重＜3.0％)、干整粒(过20目筛)，得到含药颗粒；
(3)称取100SR羟丙甲纤维素、4000SR羟丙甲纤维素、丙氨酸、精氨酸并混合均匀(混合速度：25Hz、10rpm，混合时间30min)，然后加入含药颗粒混合均匀(混合速度：25Hz、10rpm，混合时间60min)，得外加混合颗粒；
(4)称取硬脂酸镁、二氧化硅，与外加混合颗粒混匀并过20目筛，再转入多向运动混合机中混合均匀(混合速度：25Hz、10rpm，混合时间20min)，压片，即得。
实施例5
一种格列齐特缓释片，其配方如下：格列齐特30重量份，磷酸氢钙二水合物82重量份，麦芽糊精12重量份，100SR羟丙甲纤维素19.26重量份，4000SR羟丙甲纤维素16.74重量份，硬脂酸镁0.75重量份，胶态二氧化硅0.35重量份，丙氨酸2.5重量份，精氨酸3.5重量份。
其制备方法步骤如下：
(1)称取格列齐特、磷酸氢钙二水合物、94％麦芽糊精并混合均匀(搅拌速度为200rpm，剪切速度为400rpm)，得干混合物；将剩余麦芽糊精加入纯化水中搅拌溶解得粘合剂，二者重量比为1：10；
(2)将粘合剂以60度方形的雾化状态喷入到干混合物中湿法制粒(搅拌速度为200rpm，剪切速度为8000rpm，制粒时间为480s)，再经过湿整粒(过20目筛)、干燥(干燥温度60℃，干燥至干燥失重＜3.0％)、干整粒(过20目筛)，得到含药颗粒；
(3)称取100SR羟丙甲纤维素、4000SR羟丙甲纤维素、丙氨酸、精氨酸并混合均匀(混合速度：25Hz、10rpm，混合时间30min)，然后加入含药颗粒混合均匀(混合速度：25Hz、10rpm，混合时间60min)，得外加混合颗粒；
(4)称取硬脂酸镁、二氧化硅，与外加混合颗粒混匀并过20目筛，再转入多向运动混合机中混合均匀(混合速度：25Hz、10rpm，混合时间20min)，压片，即得。
对比例1
一种格列齐特缓释片，其配方除了不含丙氨酸，其余与实施例1相同。其制备工艺与实施例1相同。
对比例2
一种格列齐特缓释片，其配方除了不含精氨酸，其余与实施例1相同。其制备工艺与实施例1相同。
对比例3
一种格列齐特缓释片，其配方除了不含丙氨酸和精氨酸，其余与实施例1相同。其制备工艺与实施例1相同。
对比例4
一种格列齐特缓释片，其配方与实施例1相同。其制备工艺采用传统缓释片制备工艺，即除了粘合剂是直接加入，其余步骤与实施例1相同。
试验例1：接近中性条件下格列齐特缓释片的释放度
对照品为市售格列齐特缓释片(
Figure BDA0003334662340000081
30MR，即达美康缓释片30mg)，供试品为实施例1-5、对照例1-4的缓释片。按照中国药典2015年版四部之“0931溶出度与释放度测定法”第一法，以pH6.8磷酸盐缓冲液(或本发明记载的其它溶出液)900mL为溶剂，转速为每分钟100转，在0.5h、1h、2h、4h、6h、9h和12h分别取溶液5mL滤过，并及时在操作容器中补充同体积的磷酸盐缓冲液，经孔径为0.45μm的微孔滤膜滤过，用八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(C18柱，200mm×4.6mm，5μm)；以水-乙腈-三乙胺-三氟醋酸(55：45：0.1：0.1)溶液为流动相；检测波长为235nm；流速为1mL/min，柱温为25℃的条件下，精密量取续滤液取20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取格列齐特对照品适量，精密称定，加入少许乙腈溶解后，加释放介质定量稀释制成浓度约为3μg/mL、10μg/mL和25μg/mL的溶液，同法测定。分别计算每片(n＝6)在不同时间的释放量。并以与对照品比较计算得到的相似因子f2为指标对释放行为进行评价。部分缓释片的释放度数据见表1。
表1不同缓释片的释放度(溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液，％)
样品 0.5h 1h 2h 4h 6h 9h 12h
实施例1 6.62 12.76 23.14 42.98 61.59 81.23 97.39
对比例1 7.58 16.15 34.27 58.33 78.64 89.37 98.24
对比例2 7.53 16.12 34.22 58.29 78.31 89.44 98.16
对比例3 7.64 17.28 35.38 59.52 80.16 90.57 98.79
对照品 6.65 12.37 22.81 43.27 61.14 80.65 97.21
此外，与对照品相比，实施例1-5的f2值均在90-95范围内，例如实施例1缓释片的f2值为94.09；对比例1-3的f2值均在84-87范围内，例如对比例3缓释片的f2值为84.5。一般来讲，通常要求供试品与对照品相比，相似因子大于60时才认为具有溶出性能的一致性。因此，以上结果表明，各种缓释片在pH6.8条件下与对照品相比，相似性是良好的，实施例1的缓释片稍优于实施例2-5以及对比例1-3的缓释片。
参照上述表1的结果方法，测定各种缓释片在pH5.8磷酸盐缓冲液中的释放度，并与对照品比较它们之间的相似因子f2值，试验结果表明：实施例1-5所得缓释片的f2值均在87-91范围内，例如实施例1缓释片的f2值为90.2；对比例1-3的f2值均在81-85范围内，例如对比例3缓释片的f2值为81.4。结果表明，释放度数据与在pH6.8磷酸盐缓冲液中的结果基本一致。
参照上述表1的结果方法，测定各种缓释片在pH7.8磷酸盐缓冲液中的释放度，并与对照品比较它们之间的相似因子f2值，试验结果表明：实施例1-5所得缓释片的f2值均在89-92范围内，例如实施例1缓释片的f2值为91.6；对比例1-3的f2值均在82-86范围内，例如对比例3缓释片的f2值为82.3。结果表明，释放度数据与在pH6.8磷酸盐缓冲液中的结果基本一致。
试验例2：模拟胃肠道条件下格列齐特缓释片的释放度
上述试验例1结果显示在常规的溶出条件下实施例1缓释片的释放度、相似因子稍优于其它缓释片。然而，由于缓释片需要在低pH值的胃液中停留一段落时间，然后再进入中性pH值的环境中，因此模拟这种pH变化的环境是十分有必要的。
参考本发明试验例1的方法，不同的是改变溶出介质：初始溶出介质为pH1.5的磷酸溶液900mL，即，在此pH介质中溶出2小时，到第2小时时向溶出介质中补加磷酸二氢钾适量，以使溶出介质中的磷酸根浓度达到pH6.8磷酸盐缓冲液的当量浓度，并添加适量2M氢氧化钾溶液调节使溶出介质pH值达到6.8的水平，继续进行溶出试验直至12小时取样结束。部分缓释片的释放度数据见表2。
表2不同缓释片的释放度(溶出介质为pH1.5磷酸溶液(0～2h)变至pH6.8磷酸盐缓冲液(2～12h)，％)
样品 0.5h/pH1.5 1h/pH1.5 2h/pH1.5 4h/pH6.8 6h/pH6.8 9h/pH6.8 12h/pH6.8
实施例1 4.35 8.34 13.84 37.25 54.86 80.12 97.96
对比例1 4.02 8.12 14.46 28.53 44.82 63.32 82.56
对比例2 4.10 8.19 14.51 28.24 44.57 63.75 83.21
对比例3 3.98 8.03 14.33 26.12 43.62 59.73 76.27
对照品 3.96 7.84 14.57 36.62 55.23 79.45 98.01
此外，与对照品相比，实施例1-5的f2值均在87-92范围内，例如实施例1缓释片的f2值为91.7；对比例1-3的f2值均在52-58范围内，例如对比例3缓释片的f2值为53.6。以上结果表明，对比例1未添加丙氨酸的缓释片、对比例2未添加精氨酸的缓释片、对比例3未添加丙氨酸和精氨酸的缓释片在酸性介质中的溶出行为与对照品基本吻合，但是这些缓释片在经历酸性环境后，转变到中性环境时，释放量明显地偏低，可能缓释片在经历酸性环境后影响后续在中性环境中的释放。另外，本发明采用HPLC法未测得对照品中存在丙氨酸/精氨酸，表明本发明通过同时添加丙氨酸/精氨酸的方式能够实现与市售品更优良的一致性。
试验例3：不同批次格列齐特缓释片的释放度
本发明实施例1-5所制得的缓释片成品收率均值为98.84％，成品均符合相关质量标准，原料药、成品与对照品的特征吸收峰位置一致，表明成品与对照品(参比制剂)的晶型一致。对比例4(采用传统缓释片制备工艺)所制得的缓释片成品收率均值仅为87.15％。
参考本发明试验例1的方法，对比检验以本发明实施例1制备的格列齐特缓释片与对比例4的缓释片、市售格列齐特缓释片的释放度。结果表明：采用本发明方法制备的格列齐特缓释片不同批次间药物的释放度波动明显小于对比例4缓释片、市售格列齐特缓释片不同批次间药物的释放度波动，可有效保证该类药物成品制剂的稳定释放和用药安全性。对比结果见表3。
表3不同批次格列齐特缓释片对比结果(溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液，％)
Figure BDA0003334662340000111
试验例4：格列齐特缓释片稳定性
将缓释片置于40℃处放置6个月，参照《中国药典》2015年版二部格列齐特片(II)的相关方法测定缓释片在0月和6月的有关物质、活性药物含量，并参照本发明试验例1的方法测定各缓释片0月和6月的释放度。实施例1-5制备缓释片时所用的原料药为同一批，因此各缓释片中的基础杂质是有可比性的。计算活性药物含量时，对于某一批缓释片，以6月含量除以0月含量再乘以100％所得百分数，计为活性药物残余百分数。针对实施例1的3批缓释片，分别测定它们在0月时和6月时的释放曲线，对于每一批片剂，以其0月数据为参照，计算该批片剂在6月时的相似因子，记为相对相似因子。试验结果如下。
有关物质：
(1)0月时，实施例1-5所得全部片剂杂质I均在0.06-0.08％范围内、其它单一杂质均小于0.03％、总杂质均在0.09-0.12％范围内，例如实施例1缓释片杂质I为0.067％、其它单一杂质小于0.03％、总杂质0.093％；
(2)6月时，实施例1-5所得全部片剂杂质I均在0.05-0.08％范围内、其它单一杂质均小于0.05％、总杂质均在0.10-0.14％范围内，例如实施例1缓释片杂质I为0.061％、其它单一杂质小于0.04％、总杂质0.12％；
以上结果表明，本发明缓释片在有关物质方面呈现优良的稳定性。
活性药物含量：
全部片剂中活性药物的0月含量均在标示量的99-102％范围内；实施例1-5所得全部缓释片的活性药物残余百分数均在98-100％范围内，例如实施例1缓释片的活性药物残余百分数为99.5％。以上结果表明，本发明缓释片在活性药物稳定性方面呈现优良的稳定性。
释放度：
实施例1的3批片剂6月时的相对相似因子均在89-93范围内，例如实施例1相对相似因子为91.7，这表明本发明缓释片具有优异的释放稳定性。
综上，结果表明本发明缓释片具有优良的片剂性能和优良的稳定性。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种格列齐特缓释片，其特征在于，所述的格列齐特缓释片包含以下重量份的各组分：格列齐特20-40重量份，磷酸氢钙二水合物70-90重量份，麦芽糊精5-15重量份，羟丙甲纤维素30-40重量份，硬脂酸镁0.5-1重量份，胶态二氧化硅0.2-0.4重量份，丙氨酸2-3重量份，精氨酸3-4重量份；所述的羟丙甲纤维素为100SR羟丙甲纤维素和4000SR羟丙甲纤维素的组合，二者重量比为(0.8-1.3)：1。
2.根据权利要求1所述的格列齐特缓释片，其特征在于，所述的格列齐特缓释片包含以下重量份的各组分：格列齐特25-35重量份，磷酸氢钙二水合物75-85重量份，麦芽糊精8-12重量份，羟丙甲纤维素33-36重量份，硬脂酸镁0.6-0.8重量份，胶态二氧化硅0.3-0.35重量份，丙氨酸2.4-2.6重量份，精氨酸3.3-3.8重量份；所述的羟丙甲纤维素为100SR羟丙甲纤维素和4000SR羟丙甲纤维素的组合，二者重量比为(0.9-1.2)：1。
3.根据权利要求2所述的格列齐特缓释片，其特征在于，所述的格列齐特缓释片包含以下重量份的各组分：格列齐特30重量份，磷酸氢钙二水合物84重量份，麦芽糊精11重量份，羟丙甲纤维素35重量份，硬脂酸镁0.8重量份，胶态二氧化硅0.32重量份，丙氨酸2.5重量份，精氨酸3.6重量份；所述的羟丙甲纤维素为100SR羟丙甲纤维素和4000SR羟丙甲纤维素的组合，二者重量比为1.15：1。
4.权利要求1-3任一项所述格列齐特缓释片的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
S1.称取格列齐特、磷酸氢钙二水合物、部分麦芽糊精并混合均匀，得干混合物；将剩余麦芽糊精加入纯化水中搅拌溶解得粘合剂，二者重量比为1：(8-12)；
S2.将步骤S1所得粘合剂以雾化状态并呈特定形状喷入到干混合物中湿法制粒，再经过湿整粒、干燥、干整粒，得到含药颗粒；
S3.称取100SR羟丙甲纤维素、4000SR羟丙甲纤维素、丙氨酸、精氨酸并混合均匀，然后加入步骤S2所得含药颗粒混合均匀，得外加混合颗粒；
S4.称取硬脂酸镁、二氧化硅，与步骤S3所得外加混合颗粒混匀并过20目筛，再转入多向运动混合机中混合均匀，压片，即得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述部分麦芽糊精为麦芽糊精总量的94％；所述剩余麦芽糊精与纯化水的重量比为1：10。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述混合的搅拌速度为180-220rpm，剪切速度为380-220rpm。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述粘合剂的雾化状态特定形状为0-180°的扇形、空心圆锥形、实心圆锥形、空心方形或实心方形。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述湿法制粒的搅拌速度为180-220rpm，剪切速度为7500-8500rpm，制粒时间为450-500s。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述湿整理、干整粒的过筛目数为20目；所述干燥的温度为60℃，干燥至干燥失重＜3.0％。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述混合的速度为25Hz、10rpm，混合时间为30-90min。
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