RU2355386C2 - Комплексная лекарственная форма с контролируемым высвобождением для перорального введения лекарственного средства против диабета и способ ее получения - Google Patents

Комплексная лекарственная форма с контролируемым высвобождением для перорального введения лекарственного средства против диабета и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2355386C2
RU2355386C2 RU2007129155/15A RU2007129155A RU2355386C2 RU 2355386 C2 RU2355386 C2 RU 2355386C2 RU 2007129155/15 A RU2007129155/15 A RU 2007129155/15A RU 2007129155 A RU2007129155 A RU 2007129155A RU 2355386 C2 RU2355386 C2 RU 2355386C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
controlled release
dosage form
release
metformin
controlled
Prior art date
Application number
RU2007129155/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007129155A (ru
Inventor
Дзонг Соо ВОО (KR)
Дзонг Соо Воо
Хонг Ги ЙИ (KR)
Хонг Ги Йи
Моон Хиук ЧИ (KR)
Моон Хиук ЧИ
Янг Хун КИМ (KR)
Янг Хун КИМ
Original Assignee
Ханми Фарм. Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ханми Фарм. Ко., Лтд. filed Critical Ханми Фарм. Ко., Лтд.
Publication of RU2007129155A publication Critical patent/RU2007129155A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2355386C2 publication Critical patent/RU2355386C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Комбинированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением для перорального введения, содержащая а) часть с контролируемым высвобождением, содержащую метформин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и комбинацию полиэтиленоксида и природной смолы в качестве носителя для контролируемого высвобождения и b) часть с быстрым высвобождением, содержащую антидиабетическое лекарственное средство на основе сульфонилмочевины в качестве активного ингредиента, нанесенную на часть с контролируемым высвобождением, предназначена для лечения диабета, поскольку она способна поддерживать эффективную концентрацию лекарственных средств в крови на постоянном уровне. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 18 табл., 9 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к пероральной комбинированной лекарственной форме с контролируемым высвобождением двух лекарственных средств против диабета и способу ее получения.
Уровень техники
Метформин представляет собой пероральное средство для лечения, разработанное для того, чтобы способствовать регуляции повышенного уровня сахара в крови пациентов, активируя рецептор глюкозы в печени. Он вызывает потерю веса, уменьшает уровень триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (LDL) в крови и увеличивает уровень липопротеинов высокой плотности (HDL) у страдающего диабетом пациента. Следовательно, его можно использовать в качестве основного лекарственного средства при инсулиннезависимом сахарном диабете (NIDDM).
Метформин в таблетированной форме и его гидрохлорид в настоящее время продается как Глюкофаж® (компания Bristol-Myers Squibb) и его ежедневную дозировку определяют индивидуально как на основе эффективности, так и на основе переносимости, не превышая максимальную рекомендованную дозу 2,550 мг в день. Побочными эффектами метформина являются потеря аппетита, вздутие живота, тошнота и диарея, в то время как кожная сыпь или крапивница могут возникнуть в редких случаях. Таких побочных эффектов можно избежать, уменьшая минимальную и/или поддерживающую дозу или вводя лекарственную форму с контролируемым высвобождением.
Глимепирид, одно из производных сульфонилмочевины для перорального применения, использовали в качестве лекарственного средства у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом, у которых не наступало улучшений при диетотерапии, упражнениях с поднятием груза и при потере веса, и его таблетированная форма продается как амарил® (Aventis Pharmaceuticals Inc.).
Лекарственные средства на основе сульфонилмочевины, включающие в себя глимепирид, как известно, взаимодействуют с β-клетками для того, чтобы увеличилась секреция инсулина и проявились долговременные эффекты уменьшения уровня глюкозы в крови.
В патенте США №6031004 описано лекарственное средство, содержащее производное сульфонилмочевины, такое как глибурид, глипизид и глимепирид, таблетированное с новой солью метформина, для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета; в WO 00/03742 описан способ промышленного производства комбинированной лекарственной формы, охватывающий (а) образование гранул посредством влажной грануляции смеси метформина и глибенкламида, (b) смешивание гранул со вспомогательным средством для таблетирования и растворителем, (с) таблетирование смеси и (d) покрытые полученных таблеток гидрофильным целлюлозным полимером. Однако для данной комбинированной лекарственной формы обнаружили проблему неудовлетворительного характера высвобождения.
В патенте США №6682759 описан способ промышленного производства комбинированной лекарственной формы, охватывающий (a) таблетирование гидрохлорида метформина с контролируемым высвобождением, используя гидроксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленоксид, и (b) распыление на полученную таблетку глимепирида, диспергированного в водной гидроксипропилметилцеллюлозе при отсутствии стабилизатора. Однако данная комбинированная лекарственная форма имеет проблему уменьшения эффективных концентраций лекарственных средств из-за образования производных лекарственных средств; дициандиамидное производное метформина и сульфаниламидное производное глимепирида.
Следовательно, существовала постоянная потребность в разработке улучшенной лекарственной формы с контролируемым высвобождением для перорального введения комбинации средств для лечения диабета, который способен поддерживать эффективность лекарственного средства посредством равномерного высвобождения за заданный период.
Раскрытие изобретения
Соответственно, задачей настоящего изобретения является создание комбинированной лекарственной формы с контролируемым высвобождением для перорального введения метформина и антидиабетического лекарственного средства на основе сульфонилмочевины, которую можно легко изготовить и которая способна поддерживать равномерное высвобождение лекарственных средств в течение длительного периода времени, и разработка способа ее получения.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предлагается комбинированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением для перорального введения, содержащая a) часть с контролируемым высвобождением, содержащую метформин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и носитель для контролируемого высвобождения, состоящий из полиэтиленоксида и натуральной смолы и b) часть с быстрым высвобождением, нанесенную на часть с контролируемым высвобождением, содержащую антидиабетическое лекарственное средство на основе сульфонилмочевины в качестве активного ингредиента.
Краткое описание чертежей
Вышеупомянутые и другие задачи и признаки настоящего изобретения станут очевидны из следующего ниже описания изобретения, принятого во внимание совместно со следующими ниже сопровождающими чертежами, на которых соответственно показаны:
Фиг.1 - схематическая диаграмма ингредиентов комбинированной лекарственной формы с контролируемым высвобождением по изобретению;
Фиг.2 - профили высвобождения лекарственных средств in vitro для таблеток с контролируемым высвобождением, полученных в примерах с 1 по 4 настоящего изобретения, и содержащего метформин лекарственной формы для сравнения (таблетка с контролируемым высвобождением Glucophage® Глюкофаж® XR, компания Bristol-Myers Squibb) соответственно;
Фиг.3 - профили высвобождения лекарственных средств in vitro для таблеток с контролируемым высвобождением, полученных в примерах с 5 по 8 настоящего изобретения, и лекарственной формы для сравнения (таблетка с контролируемым высвобождением Глюкофаж® XR) соответственно;
Фиг.4 - профили высвобождения лекарственных средств in vitro для таблеток с контролируемым высвобождением, полученных в примерах с 9 по 12 настоящего изобретения, и лекарственной формы для сравнения (таблетка с контролируемым высвобождением Глюкофаж® XR) соответственно;
Фиг.5 - профили высвобождения лекарственных средств in vitro для таблеток с контролируемым высвобождением, полученных в примере 12 настоящего изобретения, комбинированной лекарственной формы с контролируемым высвобождением, полученной в примере 13, и лекарственной формы для сравнения (таблетка с контролируемым высвобождением Глюкофаж® XR, компания Bristol-Myers Squibb) соответственно;
Фиг.6 - профили высвобождения лекарственных средств in vitro для комбинированной лекарственной формы с контролируемым высвобождением, полученной в примере 13 настоящего изобретения, и содержащего глимепирид лекарственной формы для сравнения (таблетка амарил®, Aventis Pharmaceuticals Inc.) соответственно;
Фиг.7 - профиль высвобождения лекарственного средства in vitro для таблетки с контролируемым высвобождением, полученной в примере 12 настоящего изобретения, как функция скорости вращения порта высвобождения;
Фиг.8 - профиль высвобождения in vitro сравнительной лекарственной формы (таблетка с контролируемым высвобождением Глюкофаж® XR) как функция скорости вращения порта высвобождения; и
Фиг.9 - иллюстрирует стабильность глимепирида как функцию от величины pH раствора.
Подробное описание изобретения
Комбинированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением по изобретению для перорального введения содержит a) часть с контролируемым высвобождением, содержащую метформин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и носитель для контролируемого высвобождения, состоящий из полиэтиленоксида и натуральной смолы, и b) часть с быстрым высвобождением, нанесенную на часть с контролируемым высвобождением, содержащую антидиабетическое лекарственное средство на основе сульфонилмочевины в качестве активного ингредиента.
Каждый ингредиент лекарственной формы по изобретению подробно описан ниже.
1. Часть с контролируемым высвобождением
Часть с контролируемым высвобождением лекарственной формы по настоящему изобретению содержит активный ингредиент, носитель для контролируемого высвобождения, фармацевтически приемлемую добавку и контролирующее высвобождение средство. Количество части с контролируемым высвобождением может находиться в диапазоне от 85 до 99,5% мас. в пересчете на общую массу лекарственной формы.
(1) Активный ингредиент для контролируемого высвобождения
Активный ингредиент части с контролируемым высвобождением представляет собой метформин, который используют при инсулиннезависимом сахарном диабете, или его фармацевтически приемлемую соль, например хлорид, сукцинат или фумарат.
(2) Носитель для контролируемого высвобождения
Носитель для контролируемого высвобождения представляет собой комбинированную смесь полиэтиленоксида и натуральной смолы. Средняя молекулярная масса полиэтиленоксида может составлять от 100000 до 7000000 или можно также использовать смесь двух или более полиэтиленоксидов с различной молекулярной массой. Примерами натуральной смолы являются ксантановая смола, смола белой акации, гуаровая смола и их смесь.
Согласно настоящему изобретению массовое соотношение активного ингредиента и носителя для контролируемого высвобождения может находиться в диапазоне от 1:0,01 до 1:1 и, предпочтительно, от 1:0,1 до 1:0,95. Массовое соотношение полиэтиленоксид:натуральная смола может находиться в диапазоне от 1:0,1 до 1:10, предпочтительно, от 1:0,5 до 1:5.
(3) Фармацевтически приемлемая добавка
Часть с контролируемым высвобождением может дополнительно содержать фармацевтически приемлемые добавки, и типичные добавки включают в себя носитель, приемлемый для пероральной твердой лекарственной формы, такой как нейтрализованные носители-растворители, связующие вещества, смазывающие вещества или их смесь.
Нейтрализованные носители-растворители могут представлять собой лактозу, декстрин, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, одноосновной фосфат калия, карбонат кальция, сахарид или диоксид кремния и тому подобное.
Связующие вещества по настоящему изобретению могут представлять собой поливинилпирролидон или желатин.
Смазывающие вещества по настоящему изобретению могут представлять собой цинковую или магниевую соль стеариновой кислоты и тому подобное.
Дополнительно, можно также использовать любую общепринятую добавку, используемую в фармацевтической области для получения пероральной лекарственной формы.
Согласно настоящему изобретению массовое соотношение активный ингредиент для контролируемого высвобождения:каждая из фармацевтически приемлемых добавок может находиться в диапазоне от 1:0,0005 до 1:0,3, предпочтительно, от 1:0,001 до 1:0,1.
(4) Контролирующее высвобождение средство
Для того чтобы точно контролировать паттерн высвобождения активного ингредиента, селективное контролирующее высвобождение средство, такое как воск и смесь поливинилацетат/поливинилпирролидон, которое способствует проявлению носителем для контролируемого высвобождения его гелеобразующего свойства in vivo, можно дополнительно использовать в качестве необязательного ингредиента в лекарственной форме по настоящему изобретению.
Массовое соотношение активный ингредиент:селективное контролирующее высвобождение средство предпочтительно находится в диапазоне от 1:0 до 1:0,9, в то время как количество указанного средства предпочтительно находится в диапазоне от 0,001 до 0,1% мас. в пересчете на общую массу лекарственной формы.
2. Часть внутренней оболочки (Внутренний разделительный слой)
Для того чтобы предотвратить возможные обоюдные взаимодействия между активными ингредиентами части с контролируемым высвобождением и части с быстрым высвобождением так, чтобы скорость быстрого высвобождения активного ингредиента из части с быстрым высвобождением могла бы оставаться неизменной, комбинированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением по изобретению может дополнительно содержать часть, представляющую собой внутреннюю оболочку в качестве внутреннего разделительного слоя, нанесенную на поверхность части с контролируемым высвобождением. Часть, которая представляет собой внутреннюю оболочку, можно использовать в количестве, находящемся в диапазоне от 0,5 до 5% мас. в пересчете на общую массу лекарственной формы.
Типичные примеры пленкообразующих веществ (пленкообразующее средство и покровное вещество), используемых в части внутренней оболочки по настоящему изобретению, включают в себя гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, ацетофталат целлюлозы, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полиметакрилат, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и их смесь. Дополнительно, любые общепринятые добавки, используемые в фармацевтической области для приготовления пероральных твердых лекарственных форм, можно также использовать.
3. Часть с быстрым высвобождением
В лекарственной форме по настоящему изобретению часть с быстрым высвобождением нанесена на поверхность части с контролируемым высвобождением или на поверхность части внутренней оболочки, если она присутствует. Часть с быстрым высвобождением может содержать активный ингредиент для быстрого высвобождения, стабилизирующее вещество и пленкообразующее вещество и ее можно использовать в количестве, находящемся в диапазоне от 0,5 до 15% мас. в пересчете на общую массу лекарственной формы.
(1) Активный ингредиент для быстрого высвобождения
Активный ингредиент части с быстрым высвобождением представляет собой антидиабетическое лекарственное средство на основе сульфонилмочевины, такое как глимепирид, глибурид, глипизид и гликлазид.
(2) Стабилизирующее вещество
Для того чтобы увеличить стабильность активного ингредиента, часть с быстрым высвобождением может дополнительно содержать стабилизирующее вещество. Типичные примеры стабилизирующего вещества включают в себя антиоксидант, такой как бутилгидроксианизол, бутилокситолуол и токоферол; неорганическое основание, такое как гидроксид натрия и аммиак; органическое основание, такое как меглюмин (N-метилглюкамин), этаноламин и пропаноламин; основную аминокислоту, такую как аргинин, лизин и гистидин, и тому подобное. В дополнение, любые общепринятые добавки, используемые в фармацевтической области для приготовления пероральной твердой лекарственной формы, можно также использовать. Согласно настоящему изобретению массовое соотношение активный ингредиент для быстрого высвобождения:стабилизирующее вещество может находиться в диапазоне от 1:0,01 до 1:1, предпочтительно, от 1:0,1 до 1:0,5.
(3) Пленкообразующее вещество
Пленкообразующее вещество, используемое для части внутренней оболочки, можно также использовать в качестве пленкообразующего вещества части с быстрым высвобождением. Массовое соотношение активный ингредиент для быстрого высвобождения:пленкообразующее вещество может находиться в диапазоне от 1:5 до 1:50, предпочтительно, от 1:10 до 1:30.
4. Часть наружной оболочки
Для того чтобы защитить комбинированную лекарственную форму настоящего изобретения от внешних воздействий, лекарственная форма по изобретению может дополнительно содержать слой пленочного покрытия в качестве части наружной оболочки.
Пленкообразующее вещество (пленкообразующее средство или покровное вещество), используемое в части наружной оболочки, может быть таким же, как и средство, используемое в части внутренней оболочки. Количество части наружной оболочки может находиться в диапазоне от 0,5 до 5% в пересчете на общую массу композиции.
Комбинированную лекарственную форму с контролируемым высвобождением для перорального введения можно получить способом, предусматривающим стадии:
1) смешивания метформина или его фармацевтически приемлемой соли с первым гидрофильным носителем для контролируемого высвобождения и гранулирования полученной смеси;
2) смешивания гранул, полученных на стадии 1, со вторым гидрофильным носителем для контролируемого высвобождения, который идентичен или отличается от первого гидрофильного носителя;
3) добавления фармацевтически приемлемой добавки к смеси, полученной на стадии 2, чтобы получить часть с контролируемым высвобождением;
4) нанесения оболочки на часть с контролируемым высвобождением, полученной на стадии 3, для того, чтобы предотвратить возможные взаимодействия между активными ингредиентами конечной лекарственной формы с контролируемым высвобождением; и
5) нанесения антидиабетического лекарственного средства на основе сульфонилмочевины на покрытый оболочкой препарат с контролируемым высвобождением, полученный на стадии 4.
Способ может дополнительно охватывать стадию нанесения части наружной оболочки.
Следующие ниже примеры предназначены для того, чтобы дополнительно иллюстрировать настоящее изобретение, не ограничивая его объем.
Примеры
I. Получение таблетки метформина с контролируемым высвобождением
Пример 1
Каждый из 500 г метформина-HCl (Hwail Pharm. Co., Ltd), 80 г полиэтиленоксида (Polyox® WSR Agglutinant, молекулярная масса 5000000, Union Carbide) и 100 г ксантановой смолы (Cpkelco) фильтровали через ячейку сита № 30 и смешивали вместе. Смесь помещали в высокоскоростную мешалку (SPG-2, Fujipaudal) и связующий раствор, приготовленный из 20 г поливинилпирролидона (Kollidon® K-90, BASF), растворенного в дистиллированной воде, добавляли к смеси, после чего следовало перемешивание при скорости 100-1000 об/мин в течение 3 мин для получения гранул. Гранулы высушивали и фильтровали через ячейку сита № 30. После этого 200 г смеси поливинилацетата/поливинилпирролидона (Kollidon SR, BASF), 80 г воска (Compritol® 888ATO, Gattefosse) и 10 г диоксида кремния добавляли к гранулам и перемешивали в течение 30 мин. В заключение 10 г порошка стеарата магния добавляли к смеси, перемешивали в течение 3 мин и прессовали, чтобы получить таблетку, содержащую композицию из таблицы 1.
Таблица 1
Ингредиенты Содержание
(% мас.)
Часть, образующая
гранулы		 Метформин-HCl 50
Полиэтиленоксид
(Polyox®WSR, М.W 5000000)		 8
Ксантановая смола 10
Поливинилпирролидон 2
Часть смеси Смесь поливинилацетат/поливинилпирролидон 20
Воск 8
Диоксид кремния 1
Стеарат магния 1
Все ингредиенты 100
Примеры со 2 по 5
Таблетки, содержащие композиции, перечисленные в таблицах со 2 по 5, получали, повторяя процедуру из примера 1, за исключением использования ксантановой смолы в части смеси или использования полиэтиленоксидов, обладающих различными молекулярными массами. В дополнение, связующее вещество поливинилпирролидон также исключали из образующей гранулы части в данных примерах.
Таблица 2
Композиция таблетки из примера 2
Ингредиенты Содержание
(% мас.)
Часть, образующая
гранулы		 Метформин-HCl 50
Полиэтиленоксид
(Polyox®WSR, М.W 5000000)		 5
Часть смеси Смесь поливинилацетат/поливинилпирролидон 20
Воск 13
Ксантановая смола 10
Диоксид кремния 1
Стеарат магния 1
Все ингредиенты 100
Таблица 3
Композиция таблетки из примера 3
Ингредиенты Содержание
(% мас.)
Часть, образующая
гранулы		 Метформин-HCl 50
Полиэтиленоксид
(Polyox® N10, М.W 100000)		 5
Часть смеси Смесь поливинилацетат/поливинилпирролидон 20
Воск 13
Ксантановая смола 10
Диоксид кремния 1
Стеарат магния 1
Все ингредиенты 100
Таблица 4
Композиция таблетки из примера 4
Ингредиенты Содержание
(% мас.)
Часть, образующая
гранулы		 Метформин-HCl 50
Полиэтиленоксид
(Polyox® 1105, М.W 900000)		 5
Часть смеси Смесь поливинилацетат/поливинилпирролидон 20
Воск 13
Ксантановая смола 10
Диоксид кремния 1
Стеарат магния 1
Все ингредиенты 100
Таблица 5
Композиция таблетки из примера 5
Ингредиенты Содержание
(% мас.)
Часть, образующая
гранулы		 Метформин-HCl 50
Полиэтиленоксид
(Polyox® WSR, М.W 5000000)		 10
Часть смеси Смесь поливинилацетат/поливинилпирролидон 20
Воск 8
Ксантановая смола 10
Диоксид кремния 1
Стеарат магния 1
Все ингредиенты 100
Пример 6
Таблетку, содержащую композицию, показанную в таблице 6, получали, повторяя процедуру из примера 1 за исключением использования связующего вещества поливинилпирролидон (Kollidon® K-90, BASF) во время стадии образования гранул.
Таблица 6
Ингредиенты Содержание
(% мас.)
Часть, образующая
гранулы		 Метформин-HCl 50
Полиэтиленоксид
(Polyox® WSR, М.W 5000000)		 10
Ксантановая смола 10
Часть смеси Смесь поливинилацетат/поливинилпирролидон 20
Воск 8
Диоксид кремния 1
Стеарат магния 1
Все ингредиенты 100
Пример 7
Таблетку, содержащую композицию, показанную в таблице 7, получали, повторяя процедуру из примера 1, за исключением использования изопропилового спирта вместо дистиллированной воды во время стадии образования гранул.
Таблица 7
Ингредиенты Содержание
(% мас.)
Часть, образующая
гранулы		 Метформин-HCl 50
Полиэтиленоксид
(Polyox®WSR, М.W 5000000)		 8
Ксантановая смола 10
Поливинилпирролидон 2
Часть смеси Смесь поливинилацетат/поливинилпирролидон 20
Воск 8
  Диоксид кремния 1
Стеарат магния 1
Все ингредиенты 100
Примеры с 8 по 10
Таблетки, содержащие композиции, показанные в таблицах с 8 по 10, получали, повторяя процедуру из примера 1, за исключением использования смеси дистиллированная вода/изопропиловый спирт (1:1 (об/об)) вместо дистиллированной воды во время стадии образования гранул.
Таблица 8
Композиция таблетки из примера 8
Ингредиенты Содержание
(% мас.)
Часть, образующая
гранулы		 Метформин-HCl 50
Полиэтиленоксид
(Polyox®WSR, М.W 5000000)		 8
Ксантановая смола 10
Поливинилпирролидон 2
Часть смеси Смесь поливинилацетат/поливинилпирролидон 28
Диоксид кремния 1
Стеарат магния 1
Все ингредиенты 100
Таблица 9
Композиция таблетки из примера 9
Ингредиенты Содержание
(% мас.)
Часть, образующая
гранулы		 Метформин-HCl 50
Полиэтиленоксид
(Polyox®WSR, М.W 5000000)		 16
Ксантановая смола 10
  Поливинилпирролидон 2
Часть смеси Смесь поливинилацетат/поливинилпирролидон 20
Диоксид кремния 1
Стеарат магния 1
Все ингредиенты 100
Таблица 10
Композиция таблетки из примера 10
Ингредиенты Содержание
(% мас.)
Часть, образующая
гранулы		 Метформин-HCl 50
Полиэтиленоксид
(Polyox®WSR, М.W 5000000)		 8
Ксантановая смола 18
Поливинилпирролидон 2
Часть смеси Смесь поливинилацетат/поливинилпирролидон 20
Диоксид кремния 1
Стеарат магния 1
Все ингредиенты 100
Пример 11
Таблетку, содержащую композицию, показанную в таблице 11, получали, повторяя процедуру из примера 1, за исключением использования смеси дистиллированная вода/изопропиловый спирт (1:1 (об/об)) вместо дистиллированной воды во время стадии образования гранул, а также использования ксантановой смолы (Cpkelco) и смолы плодоворожкового дерева (Sigma) в части смеси.
Таблица 11
Ингредиенты Содержание
(% мас.)
Часть, образующая
гранулы		 Метформин-HCl 50
  Полиэтиленоксид
(Polyox®WSR, М.W 5000000)		 10
Поливинилпирролидон 2
Часть смеси Смесь поливинилацетат/поливинилпирролидон 20
Ксантановая смола 10
Смола плодоворожкового дерева 6
Диоксид кремния 1
Стеарат магния 1
Все ингредиенты 100
Пример 12
Таблетку, содержащую композицию, показанную в таблице 12, получали, повторяя процедуру из примера 1, за исключением использования смеси дистиллированная вода/изопропиловый спирт (1:1 (об/об)) вместо дистиллированной воды во время стадии образования гранул, а также использования ксантановой смолы (Cpkelco) и смолы плодоворожкового дерева (Sigma) без использования смеси поливинилацетат/поливинилпирролидон (Kollidon SR, BASF) в части смеси.
Таблица 12
Ингредиенты Содержание
(% мас)
Часть, образующая
гранулы		 Метформин-HCl 50
Полиэтиленоксид
(Polyox®WSR, М.W 5000000)		 10
Поливинилпирролидон 2
Часть смеси Ксантановая смола 21
Смола плодоворожкового дерева 15
Диоксид кремния 1
Стеарат магния 1
Все ингредиенты 100
II. Получение комбинированной лекарственной формы метформин/глимепирид
Пример 13
Таблетку метформина с контролируемым высвобождением, полученную в примере 12, покрывали оболочкой согласно следующим ниже стадиям.
(1) 20 г гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC2910, Shin-Etsu) растворяли в солянокислой смеси этанол/метилен (объемная доля 7/3), к ней добавляли 2,7 г полиэтиленгликоля 6000 (Sanyo chemical In.) и взбалтывали, чтобы получить гомогенный раствор. Гомогенный раствор фильтровали через ячейку сита № 200 и распыляли на таблетку метформина с контролируемым высвобождением, полученную в примере 12 для того, чтобы получить часть с контролируемым высвобождением, содержащую таблетку метформина с контролируемым высвобождением.
(2) 2,0 г глимепирида (Cipla) растворяли в солянокислой смеси этанол/метилен (объемная доля 7/3), к ней добавляли 30 г гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC2910, Shin-Etsu) и взбалтывали до растворения. 0,5 г меглюмина (N-метилглюкамин, Sigma) и 4,0 г полиэтиленгликоля 6000 (Sanyo chemical In.) добавляли к смеси и полученный гомогенный раствор фильтровали через ячейку сита № 200. После этого отфильтрованный раствор распыляли на часть с контролируемым высвобождением, содержащую метформин для того, чтобы получить на ней пленку, содержащую глимепирид.
(3) 20 г гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC2910, Shin-Etsu) растворяли в солянокислой смеси этанол/метилен (объемная доля 7/3), к ней добавляли 2,4 г диоксида титана (Kronos International). Затем смесь гранулировали в гомогенизирующем измельчителе, к полученной смеси добавляли 2,7 г полиэтиленгликоля 6000 (Sanyo chemical In.), чтобы получить гомогенный раствор, который фильтровали через ячейку сита № 200. Затем отфильтрованный раствор распыляли на таблетку метформина с контролируемым высвобождением, покрытую пленкой с глимепиридом, чтобы получить комбинированную лекарственную форму, содержащую композицию, показанную в таблице 13.
Таблица 13
Ингредиенты Содержание
(% мас.)
Часть с контролируемым высвобождением Часть, образующая
гранулы		 Метформин-HCl 46,11
Полиэтиленоксид
(Polyox®WSR, М.W 5000000)		 9,22
Поливинилпирролидон 1,84
Часть смеси Ксантановая смола 19,37
Смола плодоворожкового дерева 13,83
Диоксид кремния 0,92
Стеарат магния 0,92
Часть внутренней оболочки Гидроксипропилметилцеллюлоза 1,85
Полиэтиленгликоль 6000 0,25
Часть с быстрым высвобождением Глимепирид 0,18
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,77
Полиэтиленгликоль 6000 0,37
Меглюмин 0,05
Часть оболочки Гидроксипропилметилцеллюлоза 1,85
Полиэтиленгликоль 6000 0,25
Диоксид титана 0,22
Всего в таблетках 100
Пример 14
Комбинированную лекарственную форму, содержащую композицию, показанную в таблице 14, получали, повторяя процедуру из примера 13, за исключением использования 0,5 г бутилгидроксианизола вместо меглюмина в качестве стабилизирующего вещества части с быстрым высвобождением.
Таблица 14
Ингредиенты Содержание
(% мас.)
Часть с контролируемым высвобождением Часть, образующая
гранулы		 Метформин-HCl 46,11
Полиэтиленоксид
(Polyox®WSR, М.W 5000000)		 9,22
Поливинилпирролидон 1,84
Часть смеси Ксантановая смола 19,37
Смола плодоворожкового дерева 13,83
Диоксид кремния 0,92
Стеарат магния 0,92
Часть внутренней оболочки Гидроксипропилметилцеллюлоза 1,85
Полиэтиленгликоль 6000 0,25
Часть с быстрым высвобождением Глимепирид 0,18
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,77
Полиэтиленгликоль 6000 0,37
Бутилгидроксианизол 0,05
Часть оболочки Гидроксипропилметилцеллюлоза 1,85
Полиэтиленгликоль 6000 0,25
Диоксид титана 0,22
Всего в таблетках 100
Пример 15
Комбинированную лекарственную форму, содержащую композицию, показанную в таблице 15, получали, повторяя процедуру из примера 13, за исключением использования 0,5 г токоферола (Roche, Швейцария) вместо меглюмина в качестве стабилизирующего вещества части с быстрым высвобождением.
Таблица 15
Ингредиенты Содержание
(% мас.)
Часть с контролируемым высвобождением Часть, образующая
гранулы		 Метформин-HCl 46,11
Полиэтиленоксид
(Polyox®WSR, М.W 5000000)		 9,22
Поливинилпирролидон 1,84
Часть смеси Ксантановая смола 19,37
Смола плодоворожкового дерева 13,83
Диоксид кремния 0,92
Стеарат магния 0,92
Часть внутренней оболочки Гидроксипропилметилцеллюлоза 1,85
Полиэтиленгликоль 6000 0,25
Часть с быстрым высвобождением Глимепирид 0,18
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,77
Полиэтиленгликоль 6000 0,37
Токоферол 0,05
Часть оболочки Гидроксипропилметилцеллюлоза 1,85
Полиэтиленгликоль 6000 0,25
Диоксид титана 0,22
Всего в таблетках 100
Сравнительный пример 1
Комбинированную лекарственную форму, содержащую композицию, показанную в таблице 16, получали из таблетки метформина с контролируемым высвобождением, полученной в примере 12, повторяя процедуру нанесения пленки, приведенную в примере 13, за исключением того, что не использовали стабилизирующее вещество меглюмин.
Таблица 16
Ингредиенты Содержание
(% мас.)
Часть с контролируемым высвобождением Часть, образующая
гранулы		 Метформин-HCl 46,13
Полиэтиленоксид
(Polyox®WSR, М.W 5000000)		 9,23
Поливинилпирролидон 1,84
Часть смеси Ксантановая смола 19,38
Смола плодоворожкового дерева 13,84
Диоксид кремния 0,92
Стеарат магния 0,92
Часть внутренней оболочки Гидроксипропилметилцеллюлоза 1,85
Полиэтиленгликоль 6000 0,25
Часть с быстрым высвобождением Глимепирид 0,18
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,77
Полиэтиленгликоль 6000 0,37
Часть оболочки Гидроксипропилметилцеллюлоза 1,85
Полиэтиленгликоль 6000 0,25
Диоксид титана 0,22
Всего в таблетках 100
Тестовый пример 1: Испытание на высвобождение in vitro 1
Для того чтобы исследовать воздействие природной смолы и полиэтиленоксида в качестве носителей для контролируемого высвобождения на скорость высвобождения лекарственного средства, таблетки, полученные в примерах с 1 по 12, совместно с таблеткой с контролируемым высвобождением Глюкофаж® XR (компания Bristol-Myers Squibb) в качестве сравнительной лекарственной формы подвергали испытаниям на высвобождение in vitro в соответствии со способом испытания на высвобождение, описанным в фармакопее Кореи (способ с лопастной мешалкой). Паттерн высвобождения метформина-HCl из каждой из таблеток измеряли при следующих ниже условиях.
- Устройство для испытания на высвобождение: Erweka DT 80 (Erweka, Германия).
- Раствор высвобождения: 2 раствор для испытания на распадаемость, описанного в фармакопее Кореи (искусственный желудочный сок).
- Температура раствора высвобождения: 37±0,5°C.
- Количество раствора высвобождения: 900 мл.
- Скорость вращения: 50 об/мин.
- Продолжительность измерения: Аликвоты раствора высвобождения собирали через 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 ч, фильтровали через мембрану 0,45 мкм и использовали в качестве исследуемых образцов. После каждого измерения раствора высвобождения систему испытания на высвобождение повторно заполняли равным количеством свежеприготовленного раствора высвобождения.
- Способ анализа: поглощение раствора образцов и стандартного раствора измеряли при 233 нм, используя дистиллированную воду в качестве сравнения для того, чтобы вычислить соответствующее соотношение высвобождения.
- Вычисление высвобожденного количества: Суммарное высвобожденное количество.
Как можно увидеть на фиг. со 2 по 4, скорость высвобождения становится меньше, когда увеличивается количество полиэтиленоксида или природной смолы. В особенности таблетка из примера 12 высвобождает лекарственное средство непрерывно с паттерном высвобождения схожим с паттерном высвобождения сравнительной лекарственной формы.
Тестовый пример 2: Испытание на высвобождение in vitro 2
Для того чтобы исследовать, как нанесение пленки на таблетку с контролируемым высвобождением, полученную в примере 13, влияет на скорость высвобождения лекарственных средств, испытание на высвобождение in vitro проводили, повторяя способ по тестовому примеру 1 за исключением использования препарата с контролируемым высвобождением полученной в примере 12 комбинированной лекарственной формы, полученной в примере 13, и таблетки с контролируемым высвобождением Глюкофаж® XR в качестве сравнительной лекарственной формы.
Как можно увидеть на фиг.5, комбинированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением из примера 13 демонстрирует непрерывный паттерн высвобождения лекарственного средства, схожий с паттерном высвобождения комбинированной лекарственной формы, полученной в примере 12, и сравнительной лекарственной формы.
Тестовый пример 3: Испытание на высвобождение in vitro 3
Для того чтобы исследовать, как нанесение глимепирида на комбинированную лекарственную форму с контролируемым высвобождением, полученную в примере 13, влияет на скорость высвобождения, комбинированную лекарственную форму с контролируемым высвобождением, полученную в примере 13, и таблетку амарил (Aventis Pharmaceuticals Inc.) в качестве сравнительной лекарственной формы подвергали испытаниям на высвобождение in vitro в соответствии со способом испытания на высвобождение, описанным в фармакопее Кореи (способ с лопастной мешалкой). Паттерн высвобождения активного ингредиента глимепирида из каждой лекарственной формы измеряли при следующих ниже условиях.
- Устройство для испытания на высвобождение: Erweka DT 80 (Erweka, Германия).
- Раствор высвобождения: фосфатно-буферный раствор (pH 7,8).
- Температура раствора высвобождения: 37±0,5°C.
- Количество раствора высвобождения: 900 мл.
- Скорость вращения: 75 об/мин.
- Продолжительность измерения: Аликвоты раствора высвобождения собирали через 5, 10, 15 и 30 мин, фильтровали через мембрану 0,45 мкм и использовали в качестве исследуемых образцов. После каждого измерения раствора высвобождения систему испытания на высвобождение повторно заполняли равным количеством свежеприготовленного раствора высвобождения.
- Способ анализа: Соотношения высвобождения образцов и стандартного раствора вычисляли согласно способу жидкостной хроматографии, описанного в фармакопее Кореи при следующих ниже условиях.
- Колонка: октадецилом силилированная колонка.
- Подвижная фаза: После совместного перемешивания первичного кислого фосфата натрия, ацетонитрила и воды (0,5 г:500 мл:500 мл) pH смеси доводили до величины от 2,5 до 3,5 при помощи 20% объема фосфатом.
- Устройство для измерения: УФ-спектрофотометр (измеряемая длина волны: 228 нм).
- Количество ввода пробы: 50 мкл.
- Скорость потока: 0,5 мл/мин.
- Вычисление высвобожденного количества: Суммарное высвобожденное количество.
Как можно увидеть на фиг.6, скорость высвобождения глимепирида из лекарственной формы из примера 13 эквивалентна скорости высвобождения сравнительной лекарственной формы таблетки амарила.
Тестовый пример 4: Испытание на высвобождение in vitro 4
Испытания на высвобождение in vitro проводили для таблетки, полученной в примере 12 и сравнительной лекарственной формы, повторяя способ из тестового примера 1 за исключением установленной скорости вращения на 100 об/мин и 150 об/мин.
Как можно увидеть на фиг.7 и 8, таблетка из примера 12 проявляет равномерный паттерн высвобождения без первоначального всплеска высвобождения лекарственного вещества даже при высокой скорости вращения.
Тестовый пример 5: Испытание на стабильность
Для того чтобы проверить стабильности глимепирида в растворе как функции изменений величин pH, отделяли только часть быстрого высвобождения глимепирида лекарственной формы из примера 13 и ее растворяли в каждом из растворов, перечисленных в таблице 17. Каждый из полученных растворов хранили при комнатной температуре и содержание глимепирида в них измеряли в заданное время.
Таблица 17
Раствор Константа скорости(К) Log K Т50%
рН 1,2 1 раствор из испытания на распадаемость в фармакопее Кореи 1,534 0,186 0,45
рН 4,0 Буферный раствор в английской фармакопеи (1998) 0,337 -0,472 2,06
рН 6,8 2 раствор из испытания на распадаемость в фармакопее Кореи 0,126 -0,900 5,50
рН 7,8 Раствор высвобождения амарила в качестве сравнительного препарата (раствор (pH 7,8)) 0,065 -1,187 10,66
рН 10,0 1% раствор меглюмина 0,002 -2,721 346,50
Т50%: время, затраченное на 50% распадаемость лекарственного средства (Т50% = 0,693/К)
Как можно увидеть на фиг.9, было обнаружено, что раствор, содержащий меглюмин, который представляет собой щелочное соединение, глимепирид, был наиболее стабилен, исходя из его наименьшего значения K.
Тестовый пример 6: Испытание на стабильность (ускоренное испытание (40°C, относительная влажность 75%)
Для того чтобы проверить влияние меглюмина, органического основания, на стабильность глимепирида, испытание на стабильность проводили используя комбинированные лекарственные формы с контролируемым высвобождением из примера 13 и сравнительного примера 1 и результаты показаны в таблице 18.
Таблица 18
  Продукты распада глимепирида (сульфонамид) (%), стандарт: 2,5% или менее
  В начале Через 1 месяц Через 3 месяца Через 6 месяцев
Пример 13 Не определены 0,07 0,29 1,04
Сравнительный пример 1 0,10 0,30 0,73 4,00
Как показано в таблице 18, большое количество сульфониламидов, основного продукта распада глимепирида, определили для лекарственной формы из сравнительного примера 1, которая не содержит меглюмин, через 6 месяцев при ускоренных условиях тестирования. Следовательно, было подтверждено, что когда меглюмин не добавляли к лекарственной форме, стабильность глимепирида становилась хуже и его эффективная концентрация становилась ниже.
Хотя изобретение описано относительно вышеупомянутых определенных осуществлений, следует понимать, что можно сделать различные модификации и изменения без выхода за пределы объема изобретения, как определено в соответствии с формулой изобретения, которая следует ниже.

Claims (19)

1. Комбинированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением для перорального введения антидиабетического лекарственного средства, содержащая а) часть с контролируемым высвобождением, содержащую метформин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и носитель для контролируемого высвобождения, состоящий из полиэтиленоксида и природной смолы, b) часть, представляющую собой внутреннюю оболочку на основе пленкообразующего вещества, предотвращающую взаимодействие между активными ингредиентами и нанесенную на поверхность части с контролируемым высвобождением, и с) часть с быстрым высвобождением, нанесенную на часть, представляющую собой внутреннюю оболочку, где часть с быстрым высвобождением содержит в качестве активного ингредиента антидиабетическое лекарственное средство на основе сульфонилмочевины и стабилизирующее вещество.
2. Комбинированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением по п.1, в которой количество части с контролируемым высвобождением составляет от 85 до 99,5 мас.% и количество части с быстрым высвобождением составляет от 0,5 до 15 мас.% в пересчете на общую массу лекарственной формы.
3. Комбинированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением по п.1, в которой количество части, представляющей собой внутреннюю оболочку, составляет от 0,5 до 5 мас.% в пересчете на общую массу лекарственной формы.
4. Комбинированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением по п.1, которая дополнительно включает в себя часть, представляющую собой наружную оболочку для защиты комбинированной лекарственной формы с контролируемым высвобождением от внешних воздействий.
5. Комбинированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением по п.4, в которой количество части, представляющей собой наружную оболочку, составляет от 0,5 до 5 мас.% в пересчете на общую массу лекарственной формы.
6. Комбинированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением по п.1, в которой фармацевтически приемлемая соль метформина представляет собой хлорид метформина, сукцинат метформина или фумарат метформина.
7. Комбинированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением по п.1, в которой полиэтиленоксид обладает средней молекулярной массой в диапазоне от 100000 до 7000000.
8. Комбинированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением по п.1, в которой натуральная смола выбрана из группы, состоящей из ксантановой смолы, смолы плодоворожкового дерева, гуаровой смолы и их смеси.
9. Комбинированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением по п.1, в которой массовое соотношение метформин:
носитель для контролируемого высвобождения находится в диапазоне от 1:0,01 до 1:1.
10. Комбинированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением по п.1, в котором часть с контролируемым высвобождением дополнительно содержит фармацевтически приемлемую добавку и средство, контролирующее высвобождение.
11. Комбинированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением по п.10, в которой фармацевтически приемлемая добавка представляет собой нейтрализованный носитель-растворитель, связующее вещество, смазывающее вещество или их смесь.
12. Комбинированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением по п.10, в которой средство, контролирующее высвобождение, представляет собой воск или смесь поливинилацетат/поливинилпирролидон.
13. Комбинированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением по п.1, где вещество, образующее часть, которая представляет собой внутреннюю оболочку выбрано из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, ацетофталата целлюлозы, этилцеллюлозы, метилцеллюлозы, полиметакрилата, полиэтиленгликоля, талька, диоксида титана и их смеси.
14. Комбинированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением по п.1, в которой антидиабетическое лекарственное средство на основе сульфонилмочевины выбрано из группы, состоящей из глимепирида, глибурида, глипизида и гликлазида.
15. Комбинированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением по п.1, в которой стабилизирующее вещество выбрано из группы, состоящей из антиоксиданта, неорганического основания, органического основания и основной аминокислоты.
16. Комбинированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением по п.1, в которой массовое соотношение антидиабетическое лекарственное средство на основе сульфонилмочевины: стабилизирующее вещество находится в диапазоне от 1:0,01 до 1:1.
17. Комбинированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением по п.4, в которой вещество, образующее часть, которая представляет собой наружную оболочку, выбрано из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, ацетофталата целлюлозы, этилцеллюлозы, метилцеллюлозы, полиметакрилата, полиэтиленгликоля, талька, диоксида титана и их смеси.
18. Способ получения комбинированной лекарственной формы с контролируемым высвобождением, предусматривающий:
1) смешивание метформина или его фармацевтически приемлемой соли с первым гидрофильным носителем для контролируемого высвобождения и гранулирования полученной смеси;
2) смешивание гранул, полученных на стадии 1, со вторым гидрофильным носителем для контролируемого высвобождения, который идентичен или отличается от первого гидрофильного носителя;
3) добавление фармацевтически приемлемой добавки к смеси, полученной на стадии 2, чтобы получить часть с контролируемым высвобождением;
4) нанесение на поверхность части с контролируемым высвобождением, полученной на стадии 3, вещества, образующего часть, которая представляет собой внутреннюю оболочку, чтобы получить покрытую оболочкой лекарственную форму с контролируемым высвобождением и
5) нанесение на покрытую оболочкой лекарственную форму с контролируемым высвобождением, полученную на стадии 4, антидиабетического лекарственного средства на основе сульфонилмочевины и стабилизирующего вещества.
19. Способ по п.18, который дополнительно предусматривает стадию нанесения части, представляющей собой наружную оболочку, чтобы защитить комбинированную лекарственную форму с контролируемым высвобождением от внешних воздействий.
RU2007129155/15A 2004-12-31 2005-12-28 Комплексная лекарственная форма с контролируемым высвобождением для перорального введения лекарственного средства против диабета и способ ее получения RU2355386C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020040117781A KR100760430B1 (ko) 2004-12-31 2004-12-31 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
KR10-2004-0117781 2004-12-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007129155A RU2007129155A (ru) 2009-02-10
RU2355386C2 true RU2355386C2 (ru) 2009-05-20

Family

ID=36615157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007129155/15A RU2355386C2 (ru) 2004-12-31 2005-12-28 Комплексная лекарственная форма с контролируемым высвобождением для перорального введения лекарственного средства против диабета и способ ее получения

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20100003289A1 (ru)
EP (1) EP1830820A4 (ru)
JP (1) JP2008526733A (ru)
KR (1) KR100760430B1 (ru)
CN (1) CN101094657B (ru)
AU (1) AU2005320362B2 (ru)
BR (1) BRPI0519471A2 (ru)
CA (1) CA2592173C (ru)
HK (1) HK1111902A1 (ru)
IL (1) IL183982A (ru)
MX (1) MX2007008033A (ru)
NZ (1) NZ556775A (ru)
RU (1) RU2355386C2 (ru)
WO (1) WO2006071078A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8900638B2 (en) 2007-07-19 2014-12-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
KR101512386B1 (ko) * 2008-04-08 2015-04-17 제이더블유중외제약 주식회사 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제 및 그의 제조방법
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
EP2228066A1 (en) 2009-03-03 2010-09-15 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical compositions of sulphonylurea-based active pharmaceutical ingredient with excellent dissolution properties
US20120135952A1 (en) * 2009-07-17 2012-05-31 Hanall Biopharma Co., Ltd. Butyric acid salt of n,n-dimethyl imidocarbon imidic diamide, method of preparing same, and pharmaceutical compositions and combinations containing same
WO2011008053A2 (ko) * 2009-07-17 2011-01-20 한올바이오파마주식회사 Ｎ,ｎ-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 프로피온산염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 복합제제
KR101763659B1 (ko) * 2009-10-02 2017-08-01 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｂｉ―1356 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 조성물
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
KR101193495B1 (ko) 2010-02-01 2012-10-23 한미사이언스 주식회사 슈도에페드린 및 레보세티리진을 포함하는 경구용 복합 조성물
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
BR112012032579B1 (pt) 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
HUE043540T2 (hu) 2011-07-15 2019-08-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált dimer kinazolin-származék, elõállítása, valamint alkalmazása 1-es és 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekben
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
KR102240429B1 (ko) 2013-05-06 2021-04-15 한미약품 주식회사 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 함유된 필름 코팅층을 포함하는 복합 제형
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
KR101526825B1 (ko) * 2014-12-23 2015-06-08 주식회사 한독 당뇨병 치료용 약제학적 조성물
CN105878256B (zh) * 2015-01-05 2019-10-22 合肥立方制药股份有限公司 含有盐酸二甲双胍和格列美脲的控释制剂及其制备方法
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
US10866140B2 (en) * 2017-04-20 2020-12-15 Shimadzu Corporation Spectrophotometer
KR102598700B1 (ko) * 2022-11-18 2023-11-07 고덕상 미네랄 촉매제를 이용한 그릇 제조방법
KR102598696B1 (ko) * 2022-11-18 2023-11-06 고덕상 미네랄 촉매제를 이용한 건축자재 제조방법
KR102598693B1 (ko) * 2022-11-18 2023-11-06 고덕상 미네랄 촉매제를 이용한 생활용품 제조방법

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3320583A1 (de) * 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung
SE9403158D0 (sv) * 1994-09-21 1994-09-21 Pharmacia Ab New use of prostaglandins
ATE302597T1 (de) * 1997-06-06 2005-09-15 Depomed Inc Im magen verweilende orale dosierungsformen von wasserlöslichen arzneistoffen mit kontrollierter freisetzung
AP1224A (en) 1998-03-19 2003-11-14 Bristol Myers Squibb Co Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method.
DK0974356T3 (da) * 1998-07-15 2003-10-27 Merck Sante Sas Tabletter omfattende en kombination af metformin og glibenclamid
ATE340563T1 (de) * 2000-02-04 2006-10-15 Depomed Inc DOSIERUNGSFORM DES TYPS ßHÜLLE UND KERNß MIT EINER WIRKSTOFFFREISETZUNG, DIE SICH DER NULLTEN ORDNUNG ANNÄHERT
JP2004534812A (ja) * 2001-06-22 2004-11-18 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物および中性ポリマーの分散物の医薬組成物
MXPA04002702A (es) * 2001-09-28 2004-07-05 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Forma de dosificacion para el tratamiento de diabetes mellitus.
US6682759B2 (en) 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
WO2004045622A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-03 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical dosage forms of biguanide-sulfonylurea combinations
EP1841414A1 (en) * 2003-12-31 2007-10-10 Alpharma, Inc. Rosiglitazone and metformin formulations

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8900638B2 (en) 2007-07-19 2014-12-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
US20100003289A1 (en) 2010-01-07
AU2005320362B2 (en) 2009-02-26
BRPI0519471A2 (pt) 2009-01-27
CN101094657B (zh) 2012-01-04
AU2005320362A1 (en) 2006-07-06
KR20060077812A (ko) 2006-07-05
IL183982A0 (en) 2007-10-31
NZ556775A (en) 2009-08-28
CA2592173A1 (en) 2006-07-06
EP1830820A1 (en) 2007-09-12
IL183982A (en) 2013-07-31
KR100760430B1 (ko) 2007-10-04
HK1111902A1 (en) 2008-08-22
WO2006071078A1 (en) 2006-07-06
JP2008526733A (ja) 2008-07-24
EP1830820A4 (en) 2012-10-24
CN101094657A (zh) 2007-12-26
RU2007129155A (ru) 2009-02-10
CA2592173C (en) 2011-08-02
MX2007008033A (es) 2007-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2355386C2 (ru) Комплексная лекарственная форма с контролируемым высвобождением для перорального введения лекарственного средства против диабета и способ ее получения
US8911781B2 (en) Process of manufacture of novel drug delivery system: multilayer tablet composition of thiazolidinedione and biguanides
JP3496961B2 (ja) 有効成分を徐放するための多層マトリックス系
US20060257482A1 (en) Modified release, multiple unit drug delivery systems
JP2022190161A (ja) グルコキナーゼ活性化剤およびビグアナイド系血糖降下薬を含む医薬品の組合せ、組成物、配合剤、ならびにその調製方法および使用
US20070172525A1 (en) Anti-diabetic combinations
EP2486918A2 (en) Pharmaceutical composition with both immediate and extended release characteristics
RU2325163C2 (ru) Композиции с пролонгированным высвобождением, включающие ламотригин
US20060088594A1 (en) Highly compressible controlled delivery compositions of metformin
CZ214094A3 (en) Medicaments containing tremadol salt with protracted release of active component
CA2461693A1 (en) Dosage form for treatment of diabetes mellitus
EP2073796A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising metformin and repaglinide
HU206044B (en) Process for producing compositions with controlled release of dihydropyridine derivatives as active ingredient
KR20000005930A (ko) 네파조돈투여체
TWI573587B (zh) 含有二甲雙胍（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）及羅舒伐他汀（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）之口服複合調配物
KR100791844B1 (ko) 메트포르민 또는 그의 염을 함유하는 서방성 제제 및 그의제조방법
WO2021086292A1 (en) Bilayer tablet formulations comprising dapagliflozin and metformin
KR20030061392A (ko) 방출 조절성 메트포민 조성물
EP3025707A1 (en) A multilayer tablet comprising metformin and pioglitazone
WO2005107717A2 (en) Oral dosage form for the extended release of biguanide and sulfonylurea
RU2411035C2 (ru) Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината
TWI823471B (zh) 沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物、其製備方法及應用
WO2023012817A1 (en) A pharmaceutical composition comprising combination of dapagliflozin and sitagliptin
WO2008038106A1 (en) Venlafaxine extended release formulations
CA3224531A1 (en) A pharmaceutical composition comprising combination of sitagliptin and empagliflozin

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20171229