CN101094657A - 用于糖尿病药物的口服给药的控释复合制剂及其制备方法 - Google Patents

用于糖尿病药物的口服给药的控释复合制剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101094657A
CN101094657A CNA200580045285XA CN200580045285A CN101094657A CN 101094657 A CN101094657 A CN 101094657A CN A200580045285X A CNA200580045285X A CN A200580045285XA CN 200580045285 A CN200580045285 A CN 200580045285A CN 101094657 A CN101094657 A CN 101094657A
Authority
CN
China
Prior art keywords
controlled release
combination preparation
preparation
mixture
release combination
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA200580045285XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN101094657B (zh
Inventor
禹钟守
李鸿基
池文爀
金永勋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hanmi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN101094657A publication Critical patent/CN101094657A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101094657B publication Critical patent/CN101094657B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

一种用于口服给药的控释组合制剂，该控释组合制剂包含：a)控释部分，其含有作为活性组分的二甲双胍或其药用盐，和作为用于控释的载体的聚氧化乙烯和天然树胶的组合；和b)涂覆在控释部分上的速释部分，该速释部分含有作为活性组分的、用于治疗糖尿病的磺酰脲基药物，该控释组合制剂可以用于糖尿病的治疗，因为它能够将血液中的药物有效浓度维持在恒定水平上。

Description

用于糖尿病药物的口服给药的控释复合制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及用于糖尿病的两种药物的口服控释组合制剂(combinationformulation)和它的制备方法。
背景技术
二甲双胍是一种口服药物，该药物被设计用于通过活化肝脏中的葡萄糖受体来帮助控制患者的升高的血糖水平。它在糖尿病患者中，诱导重量减轻、降低血-三酸甘油酯和低密度脂蛋白(LDL)的水平，并且增加高密度脂蛋白(HDL)。因此，可以将它用作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的首要药物。
以片剂形式的二甲双胍的盐酸盐当前以GLUCOPHAGE(Bristol-myers Squibb Company)出售，并且它的日剂量是基于效力和耐性两者来决定，同时不超过2,550mg/天的最大推荐剂量。二甲双胍的副作用是食欲不振、腹胀、反胃和腹泻，同时偶尔会突发皮疹或麻疹。这些副作用可以通过减少最小和/或维持剂量，或通过给药控释剂来避免。
格列美脲，一种用于口服给药的磺酰脲，已经被用作用于不能够通过饮食疗法、重量训练、和重量减轻而改善的非胰岛素依赖型糖尿病患者的药物，并且它的片剂形式是以AMARYL(Aventis Pharmaceuticals Inc.)出售的。
已知的是，包含格列美脲的磺酰脲基(sulfonylurea-based)药物可以与β-细胞反应，以增加胰岛素分泌，并且在降低血-葡萄糖水平中发挥长期效应。
美国专利号6,031,004公开了用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的药物，该药物包含与一种新型的二甲双胍盐压制成片的磺酰脲衍生物，例如格列本脲、格列吡嗪和格列美脲；WO 00/03742公开了一种制造组合制剂的方法，该方法包括：(a)通过二甲双胍和格列本脲的混合物的湿法制粒来形成颗粒；(b)将该颗粒与压片助剂(tabletting aid)和稀释剂掺合；(c)将该掺合物压片，并且；(d)用亲水的纤维素聚合物涂覆(coating)该获得的片剂。然而，此组合制剂表现了不令人满意的释放性质的问题。
美国专利号6,682,759公开了一种制造组合制剂的方法，该方法包括：(a)采用羟丙基甲基纤维素和聚氧化乙烯来压片用于控释的盐酸二甲双胍，并且(b)将没有稳定剂的情况下将分散于水性羟丙基甲基纤维素中的格列美脲喷雾在所获得的片剂上。然而，由于药物衍生物：二甲双胍的氰基胍衍生物和格列美脲的磺胺类衍生物的形成，此组合制剂具有降低的药物有效浓度的问题。
因此，持续不断的需求是，开发用于糖尿病的药物组合的口服给药的改善的控释制剂，其能够通过在规定的时期内均匀释放，来维持药物的效力。
发明概述
因此，本发明的一个目的是提供一种用于二甲双胍和磺酰脲基抗糖尿病药物的口服给药的控释组合制剂和它的制备方法，该组合制剂能够简单地制备，并且能够在长的时间期间内维持均匀的药物释放。
根据本发明的一个方面，所提供的用于口服给药的控释组合制剂包括：a)控释部分，其包含作为活性组分的二甲双胍或其药用盐，和用于控释的由聚氧化乙烯和天然树胶组成的载体；和b)涂覆在控释部分上的速释部分，该部分包含作为活性组分的磺酰脲基抗糖尿病药物。
附图简述
结合下列附图，从随后本发明的说明将会使本发明的以上和其它目的和特征变得显而易见。这些附图分别表示：
图1：本发明控释组合制剂的组分的示意图；
图2：分别为本发明的实施例1至4中制备的控释片剂，和含二甲双胍的比较制剂(GLUCOPHAGEXR控释片剂，Bristol-Myers SquibbCompany)的体外药物释放曲线；
图3：分别为本发明的实施例5至8中制备的控释片剂，和比较制剂(GLUCOPHAGEXR控释片剂)的体外药物释放曲线；
图4：分别为本发明的实施例9至12中制备的控释片剂，和比较制剂(GLUCOPHAGEXR控释片剂)的体外药物释放曲线；
图5：分别为本发明的实施例12中制备的控释片剂、在实施例13中制备的控释组合制剂和比较制剂(GLUCOPHAGEXR控释片剂，Bristol-Myers Squibb Company)的体外药物释放曲线；
图6：分别为本发明的实施例13中制备的控释组合制剂和含格列美脲的比较制剂(AMARYL片剂，Aventis Pharmaceuticals Inc)的体外药物释放曲线；
图7：作为释放口(release port)的旋转速率的函数，本发明的实施例12中制备的控释片剂的体外药物释放曲线；
图8：作为释放口的旋转速率的函数，比较制剂(GLUCOPHAGEXR控释片剂)的体外药物释放曲线；
图9：说明作为溶液pH的函数的格列美脲的稳定性。
发明详述
本发明用于口服给药的控释组合制剂包括：a)控释部分，其包含作为活性组分的二甲双胍或其药用盐，和用于控释的由聚氧化乙烯和天然树胶组成的载体；和b)涂覆在控释部分上的速释部分，该部分包含作为活性组分的磺酰脲基抗糖尿病药物。
如下详细描述本发明制剂的每个组分：
1.控释部分
本发明的制剂的控释部分包括：活性组分、用于控释的载体、药用添加剂和控释剂。基于该制剂的总重，该控释部分的量可以在85至99.5重量％的范围内。
(1)用于控释的活性组分
该控释部分的活性组分是用于非胰岛素依赖型糖尿病的二甲双胍或其药用盐，例如氯化物、琥珀酸盐或富马酸盐。
(2)用于控释的载体
用于本发明的控释的载体是聚氧化乙烯和天然树胶的组合混合物(combined mixture)。该聚氧化乙烯可以具有100,000至7,000,000的平均分子量，或还可以采用两种或更多种具有不同分子量的聚氧化乙烯的混合物。
天然树胶的实例是黄原胶、槐豆胶、瓜尔胶和它们的混合物。
根据本发明，活性组分和用于控释的载体的重量比可以在1∶0.01至1∶1范围内变化，并且优选从1∶0.1至1∶0.95。聚氧化乙烯∶天然树胶的重量比可以在1∶0.1至1∶10范围内变化，优选从1∶0.5至1∶5。
(3)药用添加剂
该控释部分可以进一步包含药用添加剂，并且典型添加剂包括对于口服固体制剂可接受的载体，例如中和稀释剂载体(neutralized diluentcarrier)、粘合剂、润滑剂或它们的混合物。
该中和稀释剂载体可以是乳糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、磷酸二氢钾、碳酸钙、糖类或二氧化硅等。
本发明的粘合剂能够是聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
本发明的润滑剂能够是硬脂酸的锌或镁盐等。
另外，还可以采用任何在药学领域中用于制备口服制剂的常规添加剂。
根据本发明，用于控释的活性组分∶每种药用添加剂的重量比可以在1∶0.0005至1∶0.3的范围内变化，优选从1∶0.001至1∶0.1。
(4)控释剂
为了精巧地控制活性组分的释放模式，在本发明的制剂中，可以额外地将选择性控释剂例如蜡和聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮的混合物用作备选组分，该选择性控释剂帮助用于控释的载体显示它的体内胶凝性质。
活性组分∶选择性控释剂的重量比优选在1∶0至1∶0.9的范围内变化，同时所述试剂的量优选在基于制剂总重量的0.001至0.1重量％的范围内。
2.内涂层部分(内分离层)
为了阻止在控释部分和速释部分的活性组分之间的可能的相互作用，使得速释部分的活性组分的速释速率能够不受中断地维持，本发明的控释组合制剂可以进一步包含涂覆在控释部分的表面上的、作为内分离层的内涂层部分。该内涂层部分可以采用基于该制剂总重量的0.5至5重量％的量。
用于本发明的内涂层部分的成膜材料(成膜剂和涂覆剂)的代表性实例包括：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、滑石、二氧化钛和它们的混合物。另外，还可以采用在药学领域中用于制备口服固体制剂的任何常规添加剂。
3.速释部分
在本发明的制剂中，速释部分被涂覆在控释部分的表面上，或在内涂层部分(如果存在的话)的表面上。该速释部分可以包含用于速释的活性组分、稳定剂和成膜材料，并且可以采用基于该制剂的总重量的0.5至15重量％的范围内的量。
(1)用于速释的活性组分
该速释部分的活性组分是磺酰脲基抗糖尿病药物，例如格列美脲、格列本脲、格列吡嗪和格列齐特。
(2)稳定剂
为了增强活性组分的稳定性，该速释部分可以进一步包含稳定剂。该稳定剂的代表性实例包括：抗氧化剂，例如丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯和生育酚；无机碱，例如氢氧化钠和氨水；有机碱，例如甲基葡胺(N-甲基葡糖胺)、乙醇胺和丙醇胺；碱性氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸和组氨酸等。另外，还可以采用在药学领域中用于制备口服固体制剂的任何常规添加剂。根据本发明，用于速释的活性组分∶稳定剂重量比可以在1∶0.01至1∶1、优选1∶0.1至1∶0.5的范围内变化。
(3)成膜材料
在内涂层部分中所采用的成膜材料还可以用作速释部分的成膜材料。用于速释的活性组分∶成膜材料重量比可以在1∶5至1∶50、优选1∶10至1∶30的范围内变化。
4.外涂层部分
为了保护本发明的组合制剂免受外部影响，本发明的制剂可以进一步包含作为外涂层部分的薄膜包衣。
应用于外涂层部分中的成膜材料(成膜剂或涂覆剂)可以与在内涂层材料中所采用的成膜材料相同。该外涂层部分的量可以在基于该组合物的总重量的0.5至5重量％的范围内。
用于口服给药的控释组合制剂可以用以下方法制备，该方法包括以下步骤：
1)将二甲双胍或其药用盐与用于控释的第一亲水载体混合，并且将所得的混合物制粒；
2)将在步骤1中获得的颗粒与用于控释的第二亲水载体混合，该第二亲水载体与第一亲水载体相同或不同；
3)向在步骤2中所获得的混合物中加入药用添加剂，以制备控释部分；
4)涂覆在步骤3中获得的控释部分，以阻止在最终控释制剂的活性组分之间的可能的相互作用；和
5)将在步骤4中获得的涂覆的控释制剂用磺酰脲基抗糖尿病药物涂覆。
该方法可以进一步包含涂覆外涂层部分的步骤。
以下实施例意欲进一步说明本发明，而不限制它的范围。
实施例
1.二甲双胍控释片剂的制备
实施例1
将500g的二甲双胍·HCl(Hwail Pharm.Co.，Ltd)、80g的聚氧化乙烯(PolyoxWSR Agglutinant，分子量5,000,000，Union Carbide)和100g的黄原胶(Cpkelco)各自过滤通过30号筛目，并且混合在一起。将该混合物放置于高速混合器(SPG-2，Fujipaudal)中，并且将由溶解于蒸馏水中的20g聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK-90，BASF)构成的粘合剂溶液加入该混合器，随后通过在100～1,000rpm的速度下混合，以获得颗粒。将该颗粒干燥并且过滤通过30号筛目。其中，将200g的聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物(Kollidon SR，BASF)、80g的蜡(Compritol888ATO，Gattefosse)和10g的二氧化硅加入该颗粒，并且混合30分钟。最后，将10g的硬脂酸镁粉末加入该混合物，混合3分钟，并且压制，以获得具有表1的组成的片剂。
表1
组分     含量(重量％)
颗粒形成部分     二甲双胍·HCl     50
    聚氧化乙烯(PolyoxWSR，分子量5,000,000)     8
    黄原胶     10
    聚乙烯吡咯烷酮     2
混合物部分     聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物     20
    蜡     8
    二氧化硅     1
    硬脂酸镁     1
合计     100
实施例2至5
除了在混合物部分中采用黄原胶(Cpkelco)或采用具有不同分子量的聚氧化乙烯以外，具有表2至5中所列出的组成的片剂是通过重复实施例1的程序来制备的。另外，在这些实施例中，还从颗粒形成部分排除了聚乙烯吡咯烷酮粘合剂。
表2：实施例2的片剂组成
组分     含量(重量％)
颗粒形成部分     二甲双胍·HCl     50
    聚氧化乙烯(PolyoxWSR，分子量5,000,000) 5
混合物部分     聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物     20
    蜡     13
    黄原胶     10
    二氧化硅     1
    硬脂酸镁     1
合计     100
表3：实施例3的片剂组成
组分     含量(重量％)
颗粒形成部分     二甲双胍·HCl     50
    聚氧化乙烯(PolyoxN10，分子量100,000) 5
混合物部分     聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物     20
    蜡     13
    黄原胶     10
    二氧化硅     1
    硬脂酸镁     1
合计     100
表4：实施例4的片剂组成
组分     含量(重量％)
颗粒形成部分     二甲双胍·HCl     50
    聚氧化乙烯(Polyox1105，分子量900,000) 5
混合物部分     聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物     20
    蜡     13
    黄原胶     10
    二氧化硅     1
    硬脂酸镁     1
合计     100
表5：实施例5的片剂组成
组分     含量(重量％)
颗粒形成部分     二甲双胍·HCl     50
    聚氧化乙烯(PolyoxWSR，分子量5,000,000) 10
混合物部分     聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物     20
    蜡     8
    黄原胶     10
    二氧化硅     1
    硬脂酸镁     1
合计     100
实施例6
除了在颗粒形成步骤不采用粘合剂-聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK-90，BASF)粘合剂以外，具有表示于表6中的组成的片剂是通过重复实施1的程序来制备的。
表6
组分     含量(重量％)
颗粒形成部分     二甲双胍·HCl     50
    聚氧化乙烯(PolyoxWSR，分子量5,000,000)     10
    黄原胶     10
混合物部分     聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物     20
    蜡     8
    二氧化硅     1
    硬脂酸镁     1
合计     100
实施例7
除了在颗粒形成步骤中采用异丙醇代替蒸馏水以外，具有表示于表7中的组成的片剂是通过重复实施例1的程序来制备的。
表7
组分     含量(重量％)
颗粒形成部分     二甲双胍·HCl     50
    聚氧化乙烯(PolyoxWSR，分子量5,000,000)     8
    黄原胶     10
    聚乙烯吡咯烷酮     2
混合物部分     聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物     20
    蜡     8
    二氧化硅     1
    硬脂酸镁     1
合计     100
实施例8至10
除了在颗粒形成步骤中采用蒸馏水/异丙醇混合物(1∶1(v/v))代替蒸馏水以外，具有表示于表8至10中的组成的片剂是通过重复实施例1的程序来制备的。
表8：实施例8的片剂组成
组分     含量(重量％)
颗粒形成部分     二甲双胍·HCl     50
    聚氧化乙烯(PolyoxWSR，分子量5,000,000)     8
    黄原胶     10
    聚乙烯吡咯烷酮     2
混合物部分     聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物     28
    二氧化硅     1
    硬脂酸镁     1
合计     100
表9：实施例9的片剂组成
组分     含量(重量％)
颗粒形成部分     二甲双胍·HCl     50
    聚氧化乙烯(PolyoxWSR，分子量5,000,000)     16
    黄原胶     10
    聚乙烯吡咯烷酮     2
混合物部分     聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物     20
    二氧化硅     1
    硬脂酸镁     1
合计     100
表10：实施例10的片剂组成
组分     含量(重量％)
颗粒形成部分     二甲双胍·HCl     50
    聚氧化乙烯(PolyoxWSR，分子量5,000,000)     8
    黄原胶     18
    聚乙烯吡咯烷酮     2
混合物部分     聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物     20
    二氧化硅     1
    硬脂酸镁     1
合计     100
实施例11
除了在颗粒形成步骤中采用蒸馏水/异丙醇(1∶1(v/v))，以及在混合物部分中采用黄原胶(Cpkelco)和槐豆胶(Sigma)以外，具有表示于表11中的组成的片剂是通过重复实施例1的程序来制备的。
表11
组分     含量(重量％)
颗粒形成部分     二甲双胍·HCl     50
    聚氧化乙烯(PolyoxWSR，分子量5,000,000) 10
    聚乙烯吡咯烷酮     2
混合物部分     聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物     20
    黄原胶     10
    槐豆胶     6
    二氧化硅     1
    硬脂酸镁     1
合计     100
实施例12
除了在颗粒形成步骤中采用蒸馏水/异丙醇(1∶1(v/v))，以及在混合物部分中采用黄原胶(Cpkelco)和槐豆胶(Sigma)，而不采用聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物(Kollidon SR，BASF)以外，具有表示于表12中的组成的片剂是通过重复实施例1的程序来制备的。
表12
组分     含量(重量％)
颗粒形成部分     二甲双胍·HCl     50
    聚氧化乙烯(PolyoxWSR，分子量5,000,000) 10
    聚乙烯吡咯烷酮     2
混合物部分     黄原胶     21
    槐豆胶     15
    二氧化硅     1
    硬脂酸镁     1
合计     100
II.二甲双胍/格列美脲组合制剂的制备
实施例13
根据以下步骤将在实施例12中获得的二甲双胍的控释片剂涂覆。
1.将20g的羟丙基甲基纤维素(HPMC2910，Shin-Etsu)溶解于乙醇/亚甲基(methylene)混合物氯化物(7/3体积比)中，将2.7g的聚乙二醇6000(Sanyo chemical In.)加入其中，并且搅拌，以获得均匀溶液。将该均匀溶液过滤通过200筛目，并且喷雾于在实施例12中产生的二甲双胍控释片剂上，以形成包含二甲双胍控释片剂的控释部分。
2.将2.0g的格列美脲(Cipla)溶解于乙醇/二氯甲烷的混合物(7/3体积比)中，将30g的羟丙基甲基纤维素(HPMC2910，Shin-Etsu)加入其中，并且搅拌直至溶解。将0.5g的甲基葡胺(N-甲基葡糖胺，Sigma)和4.0g的聚乙二醇6000(Sanyo chemical In.)加入其中，并且将所得到的均匀溶液过滤通过200号筛目。其后，将该滤液喷雾在包含二甲双胍的控释部分上，其上形成包含格列美脲的薄膜。
3.将20g的羟丙基甲基纤维素(HPMC2910，Shin-Etsu)溶解于乙醇/二氯甲烷的混合物(7/3体积比)中，并且将2.4g的二氧化钛(KronosInternational)加入其中。然后在匀化研磨机(homogenizing grinder)中将该混合物制粒，将2.7g的聚乙二醇6000(Sanyo chemical In.)加入产生的混合物中，以获得均匀溶液，将该均匀溶液过滤通过200号筛目。然后将滤液喷雾在涂覆格列美脲薄膜的二甲双胍控释片剂上，以获得具有表示于表13中的组成的组合制剂。
表13
组分     含量(重量％)
控释部分 颗粒形成部分   二甲双胍·HCl     46.11
  聚氧化乙烯(PolyoxWSR，分子量5,000,000)     9.22
  聚乙烯吡咯烷酮     1.84
混合物部分   黄原胶     19.37
  槐豆胶     13.83
  二氧化硅     0.92
  硬脂酸镁     0.92
内涂层部分     羟丙基甲基纤维素     1.85
    聚乙二醇6000     0.25
速释部分     格列美脲     0.18
    羟丙基甲基纤维素     2.77
    聚乙二醇6000     0.37
    甲基葡胺     0.05
    涂覆部分     羟丙基甲基纤维素     1.85
    聚乙二醇6000     0.25
    二氧化钛     0.22
    片剂总计     100
实施例14
除了采用0.5g的丁基羟基茴香醚替代甲基葡胺作为用于控释部分的稳定剂以外，具有表示于表14中的组成的组合制剂是通过重复实施例13的程序制备的。
表14
组分     含量(重量％)
控释部分 颗粒形成部分   二甲双胍·HCl     46.11
  聚氧化乙烯(PolyoxWSR，分子量5,000,000)     9.22
  聚乙烯吡咯烷酮     1.84
混合物部分   黄原胶     19.37
  槐豆胶     13.83
  二氧化硅     0.92
  硬脂酸镁     0.92
内涂层部分   羟丙基甲基纤维素     1.85
  聚乙二醇6000     0.25
控释部分   格列美脲     0.18
  羟丙基甲基纤维素     2.77
  聚乙二醇6000     0.37
  丁基羟基茴香醚     0.05
涂覆部分   羟丙基甲基纤维素     1.85
  聚乙二醇6000     0.25
  二氧化钛     0.22
片剂总计     100
实施例15
除了采用0.5g的生育酚(Roche，Swizerland)取代甲基葡胺作为用于控释部分的稳定剂以外，具有表示于表15中的组成的组合制剂是通过重复实施例13的程序制备的。
表15
组分     含量(重量％)
控释部分 颗粒形成部分   二甲双胍·HCl     46.11
  聚氧化乙烯(PolyoxWSR，分子量5,000,000)     9.22
  聚乙烯吡咯烷酮     1.84
混合物部分   黄原胶     19.37
  槐豆胶     13.83
  二氧化硅     0.92
  硬脂酸镁     0.92
内涂层部分   羟丙基甲基纤维素     1.85
  聚乙二醇6000     0.25
速释部分   格列美脲     0.18
  羟丙基甲基纤维素     2.77
  聚乙二醇6000     0.37
  生育酚     0.05
涂覆部分   羟丙基甲基纤维素     1.85
  聚乙二醇6000     0.25
  二氧化钛     0.22
片剂总计     100
比较例1
除了没有采用甲基葡胺稳定剂以外，具有表示于表16中的组成的组合制剂是通过重复实施例13的薄膜涂覆程序，从在实施例12中制备的二甲双胍的控释片剂制备的。
表16
组分     含量(重量％)
控释部分 颗粒形成部分   二甲双胍·HCl     46.13
  聚氧化乙烯(PolyoxWSR，分子量5,000,000)     9.23
  聚乙烯吡咯烷酮     1.84
混合物部分   黄原胶     19.38
  槐豆胶     13.84
  二氧化硅     0.92
  硬脂酸镁     0.92
内涂层部分   羟丙基甲基纤维素     1.85
  聚乙二醇6000     0.25
速释部分   格列美脲     0.18
  羟丙基甲基纤维素     2.77
  聚乙二醇6000     0.37
涂覆部分   羟丙基甲基纤维素     1.85
  聚乙二醇6000     0.25
  二氧化钛     0.22
片剂总计     100
实验例1：体外释放测试1
为了检验作为载体而用于控释的天然树胶和聚氧化乙烯对于药物释放速率的效果，根据在韩国药典中描述的释放实验方法(桨法(the paddlemethod))，将在实施例1至12中制备的片剂，与作为比较制剂的GLUCOPHAGEXR控释片剂(Bristol-Myers Squibb Company)一起进行体外释放实验。在以下条件下测量二甲双胍·HCl从每个片剂的释放模式。
-释放测试装置：Erweka DT 80(Erweka，Germany)
-释放溶液：描述于韩国药典中，用于崩解测试(disintegrating-test)的第二溶液(人工胃液)
-释放溶液温度：37±0.5℃
-释放溶液的量：900mL
-旋转速率：50rpm
-取样次数：在1、2、3、4、6、8和10小时收集释放溶液的等分试样，过滤通过0.45μm膜，并且用作测试样品。在每次取样释放溶液以后，将释放测试系统再装满等量的新鲜释放溶液。
-分析方法：采用蒸馏水作为参比，在233nm测量样品和标准溶液的吸收度，以计算相应的释放率。
-释放量的计算：累积的释放量
如能够从图2至4看出，随着聚氧化乙烯或天然树胶的量的增加，释放速率变得缓慢。特别是，实施例12的片剂以与比较制剂的释放相类似的释放模式连续地释放药物。
实验例2：体外释放测试2
为了检验在实施例13中获得的控释片剂的薄膜涂层是如何影响药物的释放速率的，除了采用在实施例12中制备的控释制剂、在实施例13中制备的组合制剂，和作为比较制剂的GLUCOPHAGEXR控释片剂以外，通过重复实验例1的方法来进行了体外释放测试。
如能够从图5看出，实施例13的控释组合制剂表现了与实施例12的组合制剂和对比制剂的释放模式相类似的连续药物释放模式。
实验例3：体外释放测试3
为了检验控释组合制剂的格列美脲涂层是如何影响释放速率的，根据在韩国药典中描述的释放实验方法(桨法(the paddle method))，将在实施例13中制备的控释组合制剂和作为比较制剂的Amaryl片(AventisPharmaceuticals Inc.)进行体外释放测试。在以下条件下测量活性格列美脲组分从每个制剂的释放模式。
-释放测试装置：Erweka DT 80(Erweka，Germany)
-释放溶液：磷酸缓冲溶液(pH 7.8)
-释放溶液温度：37±0.5℃
-释放溶液的量：900mL
-旋转速率：75rpm
-取样次数：在5、10、15和30分钟收集释放溶液的等分试样，过滤通过0.45μm膜，并且用作测试样品。在每次取样释放溶液以后，将释放测试系统再装满等量的新鲜释放溶液。
-分析方法：在以下条件下，根据在韩国药典中所描述的液相色谱法计算样品和标准溶液的释放比。
-柱：十八烷基甲硅烷基化柱(Octadecyl silylated column)
-流动相：在将磷酸二氢钠、乙腈和水(0.5g∶500ml∶500ml)共同混合以后，通过20％体积的磷酸盐将该混合物调节到2.5至3.5。
-检测器：UV分光光度计(测量波长：228nm)
-注射量：50μl
-流动速率：0.5ml/分钟
-释放量的计算：累积的释放量
如能够从图6看出，格列美脲从实施例13的制剂中的释放速率与比较Amaryl片制剂的释放速率是相当的。
实验例4：体外释放测试4
除了将旋转速率调节至100rpm和150rpm以外，在实施例12中制备的片剂和比较制剂的体外释放测试是通过重复实验例1的方法进行的。
如能够从图7和8看出，甚至在高的旋转速率下，实施例12的片剂显示出了稳定的释放模式，而无药物的初始爆发释放。
实验例5：稳定性测试
为了检测在溶液中作为pH变化的函数的格列美脲的稳定性，仅将实施例13制剂的格列美脲速释部分分离，并且溶解于在表17中所列的每种溶液中。将所产生的每种溶液在室温下保存，并且在预定的时间测量它的格列美脲含量。
表17
溶液   速率常数(K) Log K T50％
pH 1.2 在韩国药典中的崩解测试的第一溶液 1.534 0.186 0.45
pH 4.0 大不列颠药典缓冲溶液(1998)   0.337 -0.472 2.06
pH 6.8 在韩国药典中的崩解测试的第二溶液 0.126 -0.900 5.50
pH 7.8 作为比较制剂的Amaryl释放溶液(磷酸盐缓冲溶液(pH 7.8))   0.065 -1.187 10.66
pH10.0 1％甲基葡胺溶液   0.002 -2.721 346.50
T50％：药物50％崩解所费的时间(T50％＝0.693/K)
如能够从图9看出，据发现，在包含碱性化合物甲基葡胺的溶液中，格列美脲是最稳定的，这可以通过它的最低K值来判断。
实验例6：稳定性测试(加速测试(40℃，相对湿度75％)
为了检测有机碱甲基葡胺对格列美脲的稳定性的效果，通过采用实施例13和比较例1的控释组合制剂而进行稳定性测试，并且将该结果表示于表18中。
表18
    格列美脲分解产物(磺胺(％)，标准：2.5％或以下
开始     1月后     3月后     6月后
实施例13 未检测到     0.07     0.29     1.04
比较例1 0.10     0.30     0.73     4.00
如表18中表示，在加速条件下，在6个月以后，从不包含甲基葡胺的比较例1的制剂，检测到了大量的格列美脲的主要分解产物磺胺类。因此，可以确定的是，当不将甲基葡胺加入制剂时，格列美脲的稳定性变差，并且它的有效浓度变低。
虽然关于以上的具体实施方案描述了本发明，需要认识到的是，不同的更改和变化是可以进行的，并且也落入通过随后权利要求定义的本发明的范围内。

Claims (21)

1.一种用于口服给药的控释组合制剂，所述控释组合制剂包含：a)控释部分，其含有作为活性组分的二甲双胍或其药用盐，和用于控释的载体，所述载体由聚氧化乙烯和天然树胶组成；和b)涂覆在控释部分上的速释部分，该速释部分含有作为活性组分的磺酰脲基抗糖尿病药物。
2.权利要求1的控释组合制剂，其中基于所述制剂的总重量，所述控释部分的量为85至99.5重量％，并且所述速释部分的量是0.5至15重量％。
3.权利要求1的控释组合制剂，所述控释组合制剂进一步包含涂覆在所述控释部分表面上的内涂层部分以阻止药物活性组分之间的相互作用。
4.权利要求3的控释组合制剂，其中基于所述制剂的总重量，所述内涂层部分的量为0.5至5重量％。
5.权利要求1的控释组合制剂，其中所述速释部分进一步包含稳定剂。
6.权利要求1的控释组合制剂，所述控释组合制剂进一步包含外涂层部分以保护所述控释组合制剂免受外部影响。
7.权利要求6的控释组合制剂，其中基于所述制剂的总重量，所述外涂层部分的量为0.5至5重量％。
8.权利要求1的控释组合制剂，其中所述二甲双胍的药用盐是二甲双胍氯化物、二甲双胍琥珀酸盐或二甲双胍富马酸盐。
9.权利要求1的控释组合制剂，其中所述聚氧化乙烯具有在100,000至7,000,000范围内的平均分子量。
10.权利要求1的控释组合制剂，其中所述天然树胶选自由黄原胶、槐豆胶、瓜尔胶和它们的混合物组成的组。
11.权利要求1的控释组合制剂，其中二甲双胍∶用于控释的载体的重量比在1∶0.01至1∶1的范围内。
12.权利要求1的控释组合制剂，其中所述控释部分进一步包含药用添加剂和控释剂。
13.权利要求12的控释组合制剂，其中所述药用添加剂是中和的稀释剂载体、粘合剂、润滑剂或它们的混合物。
14.权利要求12的控释组合制剂，其中所述控释剂是蜡或聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮的混合物。
15.权利要求3的控释组合制剂，其中所述内涂层部分形成材料选自由下列各项组成的组：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、滑石、二氧化钛和它们的混合物。
16.权利要求1的控释组合制剂，其中所述磺酰脲基抗糖尿病药物选自由格列美脲、格列本脲、格列吡嗪和格列齐特组成的组。
17.权利要求5的控释组合制剂，其中所述稳定剂选自由抗氧化剂、无机碱、有机碱和碱性氨基酸组成的组。
18.权利要求5的控释组合制剂，其中所述磺酰脲基抗糖尿病药物：稳定剂的重量比在1∶0.01至1∶1的范围内。
19.权利要求6的控释组合制剂，其中形成所述外涂层部分的材料选自由下列各项组成的组：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、滑石、二氧化钛和它们的混合物。
20.一种制备控释组合制剂的方法，所述方法包括：
1)将二甲双胍或其药用盐与用于控释的第一亲水载体混合，并且将所产生的混合物制粒；
2)将在步骤1中获得的颗粒与用于控释的第二亲水载体混合，所述第二亲水载体与所述第一亲水载体相同或不同；
3)向在步骤2中所获得的混合物中加入药用添加剂，以制备控释部分；
4)涂覆在步骤3中获得的控释部分，以阻止在最终控释制剂的活性组分之间的可能的相互作用；和
5)将在步骤4中获得的涂覆的控释制剂用磺酰脲基抗糖尿病药物涂覆。
21.权利要求20的方法，所述方法进一步包括涂覆外涂层部分的步骤，以保护所述控释组合制剂免受外部影响。
CN200580045285XA 2004-12-31 2005-12-28 用于糖尿病药物的口服给药的控释复合制剂及其制备方法 Expired - Fee Related CN101094657B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2004-0117781 2004-12-31
KR1020040117781A KR100760430B1 (ko) 2004-12-31 2004-12-31 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
KR1020040117781 2004-12-31
PCT/KR2005/004609 WO2006071078A1 (en) 2004-12-31 2005-12-28 Controlled release complex formulation for oral administration of medicine for diabetes and method for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101094657A true CN101094657A (zh) 2007-12-26
CN101094657B CN101094657B (zh) 2012-01-04

Family

ID=36615157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200580045285XA Expired - Fee Related CN101094657B (zh) 2004-12-31 2005-12-28 用于糖尿病药物的口服给药的控释复合制剂及其制备方法

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20100003289A1 (zh)
EP (1) EP1830820A4 (zh)
JP (1) JP2008526733A (zh)
KR (1) KR100760430B1 (zh)
CN (1) CN101094657B (zh)
AU (1) AU2005320362B2 (zh)
BR (1) BRPI0519471A2 (zh)
CA (1) CA2592173C (zh)
HK (1) HK1111902A1 (zh)
IL (1) IL183982A (zh)
MX (1) MX2007008033A (zh)
NZ (1) NZ556775A (zh)
RU (1) RU2355386C2 (zh)
WO (1) WO2006071078A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105878256A (zh) * 2015-01-05 2016-08-24 合肥立方制药股份有限公司 含有盐酸二甲双胍和格列美脲的控释制剂及其制备方法
CN107205969A (zh) * 2014-12-23 2017-09-26 韩德株式会社 糖尿病治疗用药物组合物

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EA015687B1 (ru) 2006-05-04 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Полиморфы
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
TWI421102B (zh) * 2007-07-19 2014-01-01 Takeda Pharmaceutical 固態製劑
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
KR101512386B1 (ko) * 2008-04-08 2015-04-17 제이더블유중외제약 주식회사 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제 및 그의 제조방법
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
BRPI0919288A2 (pt) 2008-09-10 2015-12-15 Boehring Ingelheim Internat Gmbh teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
TWI508965B (zh) 2008-12-23 2015-11-21 Boehringer Ingelheim Int 有機化合物的鹽形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
EP2228066A1 (en) 2009-03-03 2010-09-15 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical compositions of sulphonylurea-based active pharmaceutical ingredient with excellent dissolution properties
WO2011008053A2 (ko) * 2009-07-17 2011-01-20 한올바이오파마주식회사 Ｎ,ｎ-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 프로피온산염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 복합제제
WO2011008054A2 (ko) * 2009-07-17 2011-01-20 한올바이오파마주식회사 Ｎ,ｎ-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 부틸산염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 복합제제
JP5662453B2 (ja) * 2009-10-02 2015-01-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬組成物の治療上の使用
ES2760917T3 (es) 2009-11-27 2020-05-18 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina
KR101193495B1 (ko) * 2010-02-01 2012-10-23 한미사이언스 주식회사 슈도에페드린 및 레보세티리진을 포함하는 경구용 복합 조성물
PT2566469T (pt) 2010-05-05 2023-01-10 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinação
EP2585101A1 (en) 2010-06-24 2013-05-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
PL2731947T3 (pl) 2011-07-15 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Podstawiona dimeryczna pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia cukrzycy typu I i II
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
KR102240429B1 (ko) 2013-05-06 2021-04-15 한미약품 주식회사 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 함유된 필름 코팅층을 포함하는 복합 제형
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
US10866140B2 (en) * 2017-04-20 2020-12-15 Shimadzu Corporation Spectrophotometer
KR102598696B1 (ko) * 2022-11-18 2023-11-06 고덕상 미네랄 촉매제를 이용한 건축자재 제조방법
KR102598693B1 (ko) * 2022-11-18 2023-11-06 고덕상 미네랄 촉매제를 이용한 생활용품 제조방법
KR102598700B1 (ko) * 2022-11-18 2023-11-07 고덕상 미네랄 촉매제를 이용한 그릇 제조방법

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3320583A1 (de) * 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung
SE9403158D0 (sv) * 1994-09-21 1994-09-21 Pharmacia Ab New use of prostaglandins
PT998271E (pt) * 1997-06-06 2005-10-31 Depomed Inc Formas de dosagem oral de farmacos com retencao gastrica para a libertacao controlada de farmacos altamente soluveis
CN1203846C (zh) 1998-03-19 2005-06-01 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 高溶解性药物的双相控释递送系统和方法
EP0974356B1 (en) * 1998-07-15 2003-09-24 Merck Sante Tablets comprising a combination of metformin and glibenclamide
IL150568A0 (en) * 2000-02-04 2003-02-12 Depomed Inc A controlled release oral drug dosage form
CA2450957A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
WO2003026637A2 (en) * 2001-09-28 2003-04-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dosage form for treatment of diabetes mellitus
US6682759B2 (en) 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
WO2004045622A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-03 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical dosage forms of biguanide-sulfonylurea combinations
EP1841414A1 (en) * 2003-12-31 2007-10-10 Alpharma, Inc. Rosiglitazone and metformin formulations

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107205969A (zh) * 2014-12-23 2017-09-26 韩德株式会社 糖尿病治疗用药物组合物
CN105878256A (zh) * 2015-01-05 2016-08-24 合肥立方制药股份有限公司 含有盐酸二甲双胍和格列美脲的控释制剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0519471A2 (pt) 2009-01-27
EP1830820A1 (en) 2007-09-12
HK1111902A1 (en) 2008-08-22
KR20060077812A (ko) 2006-07-05
RU2007129155A (ru) 2009-02-10
NZ556775A (en) 2009-08-28
MX2007008033A (es) 2007-08-22
US20100003289A1 (en) 2010-01-07
CN101094657B (zh) 2012-01-04
IL183982A (en) 2013-07-31
CA2592173C (en) 2011-08-02
IL183982A0 (en) 2007-10-31
AU2005320362B2 (en) 2009-02-26
KR100760430B1 (ko) 2007-10-04
RU2355386C2 (ru) 2009-05-20
JP2008526733A (ja) 2008-07-24
AU2005320362A1 (en) 2006-07-06
WO2006071078A1 (en) 2006-07-06
EP1830820A4 (en) 2012-10-24
CA2592173A1 (en) 2006-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101094657B (zh) 用于糖尿病药物的口服给药的控释复合制剂及其制备方法
ES2489140T3 (es) Formas de dosificación oral para liberación modificada que comprenden tasocitinib
TW555560B (en) Solid oral dosage form comprising a combination of metformin and glibenclamide
US20040052844A1 (en) Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins
ES2254274T3 (es) Sistemas de hidrogel heterodispersos de liberacion sostenida para farmacos insolubles.
ES2304980T3 (es) Sistemas de matriz de liberacion sostenida para farmacos altamente solubles.
CN1678290A (zh) 提高控释药物组合物溶解度的方法和剂型
US20060088594A1 (en) Highly compressible controlled delivery compositions of metformin
WO2003103637A2 (en) Modified release, multiple unit drug delivery systems
WO2009034541A2 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
ES2541124T3 (es) Nueva formulación farmacéutica que contiene una biguanida y un derivado de tiazolidinodiona
CN103025317A (zh) 钠布啡类制剂及其用途
MX2008002795A (es) Composicion farmaceutica de metformina de liberacion extendida y proceso para producirla.
US20060240101A1 (en) Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine
DE60211769T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Arzneistoffgranulatkörnern, die Arzneistoffgranulatkörner sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
KR20080026754A (ko) 생물학적 활성성분을 함유하는 방출 제어형 입자, 및 이의제조방법
JP2021516260A (ja) 薬物の時間放出のためのプログラム可能な医薬組成物
JP2007530670A (ja) メトホルミンの経口投与用徐放性製剤
Ouyang et al. Design and evaluation of compound metformin/glipizide elementary osmotic pump tablets
CN105496967A (zh) 盐酸雷尼替丁控释干混悬剂及其制备方法
JP2002514592A (ja) 抗うつ剤療法
CN100479808C (zh) 贝特类片剂及其制备方法
BR102022001244A2 (pt) Composição farmacêutica de liberação modificada de ácido tranexâmico e comprimido de camada dupla
Vooturi et al. Development of controlled release formulation based on osmotic technology for a phenyl propanalamine hydrochloride: in vitro, pharmacokinetic and pharmacodynamic characterization
Patel et al. CONTROLLED DRUG DELIVERY SYSTEMS: AN OVERVIEW ON ADVANCES AND NEW TECHNOLOGIES

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1111902

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1111902

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120104

Termination date: 20171228

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee