CN105878256A - 含有盐酸二甲双胍和格列美脲的控释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体公开了一种格列美脲与盐酸二甲双胍复方控释制剂及其制备方法，本发明所述控释制剂是由含有盐酸二甲双胍的内部控释片与速释的含有格列美脲的外部载药包衣组成，其中含有盐酸二甲双胍的内部控释片包括片芯，不溶性半透膜衣和释药小孔。本发明控释制剂显著改善了药物释放的线性与均一性，且工艺简单易行，片剂本身可压性更好；且无需对格列美脲进行微粉化处理或其它特殊处理，其溶出效果优异。

Description

含有盐酸二甲双胍和格列美脲的控释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有格列美脲盐酸和二甲双胍的复方控释制剂及其制备方法。

背景技术

盐酸二甲双胍为II型糖尿病治疗的一线用药，可减少肝糖的产生，降低肠对糖的吸收，并通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性，而且不会产生低血糖；格列美脲为第三代磺酰脲类抗糖尿病药物，可抑制肝葡萄糖合成、促进肌肉组织对外周葡萄糖的摄取及促进胰岛素分泌，其药效高，作用长，每日仅需服用一次。

临床实践证实，口服单一降血糖药物，难以使血糖达到长期满意的控制。利用不同降糖药物各自不同的作用机制，合理地联合应用可以取长补短，有利于糖尿病患者高血糖的控制，并能减少单种药的剂量，降低药物的不良反应，同时使降糖药常见的继发性失效出现机会减少、时间延长。因此，临床上盐酸二甲双胍与格列美脲联合使用已成为常规与普及的II型糖尿病治疗方案

固定剂量复方(FDC)技术，已成为新制剂开发的重要手段，可提高用药的便利性以及患者的顺应性。盐酸二甲双胍联合格列美脲用于常规及普及的II型糖尿病治疗，其复方制剂的开发得到了广泛关注，有些已批准上市，有些尚处于临床试验阶段。其中，更多的技术或产品开发是关于速释的格列美脲与持续释放的盐酸二甲双胍的组合，这样满足了临床上每日仅需服用一次即可实现稳定的血糖控制的要求，提供更好的便利性与顺应性。

每日一次的盐酸二甲双胍的持续释放制剂已被开发并实现商业化多年，例如施贵宝(Bristol-Myers Squibb)公司的Glucophage以及Andrx公司(已被Watson公司收购)的前者为骨架缓释片，利用HPMC在溶液中膨胀并形成凝胶屏障，实现对药物的缓慢释放，其相关技术描述可见专利US 6475521B1；后者为一种初级渗透泵(Elementary Osmotic Pump，EOP)片剂，利用了盐酸二甲双胍高水溶性而无需添加其他的促渗透剂的特性，辅料成分相对较少，药物负载量较高，也称单一组成渗透泵技术(Single-CompositionOsmotic Technology，SCOT)，其相关技术描述可见专利文献US7919116。

格列美脲与盐酸二甲双胍是溶出或释放完全不同的两种药物，通常的设计是将两药物处于各自独立的体系而避免溶出或释放的相互干扰。由于盐酸二甲双胍的剂量规格达到500mg以上，缓释体系仅适合于采用如前所述的骨架型或是渗透泵型的片剂，而格列美脲的剂量则小至1mg～2mg，通常以包衣的方式将其负载于盐酸二甲双胍缓释片核的外表面。而通过包衣方式将速释组分负载于缓控释片芯外表面，上世纪九十年代即有多个商业化应用。

韩国Han-Dok公司开发了一种格列美脲/盐酸二甲双胍缓释片，从该公司申请的专利WO20060806030及其从属专利的公开信息中，可知为骨架型盐酸二甲双胍缓释片上包覆格列美脲，制备方法中强调需限制格列美脲的粒径大小以及包衣组成中添加表面活性剂，并在内部的缓释层与外部的载药层间包覆隔离衣，以获得格列美脲的“快速溶出“。该方法相增加了粒径的控制，其对原料的要求及制剂工艺的要求都非常复杂；另外增加隔离衣层工序也加大了制剂工艺的复杂性。

中国专利CN 101984974B公开了一种盐酸二甲双胍和格列美脲复方的制备方法，是将格列美脲用包衣技术负载于盐酸二甲双胍渗透泵片，该发明采用了PVP K90作为主要控释材料，其工艺采用片芯+隔离层+控释衣层+隔离层+格列美脲衣层+防潮层，隔离包衣较多；其中的格列美脲层采用了聚维酮作为衣膜材料，十二烷基硫酸钠助溶，乙醇作为溶剂，格列美脲在这种包衣体系下溶解度极小，不可能完全溶解于包衣溶剂中。

渗透泵制剂的释药动力来自于泵室内外两侧的渗透压差，其在体内的释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH值、胃排空时间等影响，相对于骨架缓释技术更具优势。并且口服渗透泵片剂是将片芯包半透膜衣组成，由半透膜所形成的两释药体系隔离界面以及更好的抗磨损性能也方便了通过包覆方式搭载第二组分药物。然而，由于盐酸二甲双胍渗透泵制剂的制备以及格列美脲的载药包衣在具体实施存在一定难度，而现有技术方案还未达到满意的技术效果。

试验证实，无论市购的产品，还是现有技术文献中(如US7919116和CN 101984974.B)所制备的样品，在其所要求测试条件下的释放度结果均不能令人满意，尤其是在药物释放度达60％至90％区间即释放的中、后期，一些测试品存在明显的突释现象，这也使得其释放的均一性存在明显缺陷。另一方面，上述现象表明，这种所谓的单一成分渗透泵制剂在释放度大于某一数值(大约在60％左右)时，对药物的释放失去控制，与环境的扰动状况相关，从而引发个别的突释或片与片间释放度不相一致，从而也失去了传统渗透泵制剂抗环境干扰的特性。进一步的，临床试验证据显示，吸收部位对盐酸二甲双胍制剂药物吸收程度有非常显著的影响，因此上述制剂的技术缺陷将可能导致很大的药效差异。

格列美脲的载药包衣也是一项非常具有挑战的工作：(1)包衣过程及时间相对较长(工业生产通常达6小时以上)，并且处于与环境的开放或交换体系，如压缩空气、热风、挥发溶剂等，这些都将带来过程控制的不稳定因素；(2)格列美脲不溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等多种溶剂，即使加入吐温80、十二烷基硫酸钠等表面活性剂，也难以得到满足包衣组成的溶解度，这对于载药量仅1mg或2mg的格列美脲包衣，在“均匀一致”方面增加了难度；(3)格列美脲的难溶性问题也对其快速溶出提出了更高要求，专利文献WO20060806030采用了限制格列美脲的粒径大小、包衣组成中添加表面活性剂、包覆隔离衣等技术方案，但所显示格列美脲的溶出数据与市售的单一组成格列美脲片剂(亚莫利，Glimepiride Tablets)尚有较大差距。

因此，有必要对含格列美脲与盐酸二甲双胍的控释制剂技术进行研究，以获得工艺更加优化、释放效果更佳的控释制剂。

发明内容

针对以上技术问题，本发明提供一种改进的含有盐酸二甲双胍和格列美脲的控释制剂，具体提供一种含有盐酸二甲双胍和格列美脲的渗透泵控释制剂及其制备方法。本发明所述制剂包括：含有盐酸二甲双胍的内部控释片和含有格列美脲的外部载药包衣，其中所述内部控释片，包含片芯，不溶性半透膜衣和释药小孔，其中所述片芯包含以下成分，以占片芯重量的百分比计：

所述含有格列美脲的外部载药包衣包含以下成分，以占载药包衣层重量的百分比计：

格列美脲 4.0％～20.0％

增/助溶剂 2.0％～40.0％

包衣材料 45.0％～95.0％

作为本发明实施方案之一，所述释放调节剂选自聚氧乙烯、卡波姆或聚氧乙烯和卡波姆的组合物，其中所述聚氧乙烯为200万或以上分子量的聚氧乙烯；作为实施方案之一，所述聚氧乙烯选自为200万～700万分子量的聚氧乙烯；作为本发明更进一步实施方案之一，所述聚氧乙烯为500万～700万分子量的聚氧乙烯。本发明所述聚氧乙烯的来源不受任何限制，可以是来自市售、也可以由本领域技术人员结合现有技术进行制备。

本发明可以采用的聚氧乙烯的示例性的例子、包括但限于200万、210万、220万、230万、240万、250万、260万、270万、280万、290万、300万、310万、320万、330万、340万、350万、360万、370万、380万、390万、400万、410万、420万、430万、440万、450万、460万、470万、480万、490万、500万、510万、520万、530万、540万、550万、560万、570万、580万、590万、600万、610万、620万、630万、640万、650万、660万、670万、680万、690万或700万的聚氧乙烯。作为实施方案之一，本发明释放调节剂优选200万、500万或700万分子量的聚氧乙烯。

作为实施方案之一、本发明所述释放调节剂(例如聚氧乙烯、卡波姆、或聚氧乙烯和卡波姆的组合物)的用量以片芯重量计、其示例性的例子、包括但不限于0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.9％或5.0％。作为实施方案之一、所述聚氧乙烯的用量以片芯的重量计优选为0.8％～5.0％；进一步优选为1.0％～4.0％。

作为实施方案之一、本发明所述释放调节剂为卡波姆时、所述卡波姆可以为本领域各种类型的卡波姆，其来源同样不受任何限制，可以来自市售、也可以由本领技术人员根据现有技术的记载进行制备。作为本发明实施方案之一、所述释放调节剂为卡波姆934P，用量以片芯的重量计为0.8％～2.0％。

作为本发明实施方案之一，所述释放调节剂还可以为卡波姆与聚氧乙烯的组合物，作为更进一步实施方案之一，所述卡波姆与聚氧乙烯的重量比为1∶5～3∶1；更进一步优选1∶2～1∶1。作为本发明实施方案之一，所述组合物用量以片芯的重量计为1.5％～3.0％。

作为本发明实施方案之一，所述吸收促进剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、吐温80或它们的组合等；作为进一步的实施方案之一、所述吸收促进剂为十二烷基硫酸钠，其来源同样不受任何的限制。

本发明根据需要还可选择加入吸收促进剂，其在本发明控释片中并不是必要的组份，所述吸收促进剂并不对本发明控释片的体外释放产生影响，但可以提高药物在胃肠道的渗透吸收，提高生物利用度，所述吸收促进剂包括但不限于吐温80或十二烷基硫酸钠。

作为本发明实施方案之一，所述粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、低粘度羟丙基甲基纤维素、低粘度羟丙基纤维素或它们的任意混合物；作为进一步实施方案之一、所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。

作为本发明实施方案之一，所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁。

作为本发明实施方案之一，本发明所述含有盐酸二甲双胍的内部控释片还包括不溶性半透膜衣，其对于外来液体的水分通过具有可渗透性，而对于片芯中药物的通过不具有可渗透性；所述不溶性半透膜衣包括半透膜成膜材料、致孔剂。

所述不溶性半透膜衣材料包括但不限于醋酸纤维素、乙基纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素等或它们的任意混合物；作为实施方案之一、优选为醋酸纤维素、二醋酸纤维素或乙基纤维素。本发明中，作为实施方案之一、所述半透膜衣约占片芯重量的2％至15％、作为实施方案之一、所述不溶性半透膜衣的增重应为片芯重量的3.0％～8.0％，更优选4.0～6.0％。作为本发明实施方案之一，最佳的半透膜为二醋酸纤维素，其中至少包含39.3％至40.3％的乙酰基含量。

本发明所述致孔剂的用量为半透膜总重量的1％至40％，作为实施方案之一、其用量占半透膜总重量的10％-30％，致孔剂会溶解或从半透膜中涌出，而在半透膜中形成通道，以使液体进入片芯以使片芯水化及溶解活性成分产生渗透压，将活性成份推出释药孔。所述致孔剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸乙酯、聚乙二醇、甘油、柠檬酸三乙酯、甘油三酯、蔗糖或它们的任意混合物，作为实施方案之一、优选邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇或它们的任意混合物；作为更进一步的实施方案之一、所述致孔剂为聚乙二醇及其系列规格，示例性的例子、如聚乙二醇-1500、聚乙二醇-3350、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000或蔗糖；作为实施方案之一、选自聚乙二醇-1500，聚乙二醇-4000，聚乙二醇-6000或蔗糖，或它们的任意组合物。

作为实施方案之一，本发明含有格列美脲的外部载药包衣中所述增/助溶剂选自葡甲胺，优选所述葡甲胺的用量为1.0～40％，更优选为2.0％；

作为实施方案之一，本发明所述的外部载药包衣的包衣材料选自HPMC、PVA等常规胃溶型薄膜衣材料；作为实施方案之一，本发明载药包衣材料选自市售的预混化的包衣材料。

作为实施方案之一，本发明所述的外部载药包衣层中，进行载药包衣时、可选纯化水及乙醇作为包衣溶剂，优选10％-90％乙醇溶剂，更优选30％-80％乙醇溶剂，作为示例性的说明，如30％、40％、50％、60％、70％或80％的乙醇溶液。

本发明中，作为可选择地实施方案之一，可在载药包衣层的外表面再裹覆一层美学包衣，其膜材可采用胃溶型的薄膜包衣材料，包衣增重量的确定由本领域技术人员结合常识通过简单试验就可以获得的，包衣溶剂包括但不限于纯化水及乙醇作为包衣溶剂，作为实施方案之一、所述包衣溶剂为10％-90％乙醇溶剂，作为更一步的实施方案之一、所述包衣溶剂为30％-80％乙醇溶剂，示例性的如30％、40％、50％、60％、70％或80％。

本发明复方渗透泵控释片剂可以为本领域常用的各种片形、可选择例如圆形或异型片，片剂的形状以不影响药物释放、不产生释放残留为前提。

本发明提供一种制备所述复方渗透泵控释片的制备方法，所述方法包括以下步骤：

1)将盐酸二甲双胍打粉过100目筛，与除润滑剂以外的其他辅料混合均匀，用95％乙醇制软材，湿法制粒，20目筛整粒，加润滑剂混匀；

2)置40±2℃条件下通风干燥；

3)用制剂的压片设备如旋转压片机压片，控制硬度80～150N；

4)用包衣溶剂溶解半透膜衣材料和致孔剂，采用高效或流化床包衣设备对片芯进行包衣；

5)用打孔设备如激光打孔机在包衣片开1至2个小孔，孔径为0.3mm～0.8mm；

6)将格列美脲与葡甲胺加入乙醇中，搅拌溶解，加入预混化薄膜包衣材料，分散、溶胀，采用高效或流化床包衣设备对片芯进行外部载药包衣的包裹；和可选择地

7)选择预混化胃溶薄膜包衣材料及以乙醇作为包衣溶剂包一层保护膜衣，即得格列美脲盐酸二甲双胍缓释片。

作为实施方案之一、所述步骤4)中的包衣溶剂选自丙酮和/或与异丙醇的组合和/或丙酮与三氯甲烷的组合。

作为实施方案之一、所述步骤6)或7)中的包衣溶剂为50％的乙醇溶液。

本发明渗透泵控释片的药物释放控制是由两部分组成：(1)速释层，将格列美脲原料与胃溶型包衣材料通过包衣方式附着于控释片芯表面，与体液接触后格列美脲与包衣材料一起溶解，从而达到快速释药的过程；(2)控释部分，泵室内的盐酸二甲双胍片芯溶蚀并遇水膨胀形成凝胶屏障，通过扩散及溶蚀形成药物缓慢释放到泵室溶液中；泵室内的含药溶液在半透膜两侧的渗透压差作用下由释药小孔流向环境，从而形成对药物控制释放。而亲水凝胶体系能够显著改善药物的释放均一性，即对药物释放保持相对一致，产生了很好的释放调节作用。

本发明中二甲双胍内部控释片包含一载药包衣层，经大量试验比较发现，葡甲胺是对格列美脲较好的增溶剂，溶解格列美脲后pH值适中(8.0左右)，利于其在溶液态的稳定性，其是吐温-80增溶力的50倍，是十二烷基硫酸钠增溶能力的60倍。合适浓度的乙醇溶剂是增溶的另一因素，含相同用量的葡甲胺，较合适的乙醇浓度与纯化水中溶解度相比，溶解能力提高10倍以上。本发明溶出度有明显改善，且格列美脲经溶解后再喷雾干燥包衣后其粒径也显著变小生物利用度也有显著提高。

本发明提供了一种格列美脲的包衣负载方法：将格列美脲与葡甲胺加入水或醇中，溶解，加入胃溶型包衣粉分散、溶胀，配置成合格列美脲的包衣浆，按常规包衣方式，喷涂于盐酸二甲双胍缓释片表面。

本发明也可以在外部载药包衣层的外表面再裹覆一层美学包衣，以增加成品的稳定性，其膜材可采用本领域常规的胃溶型的包衣材料薄膜包衣材料，本发明中选择载药层相同的市售预混化薄膜包衣粉；包衣增重量的确定也是本领域技术人员通过简单试验就可以获得的。

本发明的特点在于，采用葡甲胺作为格列美脲增/助溶剂，克服了格列美脲不溶于水、甲醇、乙醇、丙酮、烷烃类等及它们的混合溶剂的缺陷，避免了在漫长包衣过程中，格列美脲在非溶解状态下可能因包衣浆混合程度变化导致的包衣不均匀问题，这对于工业化生产十分重要；同时溶解的格列美脲与包衣浆中的高分子成膜材料，充分溶解，在喷涂干燥的过程中，格列美脲与包衣浆中的高分子成膜材料被以喷雾干燥方式喷出、附着、成型，形成了类似于固体分散体的混合物，因而实现了在溶出介质中的快速溶解与释放，更有利于提高格列美脲的生物利用度。按照本发明载药包衣工艺，在盐酸二甲双胍渗透泵片内核上包覆的格列美脲能够呈现非常快速的溶出，与对比文献中格列美脲以非溶解态包衣组成的载药包衣相比，取得了非常明显的改善。

本发明格列美脲载药包衣工艺，由于是将格列美脲溶解在包衣液体系中，因此对初始的格列美脲原料粒径无特殊要求，也无需进行格列美脲的微粉化处理。

本发明渗透泵制控释片还包含释放调节剂，在研究中发明人发现，很少量的高分子量聚氧乙烯或卡波姆、或它们的组合物具有对释药体系的控释或稳定释放作用，可以使释放度在0至80％区间基本保持为线性，没有出现Fortamet在释放度60％至90％区间容易发生的突释现象及片与片间可能出现的释放不均一的问题，并且不存在释放残留问题。本发明通过片芯中添加较少的释放调节剂，即可实现更优越的药物释放控制。通过技术改进的本发明盐酸二甲双胍渗透泵控释片与现有技术技术相比，在释放均一性上有非常明显的改善，减小了个体间与个体内药物释放差异，改善了对患者的血糖控制。

本发明通过对各实施例进行试验测试，其释放度分布进一步得到体现。实施例1-6的各时间段释放区间分布：在900毫升模拟肠液(pH7.5磷酸盐缓冲液)中及在37℃以75rpm于USP第2剂型装置测试时，显示如下的释放特性：(1)释放度在0-80％区间，药物释放度随释放时间呈线性。(2)释放度在40％-90％区间，6片测试样品在同一时间下的释放度的RSD值(％)小于2.0。

针对现有技术，本发明进行了如下方面的改进：

1、由于现有技术添加聚氧乙烯后使用纯化水，而聚氧乙烯遇水会发粘，即使采用雾化装置加水，高速搅拌制软材，其结果也会产生严重的球状物，干燥后呈球状硬团，因聚氧乙烯高度的韧性，硬团不易破碎，压片会有明显的斑点；

而且聚氧乙烯对温度敏感，变性点为61℃-63℃，虽然现有技术中提出采用低温(40℃)干燥，选用水作为湿润剂，即使在低温干燥水份至限度，但所需时间大大延长、所用时间通常是以乙醇作溶剂所用时间的8～12倍，经过长时间的相对高温、高湿烘烤后，会加剧原料的不稳定性及破坏了辅料的功能性；

另外，采用水制后，硬度大幅度下降，因为原料易溶于水，采用水制粒后，部分原料呈现溶解态分布包裹于其它原辅料表面，压片时仅仅是原料间相接触，由于二甲双胍可压性差的原因，造成硬度下降。

而本发明人经过试验对比发现随着乙醇浓度的增加，硬度呈一定的线性增加，采用乙醇代替水制粒后，硬度由3.5kg提高到13.5kg，硬度有质的提高，可以很轻易的满足的包衣对片芯硬度及脆碎度的要求；而且更加有利干燥。

2、现有技术中由于选择选择PVP K90、低分子量的PEO作为控释制剂的调剂时，经过试验对比发现，PVP K90、低分子量PEO的控释能力非常弱。

而研究发现只有当使用200万或以上分子量的聚氧乙烯为调节剂或其与卡波姆的组合作为调节剂时，可以明显提高释放均匀性、在释放均一性方面均可以达到更理想的控释效果。

3、现有技术中的格列美脲层采用聚维酮作为衣膜材料，十二烷基硫酸钠助溶，乙醇作为溶剂，格列美脲在这种包衣体系下溶解度极小，不可能完全溶解于包衣溶剂中。

而本发明采用葡甲胺作为助溶剂，可将格列美脲全部溶解于包衣溶剂中，且选用羟丙甲纤维素作为衣膜材料，提高了格列美脲在溶剂中的分散均匀性，保证包衣的可操作性。

4、与现有技术工艺采用片芯+隔离层+控释衣层+隔离层+格列美脲衣层+防潮层相比，本发明采用片芯+控释衣层+格列美脲衣层+防潮层，减少了两步隔离包衣步骤。

本发明控释制剂实现了更优越的控释能力，在释放均一性方面可达到较现有技术更优越的控制释放，改善了药物释放在个体间与个体内的产生的较大差异；且工艺更加简单可行，并解决了二甲双胍可压性差的问题。另外，本发明还改善了格列美脲的溶出速度，和格列美脲在包衣溶剂中的分散性，及降低对于粒径的过分要求从而降低了对生产过程控制的苛刻条件，提供更好的操作弹性，显著改善了产品的质量特性。实验验证，本发明盐酸二甲双胍与格列美脲复方控释制剂在模拟肠液下能够快速溶出，可提供盐酸二甲双胍持续平稳的释药，每日一次服用即可满足血糖控制需要，提供了高质量的盐酸二甲双胍与格列美脲的复方控释制剂。

附图说明

图1：各实施例中盐酸二甲双胍的释药行为曲线图；

图2：各对比实施例中盐酸二甲双胍的释药行为曲线图；

图3：各实施例中格列美脲的溶出行为曲线图；

图4：各对比实施例中格列美脲的溶出行为曲线图。

具体实施方式

本发明通过以下实施例和实验例进一步阐述本发明，但本发明并不受限于此。

除非特别说明，以下实施例中采用的预混化薄膜包衣材料为Colocorn公司的胃溶型欧巴代II型(市售)，薄膜包衣采用乙醇溶解。然而，以下实施例仅用于说明本发明，并非用于限定本发明的实施范围。本领域技术人员在掌握本发明的主体构思和精神的条件下，在不违背该构思的前提下可以对技术方案进行适当调整，这些均在本发明的保护范围之内。在制备方法上，适宜的制备方式不仅包括以下实施例，本领域常规的压片、包衣等技术均可用于本发明。

实施例1

片芯组成(mg/P)

控释包衣层组成(mg/P)

醋酸纤维素 32

聚乙二醇1500 8

丙酮 800

载药包衣层组成(mg/P)

薄膜包衣层组成(mg/P)

包衣材料 10

50％醇 100

制粒：将盐酸二甲双胍打粉过100目筛，与除硬脂酸镁以外的其它辅料混合均匀，用95％乙醇制软材，30目制粒，50℃以下干燥，控制水分在2.0％以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；

压片：用浅凹冲模压片，置旋转压片机压片，控制硬度10～20kg/m2。

半透膜：取一定量丙酮，将醋酸纤维素和PEG3350加入丙酮溶液中，搅拌使溶解直到得到清澈溶液，然后使用高效包衣锅对片芯进行持续包衣；包衣流量约100～150g/min，片床温度约15～20℃，直到得到包衣层增重至预定目标。

打孔：在包衣片上下两侧各用激光打0.3mm～1.0mm小孔。

载药包衣：配制适当浓度的醇，将格列美脲胃溶型欧巴代充分搅拌分散、溶胀；使用高效包衣锅对片芯进行持续包衣；包衣液固含量为4.0-6.0％，包衣流量约40～70g/min，片床温度约25～35℃，直到得到包衣层增重至预定要求。

薄膜包衣：配制适当浓度的醇如50％的乙醇，将胃溶型欧巴代充分搅拌分散、溶胀；使用高效包衣锅对片芯进行持续包衣；包衣液固含量约为8～12％，包衣流量约60～100g/min，片床温度约25～35℃，直到得到包衣层增重至预定要求，即得格列美脲盐酸二甲双胍控释片。

实施例2

片芯组成(mg/P)

载药包衣层组成(mg/P)

1、半透膜层及薄膜衣组成同实施例1；

2、生产工艺同实施例1。

实施例3

片芯组成(mg/P)

载药包衣层组成(mg/P)

1、半透膜层及薄膜衣组成同实施例1；

2、生产工艺同实施例1。

实施例4

片芯组成(mg/P)

载药包衣层组成(mg/P)

1、半透膜层及薄膜衣组成同实施例1；

2、生产工艺同实施例1。

实施例5

片芯组成(mg/P)

载药包衣层组成(mg/P)

1、半透膜层及薄膜衣组成同实施例1；

2、生产工艺同实施例1。

实施例6

片芯组成(mg/P)

载药包衣层组成(mg/P)

1、半透膜层及薄膜衣组成同实施例1；

2、生产工艺同实施例1。

对比实施例1

片芯组成(mg/P)

隔离衣1、2

羟丙甲纤维素E5 10.0

95％乙醇 80.0

纯化水 适量

控释衣层组成

载药包衣层组成(mg/P)

薄膜衣(防潮)组成

薄膜包衣粉 10.0

95％乙醇 80.0

纯化水 适量

生产工艺(参照CN 101984974B实施例1的配方及制备方法)：

制粒：将十二烷基硫酸钠、聚维酮K30溶解在40％乙醇(v/v)中，作为润湿液，把盐酸二甲双胍投入湿法造粒机中，加入制备的润湿液，湿颗粒过16目筛，置于沸腾床中，设置朝见温度为65℃进行干燥，至水份在3.0％以下，过16目筛网整粒，加入硬脂酸镁，混匀。

压片：取上述颗粒，置于旋压片机中，采用直径为11.5mm浅凹冲模压片，调节片重，控制硬度100～300N。

包隔离衣1：采用胃溶性包衣材料制备的包衣液进行包衣，设置进风温度为60-80℃，包衣机的转速为6-15rpm，进风气压为0.3MPa，控制片温保持在35-45℃，控制包衣增重至预计要求。

包半透膜衣：取二氯甲烷，一边搅拌一边加入醋酸纤维素，搅拌直到溶解，再加入纯化水和聚乙二醇400，搅拌直到溶解，作为包衣液。将上述片芯置于高效包衣机(GB-5B江南药机)中，设置进风温度为30-40℃，包衣转速为6-15rpm，进风气压为0.3MPa，控制片温在25-35℃，使其增重在6.5％，取出包衣后的药片，置于40℃烘箱中干燥24-48h，以除去片面上残留的丙酮。

打孔：在包衣片上下两侧各用激光打0.5mm～0.8mm小孔。

包隔离衣2：采用胃溶性包衣材料制备的包衣液进行包衣，包衣工艺同隔离衣1；

载药包衣：取一容器加入纯化水，一边搅拌一边加入羟丙甲纤维素E5，搅拌直至溶解。加入格列美脲、加入95％乙醇、加入滑石粉搅拌至均匀作为包衣液，取上述的片芯，置于包衣机中，设置进风温度为60-80℃，包衣机的转速为6-15rpm，进风气压为0.3MPa，控制片温保持在35-45℃，控制包衣增重至预计要求。

包防潮层：采用胃溶性包衣材料制备的包衣液进行包衣，包衣工艺同隔离衣1，增重至预定要求即得格列美脲盐酸二甲双胍控释片。

对比实施例2

片芯组成(mg/P)

半透膜层组成

载药包衣层组成(mg/P)

薄膜衣组成同实施例一；

生产工艺(参照CN 101984974B实施例1的配方及制备方法)：

制粒：将十二烷基硫酸钠、聚维酮K30溶解在40％乙醇(v/v)中，作为润湿液，把盐酸二甲双胍投入湿法造粒机中，加入制备的润湿液，湿颗粒过16目筛，置于沸腾床中，设置朝见温度为65℃进行干燥，至水份在3.0％以下，过16目筛网整粒，加入硬脂酸镁，混匀。

压片：取上述颗粒，置于旋压片机中，采用直径为11.5mm浅凹冲模压片，调节片重，控制硬度100～300N。

包半透膜衣：取二氯甲烷，一边搅拌一边加入醋酸纤维素，搅拌直到溶解，再加入纯化水和聚乙二醇400，搅拌直到溶解，作为包衣液。将上述片芯置于高效包衣机(GB-5B江南药机)中，设置进风温度为30-40℃，包衣转速为6-15rpm，进风气压为0.3MPa，控制片温在25-35℃，使其增重在6.5％，取出包衣后的药片，置于40℃烘箱中干燥24-48h，以除去片面上残留的丙酮。

打孔：在包衣片上下两侧各用激光打0.5mm～0.8mm小孔。

载药包衣：取一容器加入纯化水，一边搅拌一边加入羟丙甲纤维素E5，搅拌直至溶解。加入格列美脲、加入95％乙醇、加入滑石粉搅拌至均匀作为包衣液，取上述的片芯，置于包衣机中，设置进风温度为60-80℃，包衣机的转速为6-15rpm，进风气压为0.3MPa，控制片温保持在35-45℃，控制包衣增重至预计要求。

包防潮层：采用胃溶性包衣材料制备的包衣液进行包衣，包衣增重1-3％，即得格列美脲盐酸二甲双胍控释片。

对比实施例3

片芯组成(mg/P)

载药包衣层组成(mg/P)

格列美脲(2.5um) 2.0

羟丙甲纤维素E5 20.0

50％醇 400.0

半透膜、薄膜衣组成同对比实施例二；生产工艺参照对比实施例二

对比实施例4

片芯组成(mg/P)

载药包衣层组成(mg/P)

半透膜、薄膜衣组成同对比实施例二；生产工艺参照对比实施例二

对比实施例5

片芯组成(mg/P)

载药包衣层组成(mg/P)

半透膜、薄膜衣组成同对比实施例二；生产工艺参照对比实施例二

对比实施例6

产品信息：盐酸二甲双胍缓释片(渗透泵)，500mg/tablet，批号：599695A

对比实施例7

产品信息：格列美脲片，亚莫利2mg/tablet，批号：3JB038

实验例1释放度测定实验

操作采用UV法，取本品，以pH7.8磷酸盐缓冲盐为释放介质900ml，篮法，转速为100转/min，依法操作，经3、5、10、15、45分钟取样作为格列美脲溶出液(不稀释)，及经1、2、4、8、12、16小时，分别取样稀释100倍，作为盐酸二甲双胍的溶出液，于228nm波长下液相检测溶出量及释放量。将各实施例按以上释放度检测方法进行释放度评价。所测得各实施例盐酸二甲双胍释放度结果见表1；测得各实施例格列美脲溶出度结果见表2；将各实施例盐酸二甲双胍释放度进行绘图结果见图1；将各对比实施例盐酸二甲双胍释放度进行绘图结果见图2；将各实施例格列美脲溶出度进行绘图结果见图3；将各对比实施例格列美脲溶出度进行绘图结果见图4。(注：附图中样品1-6或1-7是指同一产品重复了六次试验的每次结果)

表1 各实施例盐酸二甲双胍释放度数据(％)

表2 各实施例是格列美脲溶出度数据(％)

Claims (18)

1.含有盐酸二甲双胍和格列美脲的控释片剂，其特征在于，所述片剂包括含有盐酸二甲双胍的内部控释片和含有格列美脲的外部载药包衣，所述内部控释片包含片芯，不溶性半透膜衣和释药小孔，其中所述片芯包含以下成分，以占片芯重量的百分比计：

所述含有格列美脲的外部载药包衣包含以下成分，以占载药包衣层重量的百分比计：

格列美脲 4.0％～20.0％

增/助溶剂 2.0％～40.0％

包衣材料 45.0％～95.0％。

2.根据权利要求1所述的控释片剂，其特征在于，所述释放调节剂选自聚氧乙烯、或卡波姆或聚氧乙烯和卡波姆的组合物，所述聚氧乙烯为200万或以上分子量的聚氧乙烯。

3.根据权利要求2所述的控释片剂，其特征在于，所述聚氧乙烯为200万～700万分子量的聚氧乙烯。

4.根据权利要求2所述的控释片剂，其特征在于，所述聚氧乙烯为500万～700万分子量的聚氧乙烯。

5.根据权利要求2所述的控释片剂，其特征在于，所述聚氧乙烯用量以片芯的重量计为0.8％～5.0％。

6.根据权利要求2所述的控释片剂，其特征在于，所述的卡波姆为卡波姆934P，优选卡波姆的用量以片芯的重量计为0.8％～2.0％。

7.根据权利要求2所述的控释片剂，其特征在于，所述的卡波姆与聚氧乙烯的组合物，其中卡波姆与聚氧乙烯的重量比为1∶5～3∶1；优选1 ∶2～1∶1。

8.根据权利要求7所述的控释片剂，其特征在于，所述组合物的用量以片芯的重量计为1.5％～3.0％ 。

9.根据权利要求1所述的控释片剂，其特征在于，所述吸收促进剂为十二烷基硫酸钠、吐温80或它们的组合。

10.根据权利要求1所述的控释片剂，其特征在于，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、低粘度羟丙基甲基纤维素、低粘度羟丙基纤维素或它们的混合物。

11.根据权利要求1所述的控释片剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。

12.根据权利要求1所述的控释片，其特征在于，所述内部控释片还包括包衣，优选为不溶性半透膜衣，并进一步包含半透膜衣材料和/或致孔剂。

13.根据权利要求12所述的控释片剂，其特征在于，所述内部控释片或外部载药包衣中的包衣材料为不溶性半透膜衣材料，优选选自醋酸纤维素或乙基纤维素；致孔剂选自聚乙二醇-1500，聚乙二醇-4000，聚乙二醇-6000、蔗糖、或它们的任意混合物。

14.根据权利要求12所述的控释片剂，其特征在于，所述内部控释片的不溶性半透膜衣的增重为片芯重量的3.0％～8.0％，优选为4.0～6.0％。

15.根据权利要求1所述的控释片剂，其特征在于，所述含有格列美脲的外部载药包衣中，所述增/助溶剂为葡甲胺；优选葡甲胺的用量为1.0～40％，更优选为2.0％。

16.根据权利要求1-15任一所述控释片剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1)将盐酸二甲双胍打粉过100目筛，与除润滑剂以外的其他辅料混合均匀，用95％乙醇制软材，湿法制粒，20目筛整粒，加润滑剂混匀；

2)置40±2℃条件下通风干燥；

3)用制剂的压片设备如旋转压片机压片，控制硬度80～150N；

4)用包衣溶剂溶解半透膜衣材料和致孔剂，采用高效或流化床包衣设备对片芯进行包衣；

5)用打孔设备如激光打孔机在包衣片开1至2个小孔，孔径为0.3mm～0.8mm；

6)将格列美脲与葡甲胺加入包衣溶剂中，搅拌溶解，加入预混化薄膜包衣材料，分散、溶胀，采用高效或流化床包衣设备对片芯进行外部载药包衣的包裹；和可选选择地

7)选择预混化胃溶薄膜包衣材料及包衣溶剂再包一层保护膜衣，即得格列美脲盐酸二甲双胍缓释片。

17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中的包衣溶剂选自丙酮和/或与异丙醇的组合和/或丙酮与三氯甲烷的组合。

18.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述步骤6)或7)中的包衣溶剂为乙醇，优选10％-90％乙醇溶剂，更优选30％-80％乙醇溶剂。