CN102727496A - 一种复方抗结核药口服固体制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种复方口服固体制剂，其中利福平和异烟肼两种活性成分不直接接触，服药后，控制其中的利福平和异烟肼中的至少一种活性成分在胃中的释放量不超过标示百分含量的15％，从而既提高该复方制剂的稳定性，又提高复方中利福平的生物利用度。

Description

一种复方抗结核药口服固体制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种复方抗结核药的口服固体制剂及其制备方法，特别是涉及一种包含利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇作为活性成分的四联复方抗结核药的口服固体制剂。
背景技术
结核病是由结核杆菌引起的慢性传染病，可累及全身各组织器官，如肺、肾、肠、骨骼等，但以肺结核最为常见。结核病一直是困扰发展中国家人们身体健康的一个主要问题，近些年来由于感染HIV的个体感染分支杆菌的情况也在增加，该病也逐渐成为发达国家面对的一个棘手问题。据世界卫生组织(WHO)公布的正式统计数字，全球已确诊的活动性结核病人超过了2000万人，而每年新发现的患者高达870万人，其中亚洲肺结核的发病率占据了全世界发病率的70％，印度与中国分居亚洲结核病发病率的前两位。临床上常常使用抗生素来进行治疗结核病，但与治疗典型的病菌感染不同，结核病人要想得到彻底的治愈需更长的时间，一般需要大约6到12个月的治疗，然而从临床治疗情况看，由于服药时间长，易产生耐药性，在某种程度上，目前耐药性现象在全球正在逐渐加剧，这主要是由于治疗措施采取不当，尤其是单一使用一种抗生素或病人未按医嘱进行正常服药如漏服、服药剂量不够等原因所引起。据WHO最新完成的《耐多药结核病和广泛耐药结核病：2010年全球监测与反应报告》估计，2008年全球范围内有44万人患有耐多药结核病，其中有三分之一已死亡。WHO和国际抗肺结核结核和肺疾联盟均已宣布对于治疗肺结核病进行紧急状态，鉴于耐药性现象的不断出现，使用复方(FDC法)进行治疗肺结核得到了广泛应用。FDC法中有一种常用复方是四联用药，即除了对治疗结核病最有效的利福平(R)和异烟肼(H)外，还包括吡嗪酰胺(Z)和盐酸乙胺丁醇(E)，该四联复方可以是复方片剂、胶囊等，已得到WHO对治疗肺结核的正式认可和支持。该四联药组成一个复方制剂，提高了病人的依从性，从某种程度上可减少耐药性现象的出现。
利福平(R)又名甲哌利福霉素(rifampin)，是半合成的利福霉素类衍生物，砖红色结晶，熔点183℃，难溶于水(溶解度1.3mg/ml水pH4.3，2.5mg/ml水pH7.3，100mg/ml水DMSO)，酸中不稳定，并易与异烟肼发生反应，其受空气、光照等因素影响也均可氧化。
其分子结构式为
Figure BSA00000472238100021
利福平为高效广谱抗菌药物，有强大的抑制或杀灭结核杆菌作用，抗结核作用仅次于异烟肼，强于链霉素，最低抑菌浓度约为0.02～0.05μg/ml，不但对繁殖期和静止期的结核杆菌有作用，而且对其他抗结核药耐药的菌株也有效。能杀灭巨噬细胞、纤维空洞、干酪样病灶中的结核杆菌，对革兰阳性球菌如金葡菌、链球菌、肺炎球菌有强大抑制作用，对革兰阴性球菌如脑膜炎球菌、淋球菌也有较强抑制作用，对麻风杆菌有强大抑制作用。高浓度利福平对天花病毒、沙眼衣原体有抑制作用。利福平单用易产生耐药性，常与其它一线药合用于重症的初治或复治患者，可增强疗效及延缓耐药性的产生。利福平与其它抗结核药间无交叉耐药性。利福平能选择性抑制细菌依赖性DNA的RNA聚合酶，阻碍mRNA合成，但对动物细胞RNA聚合酶则无影响。
异烟肼(H)又名雷米封，化学名为4-吡啶甲酰肼。水中易溶，乙醇中微溶，乙醚中极微溶解。酰肼结构不稳定，在酸碱条件下，可水解生成异烟酸和肼，游离肼使毒性增大，光、重金属、温度、pH等均可加速水解进行。
其分子结构式为：
异烟肼对结核杆菌有良好的抗菌作用，疗效较好，用量较小，毒性相对较低，易为病人所接受。异烟肼的口服吸收率为90％；服后1～2小时血清药物浓度可达峰；Vd为0.61±0.11L/kg，蛋白结合率甚低。主要用于各型肺结核的进展期、溶解播散期、吸收好转期，尚可用于结核性脑膜炎和其他肺外结核等。本品常需和其他抗结核病药联合应用，以增强疗效和克服耐药菌。
吡嗪酰胺(Z)水中略溶，乙醇中微溶，乙醚中极微溶，有加速利福平与异烟肼反应的作用。其分子结构式为：
Figure BSA00000472238100032
吡嗪酰胺对人型结核杆菌有较好的抗菌作用，在pH 5-5.5时，杀菌作用最强，尤其对处于酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核菌是目前最佳杀菌药物。本品在体内抑菌浓度12.5μg/ml，达50μg/ml可杀灭结核杆菌。该药物在细胞内抑制结核杆菌的浓度比在细胞外低10倍，在中性、碱性环境中几乎无抑菌作用。作用机制可能与吡嗪酸有关，吡嗪酰胺渗透入吞噬细胞后并进入结核杆菌菌体内，菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基，转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用。另因吡嗪酰胺在化学结构上与烟酰胺相似，通过取代烟酰胺而干扰脱氢酶，阻止脱氢作用，妨碍结核杆菌对氧的利用，而影响细菌的正常代谢，造成死亡。
盐酸乙胺丁醇(E)水中易溶，易吸潮，为利福平与异烟肼的反应提供环境，其分子结构式为：
Figure BSA00000472238100033
盐酸乙胺丁醇适用于与其他抗结核病药联合治疗肺结核，单纯使用盐酸乙胺丁醇易产生耐药性。对生长繁殖期细菌具较强活性，对静止期细菌几无作用。对各型分枝杆菌具高度抗菌活性。结核杆菌对本品与其他药物之间无交叉耐药现象。与利福平或异烟肼等联用治疗各型活动性结核病。亦可用于非典型结核分枝杆菌感染的治疗。
RHZE组合在临床上虽然有一定临床意义，但也存在着一些很大的问题，首先是利福平与异烟肼如果直接接触很容易发生反应，尤其是在胃的酸性环境中，这使复方中利福平的生物利用度比单方利福平的生物利用度低，从而使患者达不到治疗效果或产生耐药性。有文献(参见Sosa等人，2005，Ars Pharm，46：353-364)报道，在胃酸(pH1～3)条件下利福平与异烟肼直接接触很容易发生反应生成异烟腙，Singh等人(参见Singh等人，2000，Pharm.Pharmacol.Commun.6：405-410.)的实验也证实了这一事实。该研究表明，在胃酸性环境中，缺乏异烟肼时利福平分解为3-甲酰基利福霉素，当有异烟肼存在时，生成的3-甲酰基利福霉素能快速通过二级反应与异烟肼生成异烟腙。由于异烟腙在酸性环境中不稳定，以可逆方式通过缓慢的一级反应再生成3-甲酰基利福霉素和异烟肼。在这种复杂的反应中利福平进一步快速降解，而异烟肼得到恢复。3-甲酰基利福霉素和异烟腙虽有抗菌活性，但比利福平要低。同时RHZE组合中，吡嗪酰胺对利福平与异烟肼的反应具有催化作用，而盐酸乙胺丁醇的易吸潮又为利福平与异烟肼的降解反应将提供了条件，这些也是导致制剂不稳定、复方中利福平生物利用度比单方中利福平低的一些主要因素。其次是利福平的溶解度问题，利福平是低溶高渗解离型药物，其溶解度具有pH依赖性，在胃肠道不同pH环境下的溶解度有很大区别，实验表明在pH 1.4时可达约125mg/ml，10分钟内能溶解80-90％，而在pH大于3时，溶解度不到6mg/ml。如果仅是采用简单的肠溶包衣方式使利福平避免在胃中释放改为在肠道中释放，由于利福平在肠中的难溶性也会直接导致利福平生物利用度的降低。
因此，怎样来提高四联(RHZE)复方中利福平的生物利用度是许多药物研发机构和生产商所需要解决的问题。对此已有一些相关的研究报道，如在WO02/11728中公开了将利福平与pH依赖型载体溶解在溶媒中制备固体分散体，以此来提高了利福平的溶解度，但本发明人从实验中发现，由于pH依赖型载体用量较少，难于控制利福平在酸性环境中的大量释放，该专利在提高RHZE复方中的利福平生物利用度方面不能达到本专利申请的固体制剂的效果。本发明固体制剂中的利福平固体分散体不仅能提高利福平的溶解度和溶解速率，而且还确保了利福平在胃的酸性环境中少量释放或不释放，减少利福平与异烟肼在体内的反应，同时制剂中利福平与异烟肼也互不接触确保了制剂存放过程中的稳定性，RHZE复方中利福平体内外的稳定性有助于提高复方中利福平的生物利用度，确保治疗效果，减少耐药性的产生。
发明内容
在第一项实施方案中，本发明的复方口服包芯固体制剂为包衣包芯片，其包含利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇作为活性成分，其内层芯包含异烟肼或利福平并包覆有水不溶性非pH依赖型衣膜，并且所述包芯固体制剂外层包覆有水溶性非pH依赖型防潮避光衣膜，服药后，利福平和异烟肼中的至少一种活性成分在胃中少量释放或不释放。
在第二项实施方案中，本发明的复方口服包芯固体制剂为包衣三层片，其包含利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇作为活性成分，其上层和下层分别独立地含有异烟肼和利福平中的任意一种，中间层包含吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇中的至少一种，所述三层外包覆有水不溶性非pH依赖型衣膜，服药后，利福平和异烟肼中的至少一种活性成分在胃中少量释放或不释放。
在第三项实施方案中，本发明的复方口服包芯固体制剂为包衣包芯片，其包含利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇作为活性成分，其内层芯包含异烟肼或利福平并包覆有水溶性非pH依赖型隔离衣膜，并且利福平为分散于肠溶固体载体中的利福平肠溶固体分散体，所述包芯固体制剂外层包覆有水溶性非pH依赖型防潮避光衣膜。
在第四项实施方案中，本发明的复方口服包芯固体制剂为包衣三层片，其包含利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇作为活性成分，其上层和下层分别独立地含异烟肼和利福平中的任意一种，在含利福平层中，利福平为分散于肠溶固体载体的利福平肠溶固体分散体，中间层包含吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇中的至少一种，所述三层外包覆有水溶性非pH依赖型防潮避光衣膜。
在另一个实施方案中，第一项和第二项实施方案中的所述水不溶性非pH依赖型衣膜包含水不溶性非pH依赖型高分子成膜材料和增塑剂，任选进一步含有选自致孔剂和抗粘剂的一种或多种。
在又一个实施方案中，第二项实施方案中的所述水不溶性非pH依赖型衣膜还包含避光剂。
在又一个实施方案中，第一项实施方案中的所述内层芯中还包含吸水快速崩解膨胀的聚合物和/或小分子助渗剂。
在又一个实施方案中，第二项实施方案中的含利福平层中还含有吸水快速崩解膨胀的聚合物、所述中间层还含有阻滞剂。
发明详述
不希望被任何理论所束缚，本发明中复方口服固体制剂设计思路是通过使制剂中利福平和异烟肼两种活性成分不直接接触，服药后，控制其中的利福平和异烟肼中的至少一种活性成分在胃中的少量释放或者不释放；优选释放量不超过标示百分含量的15％，更优选不超过10％，进一步更优选不超过5％，从而既提高该复方制剂的稳定性，又提高复方中利福平的生物利用度。
本发明中，“助渗剂”是指具有一定渗透压而利于水分子渗入的物质。在本发明中没有特殊限制，只要是适用于本发明的药物制剂领域常用的助渗剂均可。
本发明中，“非pH依赖型衣膜”是指包含非pH依赖型的物质的衣膜。在本发明中，术语“非pH依赖型物质”是指在水中溶解不受pH值影响的物质。在本发明中没有特殊限制，只要是适用于本发明的药物制剂领域常用的非pH依赖型衣膜均可。
本发明中，“肠溶型载体”是指在胃的酸性环境中基本不溶解，但在肠的pH环境中能溶解的物质。在本发明中没有特殊限制，只要是适用于本发明的药物制剂领域常用的肠溶型载体均可。
本发明中，“粘合剂”是指具有粘性的物质，借助其粘性能将分离的粉末连接在一起。在本发明中没有特殊限制，只要是适用于本发明的药物制剂领域常用的粘合剂均可。
本发明中，“润滑剂”是指介于两个相对运动的物体之间，具有减少因接触而产生的摩擦与磨损的物质。在本发明中没有特殊限制，只要是适用于本发明的药物制剂领域常用的润滑剂均可。
本发明涉及一种复方口服包衣固体制剂，其包含利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇作为活性成分，其活性成分组成为200-300mg∶75mg-300mg∶250-500mg∶250-275mg，优选150mg∶75mg∶400mg∶275mg组合。
一方面，本发明的一个技术特点是本发明所述的复方口服固体制剂的活性成分中的一种或多种包覆有水不溶性非pH依赖型衣膜，该衣膜具有水渗透性，用来控释异烟肼或利福平的延迟释放，而利福平或异烟肼中的一种和其它活性成分在服药后快速释放，并且该设计特点还保证利福平和异烟肼不直接接触。该设计特点的复方口服包衣固体制剂可以是包衣包芯片或包衣三层片。
在一个优选实施方案中，本发明所述的复方口服固体制剂是包衣包芯片，其内层是异烟肼层，可以是以一个或多个独立的包覆有水不溶性非pH依赖型衣膜的颗粒、丸或小片的形式存在，其包衣内层芯外包覆含有利福平、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇的外层形成包芯片，所述包芯片外包覆水溶性非pH依赖型防潮避光衣膜。
在该包衣包芯片中，除所述活性成分外，所述水不溶性非pH依赖型衣膜的内层芯中还可包含吸水快速崩解膨胀的聚合物，以及任选含有一种或多种选自小分子助渗剂、粘合剂和润滑剂的载体。其中所述的吸水快速崩解膨胀的聚合物为一种或多种选自以下组中的物质：交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联聚维酮(PVPP)和微晶纤维素(MCC)；小分子助渗剂为一种或多种选自以下组中的物质：氯化钠和氯化钾。
在该包衣包芯片中，内层异烟肼层包覆的水不溶性非pH依赖型衣膜为内层异烟肼片芯重量的6-30％，其具有水渗透性，包含水不溶性非pH依赖型高分子成膜材料、增塑剂，并任选含有致孔剂和/或抗粘剂。其中水不溶性非pH依赖型衣膜含有成膜材料为衣膜总重的70重量％-90重量％，优选70重量％-80重量％，其优选自一种或多种以下组中的物质：Aquacoat ECD、乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素(CA)、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇-乙酸乙烯酯；增塑剂为衣膜总重的10重量％-30重量％，优选13重量％-25重量％，其优选自一种或多种以下组中的物质：柠檬酸三乙酯(TEC)、柠檬酸三丁酯(TBC)、乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)、癸二酸二甲酯(DMS)、癸二酸二丁酯(DBS)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)；致孔剂为衣膜总重的0重量％-15重量％，优选4重量％-13重量％，其优选自一种或多种以下组中的物质：聚乙二醇类、羟丙基甲基纤维素、Kollicoat
Figure BSA00000472238100081
IR、聚乙烯醇、尿素；抗粘剂为衣膜总重的0重量％-25重量％，优选0重量％-15重量％，其选自一种或多种以下组中的物质：滑石粉、轻质微粉硅胶。
该包衣包芯片的制备方法为：
1)内层包衣芯的制备：将异烟肼与吸水快速崩解膨胀的聚合物和/或小分子助渗剂混和、粉碎，制粒或制微丸、干燥，再包水不溶性非pH依赖型衣膜；如果需要制成包衣片内芯，还需将颗粒再加助流剂或润滑剂混匀过筛后压片，再包水不溶性非pH依赖型衣膜。
2)外层颗粒制备：将利福平、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇与填充剂、崩解剂混合，用粘合剂制粒，干燥，加助流剂或润滑剂混匀，过筛，待用。
3)压包芯片：将1)中包衣片芯做内芯，2)中颗粒做外层，压包芯片或将1)中包衣颗粒或包衣微丸与2)中颗粒混合压片。
4)包衣：将3)中包芯片包水溶性非pH依赖型防潮避光衣膜。
在另一个优选实施方案中，本发明所述的复方口服固体制剂是包衣三层片，由上层、中间层和下层组成，上层和下层分别是利福平层和异烟肼/吡嗪酰胺层、中间层是盐酸乙胺丁醇层，其中利福平层中含有吸水快速崩解膨胀的聚合物和其它药用载体、盐酸乙胺丁醇层含有阻滞盐酸乙胺丁醇快速崩解或快速释放的阻滞剂和其它药用载体、异烟肼/吡嗪酰胺层含有其它药用载体，所述三层片外包覆水不溶性非pH依赖型衣膜。
该三层片外包覆的水不溶性非pH依赖型衣膜具有水渗透性，衣膜重量为三层片未包衣片芯重量的5-12％，其包含水不溶性非pH依赖型高分子成膜材料、增塑剂，任选地进一步含有选自致孔剂、避光剂、抗粘剂中的至少一种，水不溶性非pH依赖型成膜材料选自一种或多种以下组中的物质：Aquacoat ECD、乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素(CA)、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇-乙酸乙烯酯，其占衣膜总重量的50重量％-80重量％；增塑剂选自一种或多种以下组中的物质：柠檬酸三乙酯(TEC)、柠檬酸三丁酯(TBC)、乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)、癸二酸二甲酯(DMS)、癸二酸二丁酯(DBS)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)，其占衣膜总重量的20重量％-45重量％；致孔剂选自一种或多种以下组中的物质：聚乙二醇类、羟丙基甲基纤维素、Kollicoat
Figure BSA00000472238100091
IR、聚乙烯醇、尿素，占衣膜总重量的0重量％-15重量％；抗粘剂选自一种或多种以下组中的物质：滑石粉、轻质微分硅胶，其占衣膜总重量的0重量％-20重量％；避光剂为二氧化钛，其占衣膜总重量的0重量％-20重量％。
该包衣三层片的利福平层中含有吸水快速崩解膨胀聚合物，其是一种或多种选自以下组中的物质：交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联聚维酮(PVPP)和微晶纤维素(MCC)。
该包衣三层片的盐酸乙胺丁醇层中含有阻滞剂，其是一种或多种选自以下组中的物质：水不溶性骨架材料如乙基纤维素、聚乙烯类、丙烯酸树脂类，溶蚀性骨架材料如蜂蜡、氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇，水溶性骨架材料如羟丙基甲基纤维素，聚氧乙烯(PEO)。
该包衣三层片的制备方法为：
1)利福平层的制备：将利福平和吸水快速崩解膨胀的聚合物混合粉碎、过筛、用粘合剂制粒，干燥，加助流剂或润滑剂混匀，过筛，待压片；
2)盐酸乙胺丁醇层的制备：将盐酸乙胺丁醇、阻滞剂和填充剂混合粉碎、过筛、用粘合剂制粒，干燥，加助流剂或润滑剂混匀，过筛，待压片；
3)异烟肼/吡嗪酰胺层的制备：将异烟肼、吡嗪酰胺与填充剂混合粉碎、过筛、用粘合剂制粒，干燥，加助流剂或润滑剂混匀，过筛，待压片；
4)压三层片：将1)、2)、3)中的颗粒分别做为上、中和下层进行压片；
5)包衣：将4)中三层片包覆所述的水不溶性非pH依赖型衣膜。
另一方面，本发明的另一个设计特点在于考虑到利福平是难溶性药物，通过采用肠溶固体分散体技术提高利福平的溶解度和溶解速率来提高本发明复方药物制剂的稳定性和制剂中利福平的生物利用度。该设计特点为复方口服固体制剂是包衣包芯片或包衣三层片。
在一个优选实施方案中，所述复方口服固体制剂是包衣包芯片，其内层芯包含异烟肼或利福平并包覆有水溶性非pH依赖型隔离衣膜，并且利福平为分散于肠溶固体载体中的利福平肠溶固体分散体，所述包芯固体制剂外层包覆有水溶性非pH依赖型防潮避光衣膜。
本发明所述利福平固体分散体中利福平与肠溶型载体的重量比范围为2∶1-1∶3，其中所述的肠溶固体分散体载体选自一种或多种选自以下组中的载体：聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物如Eudragit L30D-55、Eudragit L100、Eudragit S100、纤维素及其衍生物如邻苯二甲酸乙酸纤维素(乙酸纤维素酞酸酯，CAP)、1，2，4-苯三甲酸乙酸纤维素(乙酸纤维素苯三酸酯，CAT)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素酞酸酯，HPMCP)、1，2，4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCT)；琥珀酸乙酸纤维素(CAS)和琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCAP)，优选琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。
所述水溶性非pH依赖型隔离衣膜的成膜材料选自一种或多种以下组中的物质：羟丙甲纤维素(HPMC)、Kollicoat
Figure BSA00000472238100101
IR和OpadryII。
本发明所述的利福平固体分散体制备方法可以是制备固体分散体的常用方法，例如热熔法、喷雾干燥法、流化床一步法制粒或溶剂挥干法。
所述包衣包芯片的制备方法为：
1)内层包衣芯的制备：将异烟肼与填充剂混和、粉碎，用粘合剂制粒或制微丸、干燥，再包覆所述水溶性非pH依赖型隔离衣膜；如果需要制成包衣片内芯，还需将颗粒再加助流剂或润滑剂混匀过筛后压片，再包覆所述水溶性非pH依赖型衣膜作为隔离衣膜。
2)外层颗粒的制备：先将利福平制成肠溶型固体分散体，再将利福平固体分散体与吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇与填充剂、崩解剂、粘合剂制备的干颗粒混合，加助流剂或润滑剂混匀，过筛，待用。
3)压包芯片：将1)中的包衣片芯做内芯，2)中的颗粒做外层，压包芯片或将1)中的包衣颗粒或包衣微丸与2)中的颗粒混合压片。
4)包衣：将3)中的包芯片包覆所述水溶性非pH依赖型防潮避光衣膜。
在另一个优选实施方案中，所述复方口服固体制剂为包衣三层片，其上层和下层分别独立地含异烟肼和利福平中的任意一种，在含利福平层中，利福平为分散于肠溶固体载体的利福平肠溶固体分散体，中间层包含吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇中的至少一种，所述三层外包覆有水溶性非pH依赖型防潮避光衣膜。其中利福平与肠溶型载体的重量比范围、肠溶固体分散体载体和利福平固体分散体制备方法如上所述。
所述包衣三层片的制备方法为：
1)利福平层的制备：先将利福平制成肠溶型固体分散体，再将利福平固体分散体和其它药用载体混合制粒或用来直接待压片；
2)盐酸乙胺丁醇层的制备：将盐酸乙胺丁醇和其它药用载体混合粉碎、过筛、用粘合剂制粒，干燥，加助流剂或润滑剂混匀，过筛，待压片；
3)异烟肼吡嗪酰胺层的制备：将异烟肼、吡嗪酰胺与其它药用载体混合粉碎、过筛、用粘合剂制粒，干燥，加助流剂或润滑剂混匀，过筛，待压片；
4)压三层片：将1)、2)和3)中的颗粒分别做上、中和下层压片；
5)包衣：将4)中三层片包覆所述水溶性非pH依赖型衣膜。
以上实施方案中所述的用作防潮避光衣膜的水溶性非pH依赖型衣膜含有一种选自以下组中的物质：Kollicoat
Figure BSA00000472238100111
IR、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、二氧化钛和滑石粉的组合物、含有羟丙基甲基纤维素(HPMC)、二氧化钛和滑石粉组合成分的Opadry Ⅱ。
本发明所述的复方口服包芯固体制剂还可包含选自以下组中的其它药用载体：填充剂、粘合剂、润滑剂或助流剂和/或崩解剂。
附图说明
图1包衣包芯片示意图；A：内层芯；B：内层衣膜；C：外层；D：衣膜；
图2包衣三层片示意图；A：上层；B：中间层；C：下层；D：衣膜；
图3 0811011批利福平原料药0天有关物质测定HPLC图谱；
图4喷雾干燥方法制备的利福平固体分散体(实施例8样品)0天有关物质测定的HPLC图谱；
图5溶剂自然挥发方法制备的利福平固体分散体(实施例11样品)0天有关物质测定的HPLC图谱；
图6热熔法方法制备的利福平固体分散体(实施例7样品)0天有关物质测定的HPLC图谱；
图7进口产品6个月加速试验(40℃，75％RH)有关物质测定的HPLC图谱。
图8自制包芯片6个月加速试验(40℃，75％RH)有关物质测定的HPLC图谱。
图9自制包芯片12个月稳定性(25℃，60％RH)有关物质测定的HPLC图谱。
图10比格犬口服给药自制利福平(实施例10样品)与市售利福平单方后的时间-血药浓度曲线。
图11比格犬口服给药自制利福平+市售异烟肼与市售利福平+市售异烟肼后利福平的时间-血药浓度曲线。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但并不意图对本发明进行限制。
实施例1
包衣包芯片的制备
1)未包衣片芯的制备
取异烟肼75.00g、氯化钠2.00g、微晶纤维素18.70g、交联羧甲基纤维素钠10.30g混合均匀，研磨过孔径0.250mm筛，用2％羟丙基甲基纤维素制软材，过孔径0.710mm筛制粒，于50℃下干燥，至颗粒水分含量在3.0％以下，加干颗粒1％重量的硬脂酸镁，混合过孔径0.85mm筛，混匀，压片，冲模为4*9mm异型冲模，压力控制在50-65N，包衣前片芯崩解时间控制在1分钟内最佳。
2)内层片芯包衣
按Aquacoat ECD固含量重量∶柠檬酸三乙酯(TEC)∶Kollicoat
Figure BSA00000472238100131
IR＝8.05∶2.01∶0.50比例配制固含量浓度为15％的包衣液，包衣片床温度控制在39℃-42℃，片增重8％-10％，包衣后在60℃固化2小时，作包芯片内层片芯待用。该包衣内层片芯中异烟肼的释放情况见表1。
3)外层颗粒制备压片
取利福平150.00g、吡嗪酰胺400.00g、盐酸乙胺丁醇275.00g、微晶纤维素160.00g、低取代羟丙基纤维素54.00g混匀打粉，过孔径0.250mm筛用5％羟丙基甲基纤维素制粒，于50℃下干燥，颗粒水分控制在小于3％，加干颗粒0.5％重量的微粉硅胶过孔径0.600mm筛，压包芯片。
4)外层包衣的制备
配制浓度为20％的Opadry Ⅱ包衣液包衣，包衣物料温度控制在40-45℃，包衣增重约3％。
实施例2
包衣包芯片的制备
1)未包衣片芯的制备
取异烟肼75.00g、微晶纤维素18.70g、交联羧甲基纤维素钠8.20g混合均匀，研磨过孔径0.250mm筛，用2％羟丙基甲基纤维素制软材，过孔径0.710mm筛制粒，于50℃下干燥，至颗粒水分含量在3.0％以下，加干颗粒1％重量的硬脂酸镁，混合过孔径0.85mm筛，混匀，压片，冲模为6.5浅凹的圆冲，压力控制在50-65N，包衣前片崩解时间优选控制在1分钟内。
2)内层片芯包衣
按Aquacoat ECD固含量重量∶柠檬酸三乙酯(TEC)∶Kollicoat
Figure BSA00000472238100132
IR＝8.05∶2.01∶0.50比例配制固含量浓度为15％的包衣液，包衣片床温度控制在39℃-42℃，片增重8％-10％，包衣后在60℃固化2小时，作包芯片内层片芯待用。该包衣内层片芯中异烟肼的释放情况见表2。
3)包芯片压片包衣
取实施例1的外层颗粒压包芯片，用浓度为20％的Opadry Ⅱ包衣液包衣，包衣物料温度控制在40-45℃，包衣增重约3％。
实施例3
包衣包芯片的制备
1)未包衣丸芯的制备
取异烟肼75.00g、微晶纤维素18.70g、交联羧甲基纤维素钠8.20g混合均匀，研磨过孔径0.250mm筛，用2％羟丙基甲基纤维素制软材先将异烟肼打粉过孔径0.250mm筛，用孔径600μm筛网挤出，700rpm滚圆，制备微丸，于50℃下干燥。
2)丸芯包衣
按Aquacoat ECD固含量重量∶柠檬酸三乙酯(TEC)∶Kollicoat
Figure BSA00000472238100141
IR＝8.05∶2.01∶0.50比例配制固含量浓度为15％的包衣液，包衣片床温度控制在39℃-42℃，微丸包衣增重22-25％，包衣后在60℃固化2小时，作包芯片内层芯待用。
3)包芯片压片包衣
取外层取实施例1的外层颗粒，按异烟肼∶利福平∶吡嗪酰胺∶盐酸乙胺丁醇为75mg∶150mg∶400mg∶275mg的比例混合压片，用浓度为20％的Opadry Ⅱ包衣液包衣，包衣物料温度控制在40-45℃，包衣增重约3％。
实施例4
包衣三层片的制备
1)利福平层颗粒的制备
将利福平30.03g、微晶纤维素5.60g、交联羧甲基纤维素钠7.40g混合研磨过孔径0.250mm筛，用2％羟丙基甲基纤维素水溶液过孔径0.710mm筛制粒，于50℃下干燥，至颗粒水分含量在3.0％以下，加干颗粒0.5％重量的微分硅胶过孔径0.850mm筛，混合均匀，待压片。
2)盐酸乙胺丁醇层颗粒的制备
将盐酸乙胺丁醇55.02g、微晶纤维素5.02g混合研磨过孔径0.250mm筛，用5％的乙基纤维素乙醇水溶液(乙醇∶蒸馏水＝90∶10，v/v)过孔径0.710mm筛制粒，于80℃下干燥，至颗粒水分含量在2.0％以下，加干颗粒0.5％重量的硬脂酸过孔径0.850mm筛，混合均匀，待压片。
3)异烟肼/吡嗪酰胺层颗粒的制备
将异烟肼15.00g、吡嗪酰胺80.00g、微晶纤维素8.02g混合研磨过孔径0.250mm筛，用2％羟丙基甲基纤维素水溶液过孔径0.710mm筛制粒，于80℃下干燥，至颗粒水分含量在3.0％以下，加干颗粒0.5％重量的硬脂酸过孔径0.850mm筛，混合均匀，待压片。
4)压片
按利福平∶盐酸乙胺丁醇∶异烟肼∶吡嗪酰胺＝150mg∶275mg∶75mg∶400mg的比例取利福平层、盐酸乙胺丁醇层、异烟肼/吡嗪酰胺层压三层片。
5)包衣
按Aquacoat ECD固含量重量∶DBS∶TEC∶二氧化钛＝60∶20∶10∶10重量比配制15％的包衣液，包衣增重约8％，60℃固化2h。
实施例5
包衣三层片的制备
1)利福平层颗粒的制备
将利福平30.13g、微晶纤维素5.66g、交联羧甲基纤维素钠7.50g混合研磨过孔径0.250mm筛，用2％羟丙基甲基纤维素水溶液过孔径0.710mm筛制粒，于50℃下干燥，至颗粒水分含量在3.0％以下，加干颗粒0.5％重量的微分硅胶过孔径0.850mm筛，混合均匀，待压片。
2)盐酸乙胺丁醇层颗粒的制备
将盐酸乙胺丁醇55.22g、微晶纤维素5.99g、羟丙基纤维素K100M3.01g混合研磨过孔径0.250mm筛，用70％的乙醇水溶液(v/v)制软材过孔径0.710mm筛制粒，于80℃下干燥，至颗粒水分含量在2.0％以下，加干颗粒0.5％重量的硬脂酸过孔径0.850mm筛，混合均匀，待压片。
3)异烟肼/吡嗪酰胺层颗粒的制备
将异烟肼15.08g、吡嗪酰胺80.10g、微晶纤维素8.10g混合研磨过孔径0.250mm筛，用2％羟丙基甲基纤维素水溶液过孔径0.710mm筛制粒，于80℃下干燥，至颗粒水分含量在3.0％以下，加干颗粒0.5％重量的硬脂酸过孔径0.850mm筛，混合均匀，待压片。
4)压片
按利福平∶盐酸乙胺丁醇∶异烟肼∶吡嗪酰胺＝150mg∶275mg∶75mg∶400mg的比例取利福平层、盐酸乙胺丁醇层、异烟肼/吡嗪酰胺层压三层片。
5)包衣
按Aquacoat ECD固含量重量∶DBS∶TEC∶二氧化钛＝60∶20∶10∶10重量比配制15％的包衣液，包衣增重约8％，60℃固化2h。
实施例6
取实施例5中的三层片，按Aquacoat ECD固含量重量∶TEC∶HPMC∶二氧化钛＝70.8∶12.5∶8.3∶8.3重量比配制15％的包衣液，包衣增重约8％，60℃固化2h。
实施例7
包衣包芯片的制备
1)未包衣片芯的制备
取异烟肼15.02g、微晶纤维素2.80g混合均匀，研磨过孔径0.250mm筛，用2％羟丙基甲基纤维素制软材，过孔径0.710mm筛制粒，于50℃下干燥，至颗粒水分含量在3.0％以下，加干颗粒1％重量的硬脂酸镁，混合过孔径0.85mm筛，混匀，压片，冲模为6.5浅凹的圆冲，压力控制在50-65N。
2)内层片芯包隔离衣
用10％HPMC溶液包衣，包衣片床温度控制在28℃-32℃，片增重约5％。
3)外层中利福平固体分散体的制备
取利福平15.05g和琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素15.10g混匀，用热熔法制备利福平固体分散体，粉碎，过孔径0.250mm筛。
4)外层吡嗪酰胺/盐酸乙胺丁醇颗粒的制备
取吡嗪酰胺400.70g、盐酸乙胺丁醇275.05g、微晶纤维素161.04g、低取代羟丙基纤维素54.50g混匀打粉，过孔径0.250mm筛用5％羟丙基甲基纤维素制粒，干燥，颗粒水分控制在小于3％。
5)外层颗粒混合
按利福平∶盐酸乙胺丁醇∶吡嗪酰胺＝150mg∶275mg∶400mg的比例取利福平固体分散体粉末与4)中吡嗪酰胺/盐酸乙胺丁醇干颗粒混合，加混合颗粒0.5％重量的微粉硅胶过孔径0.600mm筛，待压片。
6)压包芯片
取2)中包衣片为片芯，5)中颗粒为外层压包芯片。
7)外层包衣
配制浓度为20％的Opadry Ⅱ包衣液包衣，包衣物料温度控制在40-45℃，包衣增重约3％。
实施例8
包衣包芯片的制备
1)外层中利福平固体分散体的制备
取利福平150.00g和琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素150.00g混匀，分别溶于1500.0g的二氯甲烷和1500.0g的丙酮中再将二者混合搅拌均匀，采用喷雾干燥法制备利福平固体分散体，进风温度控制在50-55℃。
2)外层颗粒混合
按利福平∶盐酸乙胺丁醇∶吡嗪酰胺＝150mg∶275mg∶400mg的比例取喷雾干燥法制备的利福平固体分散体粉末与实施例7的4)中吡嗪酰胺/盐酸乙胺丁醇干颗粒混合，加混合颗粒0.5％重量的微粉硅胶过孔径0.600mm筛，待压片。
3)压包芯片
取实施例7的2)中的包衣片为片芯，本实施例2)中的颗粒为外层颗粒压包芯片。
4)外层包衣
配制浓度为20％的Opadry Ⅱ包衣液包衣，包衣物料温度控制在40-45℃，包衣增重约3％。
实施例9
包衣包芯片的制备
1)利福平溶液的配制
取利福平150.00g和琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素150.00g混匀，分别溶于1500.00g g的二氯甲烷和1500.00g的丙酮中再将二者混合搅拌均匀，待用。
2)外层颗粒的制备
取吡嗪酰胺400.00g、盐酸乙胺丁醇275.00g微晶纤维素160.00g、低取代羟丙基纤维素54.00g混匀，研磨，过孔径0.250mm筛后倒入流化床中，用1)中利福平溶液进行一步法制粒，物料温度控制在35-40℃，颗粒水分控制在小于3％，加处方量微粉硅胶过孔径0.600mm筛，待用。
3)压包芯片
取实施例7的2)中的包衣片为片芯，本实施例2)中的颗粒为外层颗粒压包芯片。
4)外层包衣
配制浓度为20％的Opadry Ⅱ包衣液包衣，包衣物料温度控制在40-45℃，包衣增重约3％。
实施例10
包衣三层片的制备
1)利福平层颗粒的制备
取实施例8中的利福平固体分散体60.30g、微晶纤维素5.60g、交联羧甲基纤维素钠7.32g混合研磨过孔径0.250mm筛，用2％羟丙基甲基纤维素水溶液过孔径0.710mm筛制粒，于50℃下干燥，至颗粒水分含量在3.0％以下，加干颗粒0.5％重量的硬脂酸过孔径0.850mm筛，混合均匀，待压片。
2)盐酸乙胺丁醇层颗粒的制备
将盐酸乙胺丁醇55.22g、微晶纤维素6.03g混合研磨过孔径0.250mm筛，用5％羟丙基甲基纤维素水溶液过孔径0.710mm筛制粒，于80℃下干燥，至颗粒水分含量在2.0％以下，加干颗粒0.5％重量的硬脂酸过孔径0.850mm筛，混合均匀，待压片。
3)压片
按利福平∶盐酸乙胺丁醇∶异烟肼∶吡嗪酰胺＝150mg∶275mg∶75mg∶400mg的比例取1)利福平层、2)盐酸乙胺丁醇层、实施例5中的3)异烟肼吡嗪酰胺层颗粒压三层片。
4)包衣
配制浓度为20％的OpadryⅡ包衣液包衣，包衣物料温度控制在40-45℃，包衣增重约3％。
实施例11
取实施例8中的利福平固体分散体148.84g与微晶纤维素20.75g、羧甲基纤维素钠8.94g、微分硅胶0.90g混合过筛，压片，冲模为12.0mm浅凹的圆冲，压力控制在50-90N，用浓度为20％的Opadry Ⅱ溶液包衣，物料温度为40℃-45℃，包衣增重3％。该实施例制剂的体内实验数据见表10-11。
实施例12
采用溶剂自然挥干法制备不同比例的利福平固体分散体：取HPMCAS9.0、6.0、3.0、1.5g、1.0g分别溶解在90.0、60.0、30.0、15.0g、10.0g丙酮中配成溶液，另取5份3.0g的利福平分别溶解在30.0g的二氯甲烷中配制成溶液，再将利福平溶液分别倒入HPMCAS溶液中混匀1h后，分别均匀的倒入表面皿中，放入通风橱中挥干，得到利福平固体分散体，粉碎，待用。该实施例制剂中利福平的释放程度测定结果见表5。
材料
利福平(沈阳抗生素厂)；异烟肼(浙江新赛药业有限公司)；吡嗪酰胺(江苏四环生物股份有限公司)；盐酸乙胺丁醇(上海五洲药业股份有限公司)；进口TB4包芯片(Panacea Biotec Ltd)；国产利福平胶囊(沈阳红旗制药有限公司)；国产异烟肼片(沈阳红旗制药有限公司)；微晶纤维素(Asahi KaseiChemicals Corporation)；低取代羟丙基纤维素(Shin-Etsu)；羟丙基甲基纤维素E5和K100M(Colorcon)；硬脂酸(湖南华日制药有限公司)；微分硅胶(Evonik)；琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(Shin-Etsu)；交联羧甲基纤维素钠(Nichirin Chemical Industries Ltd.)；Aquacoat ECD(FMC Biopolymer)；柠檬酸三乙酯(上海申宝香精香料有限公司)；Kollicoat
Figure BSA00000472238100201
IR(BASF)；硬脂酸镁(安徽山河药用辅料有限公司)；维生素C(河北维尔康制药有限公司)；十二烷基硫酸钠(安徽山河药用辅料有限公司)；PEG6000(国药集团化学试剂有限公司)；Opadry II(Colorcon)；二氯甲烷(国药集团化学试剂有限公司)；丙酮(国药集团化学试剂有限公司)；氯化钠(上海青析化工科技有限公司)；乙腈(色谱纯，美国MERCK公司)；无水磷酸氢二钠(分析纯，上海凌峰化学试剂公司)；磷酸(分析纯，国药集团化学试剂公司)；氢氧化钠(分析纯，上海凌峰化学试剂公司)；乙酸(分析纯，上海凌峰化学试剂公司)。
设备与仪器
迷你多功能实验机(重庆精工制药机械有限公司)；单冲压片机(上海天凡药机制造厂)；喷雾干燥机(BUCHI)；水分测定仪(北京赛多利斯有限公司)；智能溶出试验仪(天大天发公司)；恒温恒湿箱720型(BINDER)；BT224S电子天平(北京赛多利斯有限公司)；OHHARA实验室型包衣锅；Agilent 1200高效液相色谱仪(安捷伦科技有限公司)；FE20型pH计(METTLER TOLEDO公司：Phenomenex Luna C18 100A(250x4.6mm，5μm，美国菲罗门公司)；Agilent Eclipse XDB-C18(150x4.6mm，5μm，美国安捷伦)。
试验例
(一)体外试验
表1  异烟肼包芯片(实施例1)中异烟肼在水介质中累积溶出释放表
Figure BSA00000472238100202
说明：由于根据实验经验，药片衣膜在未破裂时异烟肼释放较少，少于10％，所以片编号为20、26的样品未取样检测。
如表1所示，内层衣膜破裂时间基本能达到控制的时间即30-60分钟内的要求，衣膜破裂后，药物在短时间内就可释放完全。
表2 异烟肼包芯片(实施例2)中异烟肼在水介质中累积溶出释放表
Figure BSA00000472238100211
如表2所示，该制剂中间层衣膜均在30-60分钟能破裂，30分钟内异烟肼释放不超过2％，远低于质量控制的优化方案中的不超过10％的标准，并在90分钟内基本完全释放。
表3 TB4包芯片(实施例2)累积溶出度测定表(溶出介质：PBS 6.8缓冲液900ml)
  成分   30min   45min   60min
  Q标％(H)   1.55   3.01   96.32
  Q标％(R)   80.35   95.01   94.26
  Q标％(Z)   85.99   95.93   97.60
  Q标％(E)   88.85   97.31   99.50
从表3中数据可看出，异烟肼的释放能达到所需控制的标准，即30分钟内释放小于15％，90分钟内释放大于80％。
表4 TB4包衣三层片(实施例5)累积溶出度测定表(溶出介质：PBS 6.8缓冲液900ml)
  成分   30min   45min   60min   90min
  Q标％(H)   2.51   5.07   54.80   98.17
  Q标％(R)   80.10   97.55   97.51   96.88
  Q标％(Z)   2.85   6.13   60.08   100.10
  Q标％(E)   51.32   84.46   98.31   100.99
从表4中数据可看出，控释膜和盐酸乙胺丁醇层能很好地控释异烟肼的延迟释放。
表5 不同比例利福平∶HPMCAS(w ∶w)固体分散体中利福平累积溶出标示百分含量汇总表(实施例12)
Figure BSA00000472238100221
说明：1)溶出条件①酸碱(分别900ml)不同杯，分别单独进行，桨法，100rpm，37.0℃；溶出条件②酸碱同杯即首先加入750ml酸性介质(0.1mol/l盐酸)，溶出45min时取样并补液，同时加入250ml 0.2mol/l的磷酸钠溶液，并加入4.5ml 2mol/l的氢氧化钠将溶液调节pH为6.8±0.05，作为碱性介质，桨法，100rpm，37.0℃。
如表5所示，实验结果表明根据本发明，将利福平制备成固体分散体(利福平∶HPMCAS为3∶1-1∶3)对利福平都具有很好的增溶效果，但由于利福平∶HPMCAS为3∶1时利福平在胃的酸性环境中的释放超过了控制范围，所以不选择该比例进行制备。从表中可看出，选择利福平∶HPMCAS的重量比为1∶1时最合适，不仅能增溶、控制利福平在酸中的释放，而且所用量也相对较少。
表6 不同制备方法制备利福平固体分散体(实施例7、8、9、12，利福平∶HPMCAS＝1∶1)中利福平释放度的测定结果表
Figure BSA00000472238100231
表6数据显示制备方法对利福平的增溶效果影响不大。
表7 不同制备方法制备的利福平固体分散体(利福平∶HPMCAS＝1∶1)在0天的有关物质测定结果表
  制备   实施例   总杂质％
  0811011批利福平原料药   /   4.43
  热熔法   7   5.92
  喷雾干燥法   8   5.01
  溶剂自然挥发法   12   4.87
说明：1)色谱图见图1-4，图中峰2为利福平峰。
2)仪器及色谱条件：Waters e2695-2998高效液相色谱仪，Phenmenexluna C18(250×4.6mm，5μm)色谱柱；流速为1.0ml/min，检测波长为238nm，流动相为A相＝pbs 6.8/乙腈(96/4)，B相＝pbs 6.8/乙腈(50/50)，A相∶B相＝25∶75。
如表7所示，三种固体分散体制备方法对利福平的稳定性顺序是溶剂自然挥发法＞喷雾干燥法＞热熔法，结合生产的工业化特点，优选喷雾干燥法。
表8自制包芯片(实施例2)及市售进口产品6个月加速试验(40℃，75％RH)的有关物质测定表
Figure BSA00000472238100241
说明：1)进口四联包芯片为印度Panacea Biotec Ltd生产(批号：9988512)色谱图见图5-6，图中峰1为吡嗪酰胺，峰2为利福平。
2)仪器及色谱条件：Agilent 1200高效液相色谱仪，Phenmenex lunaC18(250×4.6mm，5μm)色谱柱；检测波长238nm，流速1.0ml/min，流动相：A相＝pbs 6.8/乙腈(96/4)，B相＝pbs 6.8/乙腈(40/60)，梯度如下表：
Figure BSA00000472238100242
表8中稳定性考察结果表明本发明产品比进口市售产品更稳定，本发明有助于改善抗结核四联复方的稳定性。
表9 自制样品(实施例2)12个月稳定性(25℃，60％RH)的有关物质测定表
  T(月)   Q标％(R)   Q标％(H)   Q标％(总杂质)
  0   98.03   107.48   3.61
  3   97.33   106.25   4.64
  6   97.65   106.12   4.17
  12   102.31   106.63   6.01
说明：1)图谱见图7，图中峰1为吡嗪酰胺，峰2为利福平。
2)仪器及色谱条件：Waters e2695-2998高效液相色谱仪，Phenmenex luna C18(250×4.6mm，5μm)色谱柱；流速1.0ml/min，检测波长238nm；流动相为A相＝pbs 6.8/乙腈(96/4)，B相＝pbs 6.8/乙腈(50/50)，梯度如下表：
Figure BSA00000472238100251
如表9所示，长期12个月稳定性试验考察结果表明在常温放置下，考察期内的本发明制剂中因利福平、异烟肼的杂质虽然增多，但相对较稳定。
(二)动物比格犬体内试验
单方利福平组给药方法比格犬12只，随机分成A、B两组，早上8点统一进食，0.5h后给药，A组给药自制的利福平片1片(150mg，相当于10mg/kg，利福平先用喷雾干燥法制成肠溶型固体分散体再与其它辅料压片包衣样品(即实施例11样品)，B组给药沈阳红旗制药有限公司生产的利福平胶囊1粒(150mg，批号0907011)。
利福平+异烟肼联合给药方法上述实验结束间隔两周后，对A、B两组统一进食0.5h后给药，A组给药自制的利福平1片(150mg，相当于10mg/kg，样品与单方给药样品相同)和沈阳红旗制药有限公司生产的异烟肼1粒(75mg/粒，由批号为0907011的0.3g/片片剂研磨后罐装而成)，B组为沈阳红旗制药有限公司生产的利福平胶囊(利福平150mg，批号0907011)和异烟肼1粒(同A组)。
表10 比格犬口服给药自制(实施例11样品)及市售利福平复方后异烟肼的药代参数(用非房室模型分析)
表11 比格犬口服给药利福平的生物利用度
                                             
相对生物利用度1(％)                152.01
                                             
相对生物利用度2(％)                123.68
                                             
说明：相对生物利用度1(％)＝自制单方利福平片平均AUC 0-12/市售单方利福平胶囊平均AUC 0-12*100％；
相对生物利用度2(％)＝自制复方利福平平均AUC 0-12/市售平均复方利福平AUC 0-12*100％。
从表10中的AUC 0-24h和AUC 0-∞h数据与表11中的数据可看出，根据本发明将利福平制成固体分散体后其生物利用度明显提高。

Claims (23)

1.一种复方口服包芯固体制剂，其为包衣包芯片，其包含利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇作为活性成分，其内层芯包含异烟肼或利福平并包覆有水不溶性非pH依赖型衣膜，并且所述包芯固体制剂外层包覆有水溶性非pH依赖型防潮避光衣膜，服药后，利福平和异烟肼中的至少一种活性成分在胃中少量释放或不释放。
2.一种复方口服包芯固体制剂，其为包衣三层片，其包含利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇作为活性成分，其上层和下层分别独立地含有异烟肼和利福平中的任意一种，中间层包含吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇中的至少一种，所述三层外包覆有水不溶性非pH依赖型衣膜，服药后，利福平和异烟肼中的至少一种活性成分在胃中少量释放或不释放。
3.一种复方口服包芯固体制剂，其为包衣包芯片，其包含利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇作为活性成分，其内层芯包含异烟肼或利福平并包覆有水溶性非pH依赖型隔离衣膜，并且利福平为分散于肠溶固体载体中的利福平肠溶固体分散体，所述包芯固体制剂外层包覆有水溶性非pH依赖型防潮避光衣膜。
4.一种复方口服包芯固体制剂，其为包衣三层片，其包含利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇作为活性成分，其上层和下层分别独立地含异烟肼和利福平中的任意一种，在含利福平层中，利福平为分散于肠溶固体载体的利福平肠溶固体分散体，中间层包含吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇中的至少一种，所述三层外包覆有水溶性非pH依赖型防潮避光衣膜。
5.根据权利要求1或2所述的复方口服包芯固体制剂，其中所述水不溶性非pH依赖型衣膜包含水不溶性非pH依赖型高分子成膜材料和增塑剂，任选地进一步含有选自致孔剂和抗粘剂中的至少一种。
6.根据权利要求2所述的复方口服包芯固体制剂，其中所述水不溶性非pH依赖型衣膜还包含避光剂。
7.根据权利要求5所述的复方口服包芯固体制剂，其水不溶性非pH依赖型衣膜含有70重量％-90重量％的成膜材料、10重量％-30重量％的增塑剂、0重量％-15重量％的致孔剂、0重量％-25重量％的抗粘剂，优选含有70重量％-80重量％的成膜材料、13重量％-25重量％的增塑剂和/或4重量％-13重量％的致孔剂和/或0重量％-15重量％的抗粘剂，所述的重量基于衣膜总重。
8.根据权利要求1所述的复方口服包芯固体制剂，其中所述水不溶性非pH依赖型衣膜增重为所述内层异烟肼芯重量的6-30％。
9.根据权利要求1所述的复方口服包芯固体制剂，其中所述内层芯中还包含吸水快速崩解膨胀的聚合物和/或小分子助渗剂。
10.根据权利要求1所述的复方口服包芯固体制剂，其中利福平、盐酸乙胺丁醇和吡嗪酰胺45分钟内均释放大于标示百分含量的80％，优选大于85％；内层芯所包覆的水不溶性非pH依赖型衣膜30-90分钟内破裂，异烟肼30分内释放不超过标示百分含量的15％，而90分钟内释放大于标示百分含量的80％，优选大于标示百分含量的85％。
11.根据权利要求2所述的复方口服包芯固体制剂，其中服药后，所述利福平层所包覆的水不溶性非pH依赖型衣膜5-10分钟内首先破裂，所述中间层完全崩解时间大于15分钟，利福平45分钟内释放大于标示百分含量的80％，优选大于85％；异烟肼30分钟内释放不超过标示百分含量15％，90分钟内释放大于标示百分含量的80％，优选大于标示百分含量的85％。
12.根据权利要求2所述的复方口服包芯固体制剂，其中所述水不溶性非pH依赖型衣膜含有50重量％-80重量％的成膜材料、20重量％-45重量％的增塑剂、0重量％-20重量％的避光剂和/或0重量％-15重量％的致孔剂、和/或0重量％-20重量％的抗粘剂，所述的重量基于衣膜总重。
13.根据权利要求2所述的复方口服包芯固体制剂，其中所述水不溶性非pH依赖型衣膜增重为所述包衣三层片片芯总重量的5-12％。
14.根据权利要求2所述的复方口服包芯固体制剂，其中含利福平层中还含有吸水快速崩解膨胀的聚合物、所述中间层还含有阻滞剂。
15.根据权利要求15所述的复方口服包芯固体制剂，其中所述吸水快速崩解膨胀聚合物为一种或多种选自以下组中的物质：交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联聚维酮(PVPP)和微晶纤维素(MCC)。
16.根据权利要求14所述的复方口服包芯固体制剂，其中所述阻滞剂为一种或多种选自以下组中的物质：水不溶性骨架材料、溶蚀性骨架材料、和水溶性骨架材料。
17.根据权利要求3或4所述的复方口服包芯固体制剂，服药后，利福平在胃的酸性环境中30分钟内释放不超过标示百分含量的15％，优选不大于10％；在肠道的pH环境中45分钟内释放标示百分含量大于80％，优选大于85％。
18.根据权利要求3或4所述的复方口服包芯固体制剂，其中所述肠溶固体分散体载体选自一种或多种以下组中的载体：聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、纤维素及其衍生物，优选琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。
19.根据权利要求3或4所述的复方口服包衣固体制剂，在所述利福平肠溶固体分散体中，利福平∶所述肠溶固体载体的重量比范围为2∶1-1∶3。
20.根据权利要求3所述的复方口服包芯固体制剂，其中所述水溶性非pH依赖型隔离衣膜的成膜材料选自一种或多种以下组中的物质：羟丙甲纤维素(HPMC)、Kollicoat
Figure FSA00000472238000041
IR和OpadryII。
21.根据权利要求1、3或4中任一项所述的复方口服包芯固体制剂，其中所述水溶性非pH依赖型防潮避光衣膜选自以下组中的一种：Kollicoat
Figure FSA00000472238000042
IR、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、二氧化钛和滑石粉的组合物、含有羟丙基甲基纤维素(HPMC)、二氧化钛、滑石粉组合成分的Opadry Ⅱ。
22.根据权利要求1至4中任一项所述的复方口服包芯固体制剂，服药后，其中的利福平和异烟肼中至少有一种活性成分在服药后30分钟内释放不超过标示百分含量15％。
23.根据权利要求1至4中任一项所述的复方口服包芯固体制剂，其中所述复方口服包芯固体制剂还包含选自以下组中的其它药用载体：填充剂、粘合剂、润滑剂或助流剂和/或崩解剂。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104274456A (zh) * 2013-07-02 2015-01-14 安徽贝克生物制药有限公司 一种抗结核药物的四联复方制剂及其制备方法
CN107872973A (zh) * 2015-07-02 2018-04-03 因特奎姆私人控股公司 雷诺嗪多重压缩片剂
CN110898022A (zh) * 2019-12-31 2020-03-24 湖南嘉恒制药有限公司 一种异烟肼组合物及其制备方法
CN114354804A (zh) * 2021-12-31 2022-04-15 深圳市第三人民医院(深圳市肝病研究所) 试剂盒和样本中抗结核药物及其代谢物的检测方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681765A (en) * 1984-09-13 1987-07-21 American Home Products Corporation Rapid releasing triamterene containing gelatin capsule dosage forms for once daily antihypertensive use
IT1289883B1 (it) * 1996-10-09 1998-10-19 Lupin Lab Ltd Composizione farmaceutica antitubercolare e procedimento per la sua produzione
FR2772615B1 (fr) * 1997-12-23 2002-06-14 Lipha Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives
PL355844A1 (en) * 2000-08-09 2004-05-31 Panacea Biotec Limited Novel pharmaceutical compositions of anti-tubrcular drugs and process for their preparation
WO2002087547A1 (en) * 2001-04-27 2002-11-07 Lupin Limited An improved process for preparation of four-drug anti-tubercular fixed dose combination
CN1279913C (zh) * 2002-09-10 2006-10-18 信谊药厂 一种含有利福平异烟肼的复方制剂及其制备方法
CN1602872A (zh) * 2003-09-29 2005-04-06 浙江可立思安制药有限公司 一种抗结核药物组合物
RU2247561C1 (ru) * 2003-12-29 2005-03-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Комбинированная фармацевтическая композиция с противотуберкулёзным действием
CN101524355B (zh) * 2008-03-04 2011-04-20 沈阳红旗制药有限公司 抗结核药物的复方制剂及其制备方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104274456A (zh) * 2013-07-02 2015-01-14 安徽贝克生物制药有限公司 一种抗结核药物的四联复方制剂及其制备方法
CN107872973A (zh) * 2015-07-02 2018-04-03 因特奎姆私人控股公司 雷诺嗪多重压缩片剂
CN110898022A (zh) * 2019-12-31 2020-03-24 湖南嘉恒制药有限公司 一种异烟肼组合物及其制备方法
CN114354804A (zh) * 2021-12-31 2022-04-15 深圳市第三人民医院(深圳市肝病研究所) 试剂盒和样本中抗结核药物及其代谢物的检测方法

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