CN1279913C - 一种含有利福平异烟肼的复方制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有利福平异烟肼的复方制剂及其制备方法。本发明的含有利福平和异烟肼的复方制剂为一种芯片含有利福平、外层为含有异烟肼和吡嗪酰胺的双层包芯片。本发明的制剂不仅大大降低了利福平和异烟肼所产生的聚合物(3-甲基利福霉素SV异烟腙)，同时统计学分析及生物等效性验证表明，异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的上述各药代动力学参数在两种片剂间均无显著差异(p＞0.05)，两种片剂具有生物等效性。

Description

一种含有利福平异烟肼的复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗肺结核病的药物，特别涉及含有利福平、异烟肼的制剂及其制备方法。

背景技术

利福平，其化学名称为3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-利福霉素，结构通式为C₄₃H₅₈N₄O₁₂，异烟肼，其化学名称4-吡啶甲酰肼，结构通式为：C₆H₇N₃O。含有利福平、异烟肼复方制剂，临床上用于治疗肺结核病，是WHO在世界范围内推荐作为治疗肺结核病的首先药物。其优点是病人的依从性，不良反应少，耐药性减少，复发率降低临床易于监控。

目前市场上含有利福平异烟肼活性成份制成的复方制剂有片剂和胶囊。无论是片剂还是胶囊制备工艺大多采用的方法是将含有一定量的活性成份的利福平、异烟肼与适量的药用辅料混合，经湿法制粒，所得的湿颗粒干燥后压成片剂或灌成胶囊。这种制备方法会导致活性成份利福平和异烟肼在制备过程中产生聚合物(杂质)，使活性成份含量降低，杂质增加，影响产品的质量。

据SDA网上检索，目前已有数个同类产品获得SDA批准生产上市，但市场上尚无这些产品，目前，国内市场上常见的这类抗结核复方制剂是进口产品卫非特和卫非宁，卫非特它是由利福平、异烟肼、吡嗪酰胺三种活性成份混合制成的糖衣片复方制剂，卫非宁是由利福平、异烟肼二种活性成份混合制成的糖衣片复方制剂，同样存在上述的缺陷，同时未见生产方法的报导。

发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是提供一种含有利福平和异烟肼的复方制剂，以克服现有技术存在的缺陷。

本发明需要解决的技术问题之二是公开上述含有利福平和异烟肼的复方制剂的制备方法。

本发明所述的含有利福平和异烟肼的复方制剂为一种芯片含有治疗有效量的利福平和医学上可接受的载体、外层为含有治疗有效量的异烟肼和医学上可接受的载体的双层包芯片。

按照本发明，优选的利福平的含量为0.1％～99.9wt％，更优选的为5％～95wt％，最好在片芯外设有采用医学上可接受的材料制成的内层包衣。所述及的内层包衣的材料由羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、乙醇和水按照常规的配比组成。

按照本发明，优选的异烟肼的含量为0.1％～99.9wt％，更优选的为5％～97wt％。

按照本发明，所述外层还可以包含治疗有效量的活性成分吡嗪酰胺和乙胺丁醇，优选的含量以利福平的总重量计，其含量分别为0.1％～99.9wt％。

所述及的载体包括填充剂、崩解剂、粘合剂；

所述及的填充剂包括淀粉、羟丙纤维素、微晶纤维素中的一种或一种以上，优选的为淀粉、羟丙纤维素；

所述及的崩解剂包括淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉中的一种或一种以上；优选的为淀粉和交联聚乙烯吡咯烷酮。

所述及的粘合剂为淀粉、聚维酮、羟丙基甲基纤维素的一种或一种以上，如采用两种成分组成的粘合剂，两种成分的粘合剂可以任意比例进行混合，优选的单种成分的粘合剂浓度为3-10wt％，优选的为3-10 wt％淀粉和3-8％聚维酮，并以1∶1配比。

本发明的含有利福平和异烟肼的复方制剂的制备包括如下步骤：

(一)芯片的制备：

制粒：将含有利福平的活性成分和辅料分别过60-80目筛，将含有利福平的活性成分和辅料放入制粒机中，搅拌混合均匀，加入粘合剂搅拌制粒，过筛制成湿颗粒，置于40～80℃烘箱内1-5小时通风干燥，过筛整粒即得干颗粒，用Φ6-9mm圆冲将颗粒压成片剂；

包衣：羟丙基甲基纤维素等材料配成的浆料包衣，制成芯片。

(二).外层颗粒的制备：

制粒：将含有异烟肼或异烟肼和吡嗪酰胺的活性成分及辅料分别过60-80目筛，将将含有异烟肼或异烟肼和吡嗪酰胺的活性成分及辅料放入制粒机中，搅拌混合均匀，加入粘合剂搅拌制粒，过筛制成湿颗粒，置烘箱40-80℃内1-5小时通风干燥，过筛整粒。

(三)压片：

在双胞芯压片机中用将外层颗粒包住内层片压成包芯片。

本发明所述的将含有利福平、异烟肼的复方制剂制成包芯片后，在制备过程中大大降低了利福平和异烟肼所产生的聚合物(3-甲基利福霉素SV异烟腙)。采用高效液相色谱方法对本发明的复方制剂进行测试，并与美国马乐道尔公司产品卫非特有关聚合物(3-甲基利福霉素SV异烟腙)的限度标准比较，结果见表1：

	本发明制剂标准	卫非特标准
			3-甲基利福霉素SV异烟腙	2.5％	4.0％

结果表明，本发明的制剂大大降低了利福平和异烟肼所产生的聚合物(3-甲基利福霉素SV异烟腙)。

本发明的制剂经国家药品临床研究基地——同济医科大学临床药理研究进行人体生物利用度试验及生物等效性研究。本试验的对照药物为进口同类产品Rifater(卫非特)。结果为：

(1)单剂量口服本复方制剂，以药-时曲线下面积AUC0-t计算，试验药与对照药比较的异烟肼相对生物利用度为107.39±16.64％，利福平相对生物利用度为108.94±21.96％，吡嗪酰胺相对生物利用度为104.59±17.25％。其生物利用度符合要求。

(2)单剂量口服两种片剂，测得试验药与对照药异烟肼的峰浓度(Cmax)分别为8.93±2.50和8.27±2.08μg/ml，达峰时间(Tmax)，分别为1.00±0.59和1.02±0.48h，药-时曲线下面积(AUC0-12)分别为33.87±15.75和31.64±14.61μg/ml.h。试验药与对照药利福平Cmax分别为9.74±2.55和9.39±2.08μg/ml，Tmax分别为2.37±1.17和2.39±0.85h，AUC0-12分别为59.99±11.75和56.47±12.80μg/ml.h。试验药与对照药吡嗪酰胺的Cmax分别为28.26±3.88和29.54±3.24μg/ml，Tmax分别为1.59±0.80和1.56±0.68h，AUC0-36，分别为433.39±64.02和422.82±81.89μg/ml.h。

结论：统计学分析及生物等效性验证表明，异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的上述各药代动力学参数在两种片剂间均无显著差异(p＞0.05)，两种片剂具有生物等效性。

本发明的制剂与进口产品卫非特各六片平均累积溶出量见表2：

                            表2

时间(分)	0	5	10	20	30	45	60	90
									本发明剂制	0	40	60.4	76.6	86.3	93.4	95.4	98.4
卫非特	0	6.0	32.3	65.6	75.3	83	85.9	88.7

溶出度方法采用中国2000年版标准。

具体实施方式

                            实施例1

(每1000片)

内层片处方：

利福平              120g

淀粉                10g

羟丙纤维素          8g

交联聚乙烯吡咯烷酮  4g

聚维酮K₃₀          1.25g

硬脂酸镁            1g

外层处方：

异烟肼              80g

羟丙纤维素             150g

淀粉                   100g

交联聚乙烯吡咯烷酮     3g

聚维酮K₃₀             1.5g

硬脂酸镁               2g

内层片薄膜衣处方：

羟丙基甲基纤维素       1.5g

聚乙二醇6000           1.5g

95％乙醇               72ml

蒸馏水                 8ml

制备工艺

(一)内层片的制备：

制粒：将利福平主药和辅料分别过80目筛，将原辅料加入三相搅拌机中，搅拌数分钟，使其完全混合均匀，加入5％淀粉浆和5％聚维酮(K30)水溶液混合组成的粘合剂(粘合剂配比为1∶1)搅拌制粒，软材过16目尼龙筛制成湿颗粒，置烘箱(65±5℃)内2小时通风干燥，再用16目不锈钢丝筛整粒即得干颗粒。

压片：用Φ8mm圆冲将颗粒压成片子

包衣：用羟丙基甲基纤维素等材料配成的浆料包衣(备用)

(二)外层颗粒的制备：

制粒：将异烟肼和辅料分别过80目筛，将原辅料加入三相搅拌机中，搅拌数分钟，使其完全混合均匀，加入5％淀粉浆和5％聚维酮(K30)水溶液混合组成的粘合剂(粘合剂配比为1∶1)搅拌制粒颗粒，软材过16目尼龙筛制成湿颗粒，置烘箱(65±5℃)内1.5小时通风干燥，再用16目不锈钢丝筛整粒即得干颗粒。

压片：在双胞芯压片机中用Φ12mm的圆冲将外层颗粒包住内层片压成包芯片。

                            实施例2

(每1000片)

内层片处方：

利福平                 120g

淀粉                   10g

羟丙纤维素             8g

交联聚乙烯吡咯烷酮     4g

聚维酮K₃₀             1.25g

硬脂酸镁               1g

外层处方：

异烟肼                 80g

吡嗪酰胺               250g

淀粉                   20g

交联聚乙烯吡咯烷酮     3g

聚维酮K₃₀             1.5g

硬脂酸镁               2g

(3)内层片薄膜衣处方：

羟丙基甲基纤维素2910         1.5g

聚乙二醇6000                 1.5g

95％乙醇                     72ml

蒸馏水                       8ml

制备工艺同实施例1。

Claims (5)

1.一种含有利福平异烟肼的复方制剂，其特征在于为芯片含有利福平和医学上可接受的载体、外层为含有异烟肼和医学上可接受的载体的双层包芯片；片芯和外层之间设有内层包衣，内层包衣由羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、乙醇和水制备的；

利福平的含量以片剂的总重量计为23.8～24.8％；

异烟肼的含量以片剂的总重量计为15.9～16.5％。

2.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于所述外层包含治疗有效量的活性成分吡嗪酰胺和乙胺丁醇。

3.根据权利要求1或2所述复方制剂，其特征在于所述及的载体包括填充剂、崩解剂、粘合剂；所述及的填充剂包括淀粉、羟丙纤维素、微晶纤维素中的一种或一种以上；所述及的崩解剂包括淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉中的一种或一种以上；所述及的粘合剂为淀粉、聚维酮、羟丙基甲基纤维素的一种或一种以上。

4.根据权利要求3所述的复方制剂，其特征在于粘合剂为3-10wt％的淀粉和3-8wt％的聚维酮，并以1∶1配比。

5.根据权利要求1～4任一项所述的复方制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(一)芯片的制备：

制粒：将含有利福平活性成分和辅料分别过60-80目筛，将原辅料加入制粒机中，搅拌混合均匀，加入粘合剂搅拌制粒，过筛制成湿颗粒，置于40～80℃烘箱，干燥，过筛整粒，压成片剂；

包衣：羟丙基甲基纤维素等材料配成的浆料包衣，制成芯片；

(二)外层颗粒的制备：

制粒：将含有或异烟肼和吡嗪酰胺活性成分和辅料分别过60-80目筛，将原辅料加入制粒机中，搅拌混合均匀，加入粘合剂搅拌制粒，过筛制成湿颗粒，置烘箱40-80℃内，干燥，过筛整粒；

(三)压片：在双胞芯压片机中用将外层颗粒包住内层片压成包芯片。