CN107872973A - 雷诺嗪多重压缩片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物递送领域，更具体地是雷诺嗪递送领域，更具体地是，使用雷诺嗪的多重压缩片剂进行的雷诺嗪延长释放递送。片剂的几何形状允许获得改变不同药物组合物的尺寸和组成的不同溶出曲线。

Description

雷诺嗪多重压缩片剂
技术领域
本发明属于药物递送领域，更具体地涉及延长释放药物递送领域，并且涉及使用多重压缩片剂的雷诺嗪延长释放递送。
背景技术
雷诺嗪首先在EP0126449A1中公开，具有系统名称N-(2,6-二甲基苯基)-2-(4-(2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酰胺和以下化学结构：
雷诺嗪作为在375,500,750和1000mg延长释放片剂中作为抗心绞痛药物在市场上销售。
雷诺嗪的溶解度是pH依赖性的，根据WO03086401A1，雷诺嗪的溶解度如下：
如上表所示，雷诺嗪在酸性pH下比在中性或碱性pH下更易溶。在图1中显示了100％雷诺嗪片剂在不同pH值下溶解的速率，其中清楚地观察到在pH 1下小于30分钟内所有雷诺嗪都被溶解，而在pH 6.8下30分钟内仅约63％雷诺嗪被溶解，并且12小时内雷诺嗪尚未完全溶解。
根据WO0166093A2：“常规口服剂量制剂的问题在于它们不是理想地适合于雷诺嗪及其药学上可接受的盐，因为在胃中发生的低pH下雷诺嗪的溶解度相对较高。此外，雷诺嗪还具有相对较短的血浆半衰期。雷诺嗪的高酸溶解性导致药物快速吸收和清除，引起雷诺嗪血浆浓度的大幅度和不期望的波动，和作用时间短，因此需要经常口服施用以用于足够的治疗”。因此，雷诺嗪的优选施用方法是作为延长释放制剂。因此，基于不同的技术已经公开了几种雷诺嗪延长释放制剂。
使用pH依赖性聚合物公开于WO03099281A2，CN101637442A，WO0013686A2，WO0013687A2，WO0166093A2，CN101066253A，WO11036677A2，WO12152440A1或TR201203341A2中。
JP2000336032A2中公开了使用酸。
WO10137040A2或WO11107750A2中公开了脂质化合物的使用。
CN102125523A，CN101066254A，CN102125523A或CN103751112A，CN101176723A，CN1891218A，IN02204MU2009A和WO06074398A2中公开了仅使用不依赖pH的粘合剂涂覆的丸粒的使用。
基于介质pH(pH依赖性聚合物和酸)的释放机制的使用是方便的，因为在消化系统中可以发现不同的pH值：胃中的酸性和肠中的中性/碱性。然而，本发明的发明人已经发现，利用这种释放机制，雷诺嗪制剂由于对象的胃内pH变化和转运时间变异性中对象间变化而显示出高的对象间变异性，这导致高的对象间生物利用率变异性。这个问题可以在诸如胃轻瘫(Gastroparesis)，胃酸过多或胃酸缺乏的状况中被放大。
销售的组合物是基于pH依赖性结合剂。图2显示中雷诺嗪的溶解严重依赖于介质的pH值。
发现使用包衣颗粒的替代方案也是不希望的，因为当包衣颗粒被压制成片剂时，包衣可能被不规则地破坏，并且由于不规则损坏的包衣而导致片剂之间的变异性增加。这可以通过使用胶囊来解决，但是在高剂量药物(例如雷诺嗪，其被施用至多1000mg)的情况下这是不期望的，因为由于胶囊内容物没有被压缩，所以它非常庞大并且占据大量体积；因此需要大的胶囊(难以吞咽)。不仅如此，胶囊通常也难以准确地填充，其制备比片剂耗时更长且更昂贵。
除了前述问题，包衣颗粒的制备具有许多缺点，例如颗粒大小和形式或包衣厚度的变异性以及包衣颗粒所需的时间长。由于包衣是功能性的，其厚度的变异性可能导致取决于包衣厚度的释放速率的变异性增加。
使用脂肪、油或蜡等脂质化合物来获得延长释放的替代方案也是不希望的，因为这样的赋形剂由于它们的粘度和粘性而难以处理，并且导致所制造的剂型药物含量的高度变异性。不仅如此，脂肪，油或蜡在摄入食物或不摄入食物时也可能具有不同的行为。
因此，需要提供新的雷诺嗪延长释放药物组合物，其克服了以前的包括变异性(对象间，与食物的相互作用，含量均匀性等)的问题，并且可以容易地进行修饰以获得所需的不同溶出曲线。
发明内容
本发明的一个方面是可通过包含至少两个压缩循环的方法获得的多重压缩片剂，
-在每个压缩循环中使用包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，
-这样的药物组合物中的至少一种包含一种或多种释放阻滞剂，
-这样的药物组合物中的至少两种包含雷诺嗪并具有不同的定量和/或定性组合物(组分)。
本发明的另一方面是用于治疗心绞痛的根据本发明的多重压缩片剂。
本发明的另一个方面是制备根据本发明的多重压缩片剂的方法，其包括：
a)独立混合所有药物组合物的所有组分，
b)任选地将一种或多种药物组合物压片，
c)
i.在之前循环的结果上填充和任选地预压缩与之前循环中使用的药物组合物不同的药物组合物，或者
ii.将使用与之前循环中使用的药物组合物不同的药物组合物制备的步骤b)的片剂放置在之前循环的结果上，
d)重复步骤c)至少一次，
e)压缩之前步骤的结果。
定义
药学上可接受的赋形剂是药物组合物或制剂的组分，其具有一个或多个功能并且适合于对包括哺乳动物和人在内的任何动物施用。赋形剂可以执行的一些功能是：释放阻滞剂，稀释剂，粘合剂，崩解剂，助流剂，润滑剂，包衣(包衣剂)，着色剂，调味剂，甜味剂等。
释放阻滞剂是药学上可接受的赋形剂，其当掺入药物组合物中时降低药物从药物组合物中释放的速率。
pH依赖性释放阻滞剂是当掺入药物组合物中时使得药物释放速率取决于溶出介质的pH的释放阻滞剂。
不依赖pH的释放阻滞剂是当掺入药物组合物中时使得药物释放的速率基本上不依赖于溶出介质的pH值的释放阻滞剂。合适的不依赖pH的释放阻滞剂是不依赖pH的聚合物和不依赖pH的粘合剂
不依赖pH的聚合物是不依赖pH的聚合物释放阻滞剂。不依赖pH的聚合物的例子是：羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素或HPMC)，羟丙基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚维酮或PVP)，中性聚(甲基)丙烯酸酯等。
稀释剂是惰性药学上可接受的赋形剂，其为药物组合物提供膨松度(bulk)，促进剂型的制造过程以及改善组合物中活性成分的含量均匀性。稀释剂的合适例子是：微晶纤维素，乳糖(包括但不限于乳糖USP，无水乳糖USP和喷雾干燥乳糖USP)，淀粉(包括但不限于玉米淀粉，干淀粉和直接可压缩淀粉和水解淀粉(包括但不限于))，甘露糖醇，山梨糖醇，肌醇，基于蔗糖的稀释剂(包括但不限于蔗糖，糖果剂的糖(confectioner'ssugar)和糖球NF)，右旋糖(包括但不限于和右旋糖一水合物)，磷酸二钙(包括但不限于磷酸二钙三水合物)，一碱式硫酸钙(monobasic calcium sulfate)一水合物，硫酸钙二水合物，乳酸钙三水合物(包括但不限于乳酸钙三水合物颗粒NF)，碳酸钙，葡萄糖结合剂(dextrate)(例如)，水解谷物固体(hydrolyzed cereal solid)(包括但不限于Matron产品和Mor-Rex)，直链淀粉，Recel，粉末状纤维素(包括但不限于)，甘氨酸，膨润土等。
粘合剂是将药物组合物的组分保持在一起的药学上可接受的赋形剂。合适的粘合剂是：聚乙烯吡咯烷酮(优选粘度在1.5-8.5之间，更优选粘度为3.5-5.5mPa·s的等级)，淀粉(包括但不限于玉米淀粉和预胶化淀粉)，共聚维酮(copovidone)，金合欢树胶，阿拉伯树胶，明胶，纤维素及其衍生物(包括但不限于纤维素酯，纤维素醚和羟丙基纤维素)，木糖醇，山梨糖醇，麦芽糖醇，聚乙二醇等。
崩解剂是包含在固体药物剂型、例如片剂或颗粒剂中促进其在水性环境中的分解或崩解的药学上可接受的赋形剂。合适的崩解剂是淀粉(包括但不限于羟基乙酸淀粉钠，玉蜀黍淀粉，马铃薯淀粉，玉米淀粉，改性淀粉和预胶化玉米淀粉(包括但不限于National1551和National1550))，交聚维酮，粘土(包括但不限于膨润土，澎润土乳浆(bentonitemagma)，纯化的膨润土，高岭土，球粘土(ball clay)，普通粘土，硅酸镁铝，三硅酸镁和页岩以及耐火粘土(fire clay))，纤维素(包括但不限于纯化的纤维素，甲基纤维素和羧甲基纤维素钠(也称为羧甲基纤维素钠))，交联纤维素(例如交联羧甲基纤维素(交联羧甲基纤维素)及其盐，包括交联羧甲基纤维素钠)，藻酸盐，胶(如琼脂，瓜尔胶，豆角胶，刺梧桐胶，果胶和黄蓍胶)等。
助流剂是使药物混合物的粉末流动容易的药学上可接受的赋形剂。合适的助流剂是无水胶体二氧化硅(又称二氧化硅)，滑石，碳酸镁，甘油二十二烷酸酯(包括但不限于)，氢化植物油(包括但不限于)，蜡，硼酸，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，DL-亮氨酸，聚乙二醇(包括但不限于和)，油酸钠等。
润滑剂是防止成分粘附到片剂模具上的药物赋形剂。合适的润滑剂是硬脂酰醇富马酸钠，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙，月桂基硫酸镁，滑石，二氧化硅等。
在此将包衣定义为围绕整个片剂表面的给定厚度的层。
薄膜包衣是围绕剂型(这里是片剂)的薄层(约0.02-0.5mm)。包衣可以执行不同的功能：美观，易于吞咽，改变药物的释放(例如肠溶包衣，持续释放，...)。合适的包衣是基于HPMC，聚(乙烯醇)的包衣。商业实例是II，
糖包衣包括来自基于糖(一般为蔗糖)的包衣的含水溶液的沉积。
着色剂是为药物组合物提供颜色的产品。合适的着色剂是：C.I.颜料白6，C.I.天然棕10，C.I.食品红(Food Red)12，C.I.食品红17，C.I.食品红9，C.I.食品红3，C.I.食品橙8，C.I.天然红4，C.I.红87，C.I.食品红14，C.I.颜料红101&102，C.I.食品红7，C.I.食品红10，C.I.食品橙5，C.I.食品橙6，C.I.天然黄3，C.I.食品黄13，C.I.颜料黄42&43，C.I.食品黄13，C.I.食品黄3，C.I.食品黄4，C.I.天然绿3，C.I.天然绿3，C.I.食品绿3，C.I.食品绿4，C.I.食品蓝2，C.I.食品蓝1，C.I.食品蓝5，C.I.食品黑1，C.I.颜料黑11，C.I.食品黑3等。
调味剂是为药物组合物提供风味的产品。合适的调味剂是草莓调味剂，樱桃调味剂，香蕉调味剂，薄荷调味剂，橙调味剂，柠檬调味剂，香草醛调味剂，薄荷调味剂，葡萄调味剂等。
甜味剂是赋予药物组合物甜味的赋形剂。合适的甜味剂优选选自由以下组成的组：糖(例如蔗糖，果糖，葡萄糖等)，人造甜味剂(例如糖精或其药学上可接受的盐(例如糖精钠)，环己氨磺酸或其药学上可接受的盐(例如环己氨磺酸钠)，阿斯巴甜(aspartame)，乙酰磺胺酸(acesulphame)或其药学上可接受的盐(例如乙酰磺胺酸钾)，三氯蔗糖(sucralose)，新桔皮苷二氢查耳酮(neohespiridin dihydrochalcone)，柚苷二氢查耳酮等)以及它们的混合物。
其他合适的赋形剂及其作用可以在Handbook of Pharmaceutical Excipients，APhA Publications 5th edition 2005，由Raymond C.Rowe编辑，Paul J.Sheskey，SianC.Owen，ISBN-10：1582120587(Handbook of Pharmaceutical Excipients,APhAPublications 5th edition 2005,edited by Raymond C.Rowe,Paul J.Sheskey,SianC.Owen,ISBN-10:1582120587)中找到。在该参考文献中，本文引用的赋形剂同义词以及本文讨论的特定类型赋形剂的其他实例可以被发现。
pH值低于7表示酸性介质，pH＝7表示中性，pH值高于7表示碱性介质。
根据Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2006，第890页，多重压缩片剂是由多于一个压缩循环制成的压缩片剂。该定义包括分层片剂(双层片剂，三层片剂和更一般的多层片剂)以及压制包衣片剂和嵌入片剂。
多层片剂是通过至少在先前至少预压缩的药物组合物上预压缩一种或多种另外的药物组合物而制备的片剂。
双层片剂是仅用一种另外的药物组合物制备的多层片剂，得到具有两层的片剂。
三层片剂是用一种或两种另外的药物组合物制备的多层片剂，得到三层片剂。如果在形成双层片剂之后，只需要一种另外的药物组合物，则使用相同的第一层组合物。
压制包衣片剂是通过将药物组合物压缩在预先形成的片剂周围而制备的片剂。压制包衣片剂也被称为干包衣片剂，片剂中片剂(tablet-into-tablet)或片剂内片剂(tablet-within-a-tablet)。或者，可以通过热熔挤出或任何其他允许制备固体致密药物剂型的方法来制备先前的片剂形式。
嵌入片剂是通过将药物组合物压缩在预先形成的片剂周围而制备的片剂，但是其中内部片剂未被该药物组合物完全包围，因此内部片剂的多个表面之一被暴露。或者，可以通过热熔挤出或任何其他允许制备固体致密药物剂型的方法来制备先前的片剂形式。
在本发明的上下文中的压缩循环是包括药物组合物的压缩或预压缩的步骤。
预压缩是对混合物施加力，所述力是低于将混合物压缩成片剂所需的力。典型地，在预压缩中施加的力范围从0.2kN到5.0kN，最通常从0.5kN到2kN。
压缩对混合物施加足够的力以将该混合物压缩成片剂。这有时被称为压片。典型地，压缩中施加的力范围从5kN到100kN，最通常从5kN到75kN，最通常从10kN到30kN。
药物是用于治疗，治愈，预防或诊断疾病或用于另外增强包括人在内的哺乳动物的身体或精神健康的化学物质，并且当存在于片剂中时其量足以产生这种效果。
外部药物组合物是存在于三层，多层，压制包衣或嵌入片剂中的药物组合物，所述片剂含有远离片剂的几何中心的点。
内部药物组合物是存在于被外部药物组合物全部或部分包围的压制包衣或嵌入片剂中的药物组合物。
三层和多层片剂中的中间药物组合物是在两种外部药物组合物之间发现的药物组合物。
在模具中填充药物组合物意味着在预压缩或压缩之前将粉末或颗粒放入模具中。
除非另有说明，否则水性溶出介质是去离子水，其中任选地如所述或如本领域已知调节pH。
附图描述
图1显示压缩成片剂的500mg雷诺嗪在pH值为1.0(0.1M HCl)和6.8(0.05M KH2PO4/Na2HPO4缓冲液，使用85％H3PO4或2.0M NaOH调节至期望的pH)的900mL两种水性溶出介质中时间溶出％，使用桨以100rpm搅拌。
图2显示了1000mg片剂在1.0、4.5和6.8的pH值的溶出。使用50rpm的桨式搅拌将1000mg片剂溶解在900mL水性溶出介质中。使用0.1M HCl获得pH 1.0。使用0.2M乙酸乙酸钠缓冲液并使用冰醋酸或2.0M NaOH调节至所需的pH来获得pH 4.5。使用0.05M KH2PO4/Na2HPO4缓冲液获得pH 6.8，并使用85％H3PO4或2.0M NaOH调节至所需pH。
图3显示代表性种类的片剂的横截面图。图是基于具有平坦表面的圆形片剂。图形显示了不同层或区域的不同药物组合物。本发明绝不限于具有平坦表面的圆形片剂。
图3A显示具有两层的片剂，各自使用不同的药物组合物制备。这通常被称为双层片剂。
图3B显示具有三层的片剂，使用不同的药物组合物制备外部和内部部分。两种外部药物组合物可以相同或不同。这通常被称为三层片剂。
图3C显示了由外部药物组合物完全包围的内部片剂制成的片剂，其中外部和内部部分具有不同的药物组合物。这通常被称为压制包衣片剂。
图3D显示了在一个基底上和整个侧表面上被另一种药物组合物包围的片剂，其中另一个基底暴露于溶出介质。这通常被称为嵌入片剂。
图3E显示由不同药物组合物的不同层制成的片剂。某些或全部非接触层可以具有与图中所示相同的药物组合物或者具有与图中所示不同的药物组合物。这通常被称为多层片剂。
图4显示片剂基底的不同形状。
图4A表示圆形片剂。
图4B表示矩圆形片剂。
图4C表示椭圆形片剂。
图4D表示方形片剂。
图4E表示矩形片剂。
图4F表示钻石形片剂。
图4G代表三面片剂。
图4H代表5面形片剂。
图4I表示6面片剂。
图4J代表7面片剂
图4K代表8面片剂。
图5A至5M显示了使用以下溶出方法的几种实施例组合物的溶出曲线：将待测量的片剂置于采用100rpm桨搅拌的800mL的0.1M HCl含水溶液容器中，在不同的时间测量雷诺嗪在含水溶液中的浓度直至1小时。之后，加入100mL的0.51M Na3PO4溶液，并使用2.0M HCl或2.0M NaOH将pH调节至pH 6.8。在不同的时间取样品，并且使用具有UV检测器的HPLC装置获得的面积来测量雷诺嗪含量，并与参考值进行比较。
通过将待测片剂中存在的全部量的雷诺嗪溶解在样品的相同量的水性溶出介质中来制备参考。如果需要，可以通过使用与测量容器中发现的相同的雷诺嗪与水性溶出介质比来制备参考。
图5A显示实施例5中获得的组合物的溶出曲线。
图5B显示实施例6中获得的组合物的溶出曲线。
图5C显示实施例7中获得的组合物的溶出曲线。
图5D显示实施例8中获得的组合物的溶出曲线。
图5E显示了实施例16中获得的组合物的溶出曲线。
图5F显示实施例17中获得的组合物的溶出曲线。
图5G显示了实施例22中获得的组合物的溶出曲线。
图5H显示了实施例24中获得的组合物的溶出曲线。
图5I显示实施例25中获得的组合物的溶出曲线。
图5J显示实施例29中获得的组合物的溶出曲线。
图5K显示实施例30中获得的组合物的溶出曲线。
图5L显示了市售的1000mg片剂的溶出曲线。
图5M是图5A至5L的组合。
本发明的详细描述
发明人已经发现，本发明允许制备显示出不同的雷诺嗪释放速率的延长释放片剂，这是由于可能通过不同压缩循环中使用的每种药物组合物中雷诺嗪的相对量和释放阻滞剂的含量进行的可能调节。例如，当具有更多释放阻滞剂的部分代表更大部分的片剂时，发现更大的延长释放效果。
片剂可以具有不同的形状，这由模具和冲头的形状决定。在图4中描绘了用于片剂基底的不同形状，但是任何其他形状可适用于本发明。在图3中描绘了本发明的一些实施方案，对于这样的实施方案，已经选择了用于片剂基底的圆形形状，但是在本发明的范围内可以使用任何其它形式(在图4的形状中或任何其它形状)。
图3中的实施方案的基底和侧表面是平坦的，但是可以具有不同的形式，例如弯曲，凸起，凹入，波浪形或任何其他形式或其组合。
本领域技术人员已知在片剂中的药物溶出取决于表面与体积比，并且具有较高表面与体积比的形状倾向于增加溶出速率，而具有较低表面与体积比的形状倾向于减少溶出速率。例如，矩圆形片剂比圆形片剂具有更高的表面与体积比。根据所需的溶出速率，一种特定的片剂形状将是优选的。
不依赖pH的阻滞剂聚合物通常是凝胶形成聚合物，其粘度一般范围在20.000至300.000mPa·s，其是在不依赖pH的阻滞剂聚合物的2％(w/v)含水溶液中、使用欧洲药典2015年第8版(8.5)的粘度测定方法而测定的。在本发明的优选实施方式中，使用相同的方法测量的粘度范围为30.000至150.000mPa·s。在另一个实施方案中，使用相同的方法测量的粘度范围为75.000至140.000mPa·s。
实施方案1是可通过包括至少两个压缩循环的方法获得的多重压缩片剂，其中
-在每个压缩循环中使用包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，
-这样的药物组合物中的至少一种包含一种或多种释放阻滞剂，
-这样的药物组合物中的至少两种包含雷诺嗪并具有不同的定量和/或定性组合物(组成)。
实施方案2是根据实施方案1的多重压缩片剂，其中至少一种释放阻滞剂是不依赖pH的释放阻滞剂。
实施方案3是根据实施方案2的多重压缩片剂，其中所有的释放阻滞剂是不依赖pH的释放阻滞剂。
实施方案4是根据前述实施方案中任一项的多重压缩片剂，其基本上不含pH依赖性释放阻滞剂。
实施方案5是根据前述实施方案中任一项的多重压缩片剂，其中所述释放阻滞剂是不依赖pH的释放阻滞剂聚合物。
实施方案6是根据实施方案5的多重压缩片剂，其中不依赖pH的释放阻滞剂聚合物选自：羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮和中性聚(甲基)丙烯酸酯。
实施方案7是根据实施方案6的多重压缩片剂，其中不依赖pH的释放阻滞剂聚合物是羟丙基甲基纤维素。
实施方案8是根据实施方案5、6或7的多重压缩片剂，其中所述不依赖pH的释放阻滞剂聚合物具有在20℃为20.000-300.000mPa·s的粘度，其是在2％(w/v)不依赖pH的释放阻滞剂聚合物含水溶液中测量的。
实施方案9是根据实施方案8的多重压缩片剂，其中所述不依赖pH的释放阻滞剂聚合物具有在20℃在30.000和150.000mPa·s之间的粘度，其是在2％(w/v)不依赖pH的释放阻滞剂聚合物含水溶液中测量的。
实施方案10是根据实施方案9的多重压缩片剂，其中所述不依赖pH的释放阻滞剂聚合物具有在20℃的75.000至和140.000mPa·s之间的粘度，其是在2％(w/v)不依赖pH的释放阻滞剂聚合物含水溶液中测量的。
实施方案11是根据前述实施方案中任一项的多重压缩片剂，其中在压缩循环中使用的包含雷诺嗪的所有药物组合物包含至少一种释放阻滞剂。
实施方案12是根据前述实施方案中任一项的多重压缩片剂，其中雷诺嗪是唯一的药物。
实施方案13是根据前述实施方案中任一项的多重压缩片剂，其中总雷诺嗪含量相对于片剂的总重量高于50％。
实施方案14是根据前述实施方案中任一项的多重压缩片剂，其中总的雷诺嗪含量相对于片剂的总重量高于65％。
实施方案15是根据前述实施方案中任一项的多重压缩片剂，其中总的雷诺嗪含量相对于片剂的总重量高于70％。
实施方案16是根据前述实施方案中任一项的多重压缩片剂，其中在压缩循环中使用的药物组合物中的至少一种用于多于一个压缩循环。
实施方案17是根据实施方案16的多重压缩片剂，其中在压缩循环中仅使用两种不同的药物组合物。
实施方案18是根据前述实施方案中任一项的多重压缩片剂，其为双层片剂，三层片剂，片剂中片剂，嵌入片剂或多层片剂。
实施方案19是根据实施方案18的多重压缩片剂，其是双层片剂。
实施方案20是根据实施方案18的多重压缩片剂，其是三层片剂。
实施方案21是根据实施方案20的三层片剂，其中两个外部层使用相同的药物组合物获得
实施方案22是根据实施方案20或21的三层片剂，其中在两个外部层的制备中，在两层中使用基本上相同量的药物组合物。
实施方案23是根据实施方案18的多重压缩片剂，其为压制包衣片剂。
实施方案24是根据实施方案23的压制包衣片剂，其中在用于制备两个外部部分的压缩循环中，在每个压缩循环中使用相同的药物组合物。
实施方案25是根据实施方案23或24的压制包衣片剂，其中在用于制备两个外部部分的压缩循环中，在每个压缩循环中使用基本上相同量的药物组合物。
实施方案26是根据实施方案18的多重压缩片剂，其为嵌入片剂。
实施方式27是根据实施方案18的多重压缩片剂，其是多层片剂。
实施方案28为根据实施方案18至27中任一项所述的多重压缩片剂，其中所述外部药物组合物中的至少一种包含至少一种释放阻滞剂。
实施方案29为根据实施方案28所述的三层片剂，其中所述一种外部药物组合物或多种组合物包含至少一种释放阻滞剂。
实施方案30是根据实施方案28的压制包衣片剂，其中所述外部药物组合物包含至少一种释放阻滞剂。
实施方案31为根据实施方案28所述的嵌入片剂，其中所述外部药物组合物包含至少一种释放阻滞剂。
实施方案32是根据实施方案28、29、30或31中任一项的多重压缩片剂，其中内部或中间药物组合物包含小于50％的雷诺嗪总含量。
实施方案33是根据实施方案30或31中任一项所述的多重压缩片剂，其中所述内部药物组合物是薄膜包衣或糖衣包衣的。
实施方案34是根据前述实施方案中任一项的多重压缩片剂，其中所述片剂是薄膜包衣或糖包衣的。
实施方案35是根据前述实施方案中任一项的多重压缩片剂，用于治疗心绞痛。
实施方案36是用于制备根据前述实施方案中任一项所述的多重压缩片剂的方法，包括：
a)独立混合所有药物组合物的所有组分，
b)任选地将一种或多种药物组合物压片，
c)
i.在之前循环的结果上填充和任选地预压缩与之前循环中使用的药物组合物不同的药物组合物，或者
ii.将使用与之前循环中使用的药物组合物不同的药物组合物制备的步骤b)的片剂放置在之前循环的结果上，
d)重复步骤c)至少一次，
e)压缩之前步骤的结果。
实施方案37是根据实施方案36的用于制备根据实施方案19的双层片剂的方法，包括：
a)独立混合两种药物组合物的所有组分，
b)在压片机的模具中填充并至少预压缩一种药物组合物，
c)将另一种药物组合物填充至根据步骤b)的结果上，和
d)压缩步骤c)的结果。
实施方案38是根据实施方案36的用于制备根据实施方案20-22中任一项的三层片剂的方法，包括：
a)独立混合所有药物组合物的所有组分，
b)在压片机的模具中填充并至少预压缩一种药物组合物，
c)在步骤b)的结果上填充并至少预压缩另一种药物组合物，
d)将
i.步骤b)中使用的药物组合物，或者
ii.与步骤b)和c)中使用的药物组合物不同的药物组合物，
填充至步骤c)的结果上，和
e)压缩步骤d)的结果。
实施方案39为根据实施方案36的用于制备根据实施方案23至25中任一项所述的压制包衣片剂的方法，包括：
a)独立混合所有药物组合物的所有组分，
b)将一种药物组合物压片，
c)在压片机的模具中填充并至少预压缩另一种药物组合物，
d)将步骤b)的片剂置于步骤c)的结果上，
e)将
i.步骤c)中使用的药物组合物，或者
ii.与步骤b)或c)中使用的药物组合物不同的药物组合物，
填充在步骤d)的结果上，以及
f)压缩步骤e)的结果。
实施方案40是根据实施方案36的用于制备根据实施方案26的嵌入片剂的方法，其包括：
a)独立混合两种药物组合物的所有组分，
b)将一种药物组合物压片，
c)在压片机的模具中填充并至少预压缩另一种药物组合物，
d)将步骤b)的片剂置于步骤c)的结果上，和
e)压缩步骤d)的结果。
实施方案41是根据实施方案36的用于制备根据实施方案26的嵌入片剂的方法，包括：
a)独立混合两种药物组合物的所有组分，
b)将一种药物组合物压片，
c)将步骤b)的片剂置于压片机的模具上，
d)在步骤c)的结果中填充另一种药物组合物，和
e)压缩步骤d)的结果。
实施方案42是根据实施方案36的用于制备根据实施方案27的多层片剂的方法，其包括：
a)独立混合所有药物组合物的所有组分，
b)在压片机的模具中填充并至少预压缩一种药物组合物，
c)在之前循环的结果上填充并至少预压缩与之前循环中使用的药物组合物不同的药物组合物，
d)根据需要多次重复步骤c)，并且
e)压缩步骤d)的结果。
实施方案43是根据实施方案36至42中任一项的方法，其还包括薄膜包衣或糖包衣步骤。
以下实施例是说明性的，不被认为是限制本发明的范围。
实施例
制造方法的实施例
内部和外部药物组合物的制造
除了助流剂(在这些实施例中为亲水性蒸气沉积二氧化硅)、润滑剂(在这些实施例中，水下面列出的硬脂酰醇富马酸钠的量)和任选的粘合剂(在这些实施例中，表中在水下面列出的羟丙甲纤维素K100LVCR的量)的外部部分之外，内部或外部药物组合物的所有组分在高剪切混合造粒机中与粘合剂含水溶液混合并进行造粒。将得到的颗粒在流化床干燥器中干燥，并将助流剂、润滑剂和粘合剂的任选的外部部分(如果存在的话)加入颗粒混合物中并在混合器中混合以获得内部或外部级份。
或者，内部和/或外部药物组合物可以使用压实(compactation)，干法制粒来制备，或可以通过直接压制来制备。
实施例M1(双层)
将所需量的内部药物组合物填充入双层旋转压片机的模具内并用1.0kN的力预压缩。然后将所需量的外部药物组合物填充入先前组合物上的模具内部，用1.0kN的力预先压缩并最终用18kN的力压缩。
实施例M2(三层)
将一部分所需量的外部药物组合物填充入三层旋转压片机的模具内并用0.5kN的力预压缩。然后将所需量的中间药物组合物填充入先前组合物的模具内，并用1.0kN的力预压缩。最后将外部药物组合物的剩余部分填充入先前组合物上的模具内，并用18kN的力压缩。
在本实施例中，将外部药物组合物的量分成两等份，并用于制备片剂中的第一层和第三层。
实施例M3(多层片剂)
将部分所需量的外部药物组合物填充入多层旋转压片机的模具内，并用0.5kN的力预压缩。然后将部分所需量的内部药物组合物填充入模具内部，并用1.0kN的力预压缩在先前的组合物上。该过程重复多次，如层数所需的。最后用18kN的力压缩混合物。
在涉及实施例M3的具体实施例中，用以下模式制备5层片剂：外部，中间，外部，中间和外部药物组合物。在本实施例中仅使用一种中间药物组合物和一种外部药物组合物。
实施例M4(压制包衣片剂)
以期望的方式将所需量的内部药物组合物压片。
将部分所需量的外部药物组合物填充入旋转压片机的模具内并用0.5kN的力预压缩。将内部片剂放置在先前放置的外部药物组合物中并使其部分地沉没入先前放置的外部药物组合物，并用0.5kN的力预压缩。然后将其余的外部药物组合物填充入模具内，然后用18kN的力压缩。
在本实施例中，将外部药物组合物的量分成两个相等的部分，所述两个相等的部分两个压缩循环中被加入模具中，在所述两个压缩循环中外部药物组合物被填充。
实施例M5(嵌入片剂)
以期望的方式将所需量的内部药物组合物压片。
将所需量的外部药物组合物填充入旋转压片机的模具内并用0.5kN的力预压缩。内部片剂在先前放置的外部药物组合物中部分沉没，并用0.5kN的力预压缩。最后用18kN的力压缩混合物。
在实施例M1至M5中的任一个中，所获得的片剂可以任选地是薄膜或糖包衣的。
在以下实施例中，通过如上所述的湿法制粒已经获得内部，中间和外部药物组合物，除了在定量组合物中没有指示水的情况以外。在这些后来的情况下，进行混合和直接压缩。当组合物包括包衣(如Opadry粉红色或Opadry AMB白色)时，使用下表中指定的水量通过常规包衣工艺将该包衣施加到片剂上。

Claims (15)

1.一种通过包括至少两个压缩循环的方法可获得的多重压缩片剂，其中
-在每个压缩循环中使用包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，
-这样的药物组合物中的至少一种包含一种或多种释放阻滞剂，
-这样的药物组合物中的至少两种包含雷诺嗪并具有不同的定量和/或定性组合物。
2.根据权利要求1所述的多重压缩片剂，其中至少一种释放阻滞剂是不依赖pH的释放阻滞剂。
3.根据前述权利要求中任一项所述的多重压缩片剂，其中所述释放阻滞剂是不依赖pH的释放阻滞剂聚合物。
4.根据权利要求3所述的多重压缩片剂，其中所述不依赖pH的释放阻滞剂聚合物选自：羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮和中性聚(甲基)丙烯酸酯。
5.根据权利要求4所述的多重压缩片剂，其中所述不依赖pH的释放阻滞剂聚合物是羟丙基甲基纤维素。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的多重压缩片剂，其中所述不依赖pH的释放阻滞剂聚合物具有在20℃的75.000至140.000mPa·s的粘度，所述粘度是在2％(w/v)不依赖pH的释放阻滞剂聚合物含水溶液中测量的。
7.根据前述权利要求中任一项所述的多重压缩片剂，其中相对于所述片剂的总重量，所述总雷诺嗪含量高于70％。
8.根据前述权利要求中任一项所述的多重压缩片剂，其中在压缩循环中仅使用两种不同的药物组合物。
9.根据前述权利要求中任一项所述的多重压缩片剂，其为双层片剂，三层片剂，片剂中片剂，嵌入片剂或多层片剂。
10.根据权利要求9所述的多重压缩片剂，其为三层片剂。
11.根据权利要求9所述的多重压缩片剂，其是压制包衣片剂。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的多重压缩片剂，其中所述外部药物组合物中的至少一种包含至少一种释放阻滞剂。
13.根据权利要求12中任一项所述的多重压缩片剂，其中所述内部或中间药物组合物包含小于50％的总雷诺嗪含量。
14.根据前述权利要求中任一项的多重压缩片剂，其用于治疗心绞痛。
15.一种制备根据前述权利要求中任一项所述的多重压缩片剂的方法，包括：
a)独立混合所有药物组合物的所有组分，
b)任选地将一种或多种药物组合物压片，
c)
i.在之前循环的结果上填充和任选地预压缩与之前循环中使用的药物组合物不同的药物组合物，或者
ii.在之前循环的结果上放置步骤b)的片剂，所述步骤b)的片剂是使用与之前循环中使用的药物组合物不同的药物组合物制备的，
d)重复步骤c)至少一次，
e)压缩之前步骤的结果。
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