CN1891218A - 盐酸雷诺嗪缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

盐酸雷诺嗪缓释制剂及其制备方法，属于医药技术领域。盐酸雷诺嗪缓释制剂含有25～95wt％的盐酸雷诺嗪和一种或多种可药用惰性辅料，可药用惰性辅料包括缓释基质、粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂或润湿剂，所述的缓释基质是非pH依赖性物质，可持续12小时释药。用于制备治疗心绞痛、急性冠脉综合征、心衰和其它心血管疾病的药物。所述缓释制剂每个制剂单位含有30～600mg的盐酸雷诺嗪，片重在120～1200mg。本发明具有服药次数少、缓释效果好、片重轻等特点。

Description

盐酸雷诺嗪缓释制剂及其制备方法

(一)技术领域

本发明涉及一种盐酸雷诺嗪缓释制剂及其制备方法，具体涉及一种含盐酸雷诺嗪的口服缓释制剂及其制备方法。

(二)背景技术

盐酸雷诺嗪即N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]哌嗪基}乙酰胺二盐酸盐。美国专利US4567264公开了雷诺嗪(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺及其药学上可接受的盐，并公开了它们用于治疗包括心率不齐、变异性和运动性心绞痛、以及心肌梗死的心血管疾病的用途。

美国专利US5506229公开了雷诺嗪及其药学上可接受的盐和酯用于治疗受到物理或化学损伤的组织的用途，包括心麻痹、心脏或骨骼肌或脑组织的缺氧或再灌注损伤，以及用于移植的用途。公开了常见的口服和非肠道制剂，包括控释制剂。特别是，US5506229的实施例7D描述了一种胶囊形式的控释制剂，该胶囊由外包控制释放聚合物的雷诺嗪和微晶纤维素的微丸组成。

中国专利CN1193757公开了一种包含50％～95％重量的雷诺嗪和1％～20％重量的pH依赖性粘合剂的持续释放药物剂型。该pH依赖性粘合剂是那些在胃(其pH低于约4.5)中残留期间能抑制药物从片剂中快速释放的粘合剂，在胃肠道下部(其pH一般大于约4.5)该粘合剂可促进治疗量的雷诺嗪从剂型中释放。中国专利CN1193757的即时释放制剂的口服剂量是以二盐酸盐的胶囊或片剂形式给药的；该专利的持续释放制剂中的口服剂量是以雷诺嗪碱的片剂形式给药的。中国专利CN1193757公开了雷诺嗪碱相对不溶于pH大于约6.5的水溶液，而pH小于6时溶解度突然增加。由于雷诺嗪碱在肠液中微溶至极微溶解，而该专利未能提供确切的数据证明pH依赖性粘合剂促进雷诺嗪碱在肠道中释放，因此雷诺嗪碱的释放可能不完全从而导致人体吸收不完全。该专利实施例4中表明即时释放雷诺嗪制剂的抗心绞痛和抗局部缺血作用不会持续整个给药间隔，表明雷诺嗪普通口服制剂有效且耐受性良好，但其无法对心脏提供持续性保护作用。

因此有必要制备一种能完全释放从而使人体能完全吸收以充分发挥雷诺嗪在人体内应有治疗作用的缓释制剂。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种盐酸雷诺嗪缓释制剂及其制备方法，具有毒副作用减小、服用方便、生物利用度高的优点。服用该制剂使人体血浆中的雷诺嗪维持在治疗水平。

本发明的盐酸雷诺嗪缓释制剂含有25～95wt％的盐酸雷诺嗪和一种或多种可药用惰性辅料，可药用惰性辅料包括缓释基质、粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂或润湿剂。可持续12小时释药。

本发明的盐酸雷诺嗪缓释制剂以非pH依赖性物质为缓释基质，缓释基质选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟乙甲纤维素(HEMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮、脱乙酰壳多糖、海藻酸盐、卡波姆(Carbomer)、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、蜂蜡、硬脂酸镁或非pH依赖性丙烯酸树脂中的一种或多种。

上述缓释基质中羟丙基甲基纤维素是指E4M CR、E10M CR、K100-LV CR、K4M CR、K15M CR或K100M CR，可以从美国陶氏(Dow)公司以美多秀的商品名买到。

上述缓释基质中乙基纤维素是指粒径150μm以下的微粉级的乙基纤维素，粘度为6～100厘泊。

上述缓释基质中非pH依赖性丙烯酸树脂选自季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和B型、或中性聚甲基丙烯酸酯。

上述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟乙甲纤维素(HEMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮、脱乙酰壳多糖、海藻酸盐、淀粉、卡波姆(Carbomer)、或非pH依赖性丙烯酸树脂中的一种或多种，非pH依赖性丙烯酸树脂是季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和B型、中性聚甲基丙烯酸酯。

上述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；

上述稀释剂选自乳糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、硫酸钙中的一种或多种；

上述助流剂选自微粉硅胶、微晶纤维素、氢氧化铝中的一种或多种；

上述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇或蔗糖酯中的一种或多种。

上述润湿剂是乙醇、乙醇水溶液或水。

缓释基质优选如下组合之一：

(1)羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和非pH依赖性丙烯酸树脂；

(2)羟丙基甲基纤维素、卡波姆和非pH依赖性丙烯酸树脂；

(3)羟丙基甲基纤维素、氢化植物油和乙基纤维素。

上述组合可使片重最小而缓释效果最佳。

盐酸雷诺嗪即N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]哌嗪基}乙酰胺二盐酸盐。除非另有说明，本发明的缓释制剂和普通制剂的口服剂量均是以盐酸雷诺嗪的形式给药的，制剂的规格均是以雷诺嗪游离碱的水平表示的。当用碱和二盐酸盐两种方式表示剂量时，二盐酸盐转化为碱的转化系数为0.854(例如：500mg游离碱÷0.854＝585.5mg二盐酸盐)。所有血浆水平和药代动力学参数均以游离碱的水平表示。

盐酸雷诺嗪普通制剂是指在体外快速溶解的制剂或剂量单位，并且该制剂在胃或胃肠道上部完全溶解和吸收。通常这些制剂在给药30分钟内释放至少90％的活性成分。

盐酸雷诺嗪缓释制剂是指在大约6小时或更长时间内在胃和胃肠道中缓慢且连续溶解和吸收的本发明制剂或剂量单位。优选的缓释制剂是每天不多于两次给药、每次剂量不多于两片的制剂。

如表1所示，盐酸雷诺嗪水溶性好，在蒸馏水、0.1mol/L的盐酸、pH5.8和pH6.8的磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度(37℃)均大于1g/mL，说明盐酸雷诺嗪的溶解度在胃肠道(其pH约为1～6.8范围内)几乎不随pH的变化而变化，因此以盐酸雷诺嗪的形式给药的缓释制剂至少具有利于药物在胃肠道吸收的优点。

               表1盐酸雷诺嗪在各种介质中的平衡溶解度(37℃)

时间(h)	水(g/ml)	0.1mol/L盐酸(g/ml)	pH5.8磷酸盐缓冲液(g/ml)	PH6.8磷酸盐缓冲液(g/ml)
					12	＞1.2	＞1.5	＞1.1	＞1

本发明的盐酸雷诺嗪缓释制剂，每个制剂单位含有30～600mg的盐酸雷诺嗪，余量为缓释基质和药物可接受的载体，片重在120～1200mg。

本发明的缓释制剂中盐酸雷诺嗪的含量为25～95wt％，优选为40～90wt％；

本发明的缓释制剂中缓释基质的含量为2～90wt％，优选为7～40wt％；

本发明的缓释制剂中粘合剂的含量为1～20wt％，优选为2～15wt％；

本发明的缓释制剂中润滑剂的含量为0.2～20wt％，优选为0.5～5wt％。

本发明的缓释制剂中，稀释剂不是必需的，但是稀释剂可以调节每个制剂单位的重量或释放，并便于制剂加工。稀释剂的含量约为0.5～20wt％，优选约为1～10wt％。

本发明的盐酸雷诺嗪缓释制剂优选的缓释基质为羟丙基甲基纤维素和/或乙基纤维素；粘合剂优选非pH依赖性丙烯酸树脂；非pH依赖性丙烯酸树脂是季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和B型，可从罗姆公司(Rohm Pharma)以尤特奇(Eudragit^)RL100、RL PO、RS100或RS PO的商品名买到。

稀释剂优选微晶纤维素；

润滑剂优选硬脂酸镁。

本发明盐酸雷诺嗪缓释制剂也可以在外层覆盖包衣层以改善制剂的外观、味觉和稳定性等，包衣层增重与压制片的重量比为0.1～20％，优选0.5～10％，最佳为1.0～3.0％。

特别优选的本发明盐酸雷诺嗪缓释制剂如下表所示：

组分	重量范围(％)	优选范围(％)	最佳优选(％)
				盐酸雷诺嗪	25～95	40～90	77
羟丙基甲基纤维素	1～60	5～20	10
				乙基纤维素	1～30	2～20	5
非pH依赖性丙烯酸树脂	1～20	2～15	6
				硬脂酸镁	0.2～20	0.5～5	2.0
乙醇水溶液	至润湿量	至润湿量	至润湿量

其中乙醇水溶液中乙醇的体积百分比浓度为50～100％，优选70～100％。乙醇水溶液在制剂制备过程中蒸发。

本发明盐酸雷诺嗪缓释制剂制备方法如下：

(1)将配方中各组分过60～100目筛，乙醇水溶液、需加入乙醇水溶液中溶解后作为粘合剂使用的辅料和需加热熔融后使用的辅料除外；

(2)按等量递加的方法，依次加入配方量的盐酸雷诺嗪和缓释基质、崩解剂、稀释剂等，充分混匀。制粒接步骤(3)，压片接步骤(5)。

或将粘合剂干物质直接与上述物质一起充分混匀，制粒接步骤(3)，压片接步骤(5)。

或按比例将盐酸雷诺嗪及辅料分成两部分，分别混匀，制粒接步骤(3)，压片接步骤(6)。

或先将配方量的缓释基质加热熔融，再加入配方量的盐酸雷诺嗪混合均匀，然后将物料冷却，粉碎，过筛，以下按步骤(5)操作。

(3)按比例在无水乙醇中加入适量的纯化水，配成一定体积百分比浓度的乙醇水溶液，作为润湿剂备用。或按比例将粘合剂干物质加入上述乙醇水溶液中，搅拌至溶解，配成粘合剂备用。或直接按步骤(5)操作。

(4)将配好的润湿剂或粘合剂加入步骤(2)的混合物中，制备软材，制粒，湿粒于40～50℃干燥2小时，干颗粒过筛整粒，

(5)按比例加入润滑剂、助流剂、崩解剂或缓释剂，充分混匀，压片。

(6)先用混料的一部分做内芯片颗粒压制成内芯片，再用混料的另一部分做外层片颗粒，一起压成包芯片。

如需制备包衣片，可继续下一步骤：

(7)在包衣设备中，给上述片剂的外层覆盖一层包衣层。

上述包衣层增重与压片的重量比为0.1～20％，优选0.5～10％，最佳为1.0～3.0％。

本发明盐酸雷诺嗪缓释制剂是片剂，包括素片、包芯素片、包衣片或包衣包芯片。片剂的形状可以是圆形片或异形片，本发明优选胶囊形异形片形状。

优选的制粒方法是搅拌制粒或沸腾制粒后干燥。

本发明盐酸雷诺嗪缓释制剂用于制备治疗心绞痛、急性冠脉综合征、心衰和其它心血管疾病的药物。适于患者每天口服1～2次，每次1～2个制剂单位，以治疗心绞痛、急性冠脉综合征、心衰和其它心血管疾病。制剂单位中含有盐酸雷诺嗪，以使血浆中雷诺嗪水平维持至少24小时，其中该剂量是按24小时内分一次或两次给予。

本发明的一个优点是采用羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和非pH依赖性丙烯酸树脂等组成的混合骨架材料制成缓释制剂，使缓释基质的总用量减少，最大限度地减小了缓释制剂的片重，便于患者服用。

与现有技术相比，本发明的优良效果如下

(1)采用羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和非pH依赖性的丙烯酸树脂等组成的混合骨架材料制成缓释制剂，使缓释制剂最终释药更加完全，更利于人体吸收，有利于提高生物利用度；

(2)制剂的形状更适合需要雷诺嗪治疗的患者；

(3)制备工艺简单，适合于国内生产技术和设备条件。

本发明的治疗心血管疾病含盐酸雷诺嗪的口服缓释制剂提供了以下治疗优势：

本发明制剂是以盐酸雷诺嗪为原料制备的缓释制剂，由于盐酸雷诺嗪的溶解度在胃肠道(其pH约为1～6.8范围内)几乎不随pH的变化而变化，因此药物在胃肠道释放更加完全，该缓释制剂具有利于药物在胃肠道吸收的优点。该缓释制剂使雷诺嗪的血浆浓度变化最小化，服药次数每天只有1～2次，使患者的依从性增加，制剂的形状更适合用药人群服用。

本发明的缓释制剂，可持续12小时释药。通过对该缓释制剂的稳定性考察，结果证实，盐酸雷诺嗪缓释制剂中主药盐酸雷诺嗪的稳定性好，在不同的实验条件下，外观、主药含量、降解产物、药物释放度等均未见明显变化且符合质量标准的要求。盐酸雷诺嗪缓释制剂在市售包装条件下于40℃±2℃、相对湿度75％±5％的加速试验条件下放置6个月，以及在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的室温条件下放置6个月，稳定性好，外观、主药含量、降解产物、药物释放度等均未见明显变化且符合质量标准的要求。

对盐酸雷诺嗪缓释制剂在比格犬体内的药代动力学及相对生物利用度进行了实验。6条比格犬随机等分成A、B两组，每组3条。分别交叉单剂量口服受试制剂(盐酸雷诺嗪缓释片)与参比制剂(盐酸雷诺嗪普通片)，测定单次给药后的药代动力学及相对生物利用度；6条比格犬交叉连续给药5天，测定多剂量给药后稳态药代动力学。用液质联用(LC-MS)法测定给药后不同时间的血药浓度。结果表明，比格犬交叉单剂量口服盐酸雷诺嗪普通片(333.3mg碱基/片×1)和缓释片(500mg碱基/片×1)后，缓释片的达峰时间Tmax显著长于普通片；缓释片的峰浓度Cmax明显低于普通片；缓释片的相对生物利用度为84.3％。6条比格犬交叉多剂量口服盐酸雷诺嗪普通片和缓释片的稳态药代动力学研究表明，第5天血药浓度已基本达稳态，缓释片的Tmax显著长于普通片。研究结果证实，无论单次或多次给药，缓释片达峰都明显延迟，血药浓度峰平稳而且增宽，显示盐酸雷诺嗪缓释片具有一定的缓释效果，而且缓释片的相对生物利用度＞80％。

下面通过试验结果来说明本发明的盐酸雷诺嗪缓释制剂的药用效果。

比较比格犬服用盐酸雷诺嗪缓释片与盐酸雷诺嗪普通片的药代动力学及相对生物利用度，并确定盐酸雷诺嗪缓释片的缓释动力学特征的实验。

受试动物：比格犬

一、单剂量试验

6条比格犬随机等分成A、B两组，每组3条。分别交叉单剂量口服受试制剂(盐酸雷诺嗪缓释片500mg碱基/片×1)与参比制剂(盐酸雷诺嗪普通片333.3mg碱基/片×1)，两个周期给药间隔一周。分别于给药前和给药后0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0和24.0小时从前肢静脉取血2ml于肝素化试管中，离心取血浆，用LC-MS法测定血浆中药物浓度。6条比格犬口服单剂量盐酸雷诺嗪普通片(333.3mg碱基/片)和盐酸雷诺嗪缓释片(500mg碱基/片)后血浆中药物浓度分别列于表2～3和图1。其药动学参数见表4～5。

表2.比格犬口服单剂量雷诺嗪普通片(333.3mg/片×1)后血浆中药物浓度(μg/ml)

时间(h)	0.25	0.5	0.75	1	1.5	2	3	4	6	8	12	24
													A	3.85	7.07	8.94	6.50	6.35	4.24	1.98	1.37	0.72	0.69	0.31	0.23
B	0.70	2.26	4.92	10.36	5.53	6.07	5.11	3.20	1.19	1.26	0.83	0.33
													C	2.28	16.11	16.50	12.74	9.06	7.24	4.41	2.00	2.25	0.63	0.42	0.23
D	1.93	1.83	4.28	7.97	8.53	2.86	2.05	1.13	0.81	0.61	0.55	0.22
													E	5.20	7.06	10.36	9.20	9.21	5.44	2.37	1.69	0.34	0.54	0.36	0.20
F	1.79	8.78	12.02	14.34	7.48	3.98	2.40	1.08	0.70	0.51	0.34	0.20
													平均值±SD	2.961.66	7.045.39	9.504.57	10.182.94	7.691.51	4.971.58	3.051.35	1.750.79	1.000.67	0.710.28	0.470.20	0.240.05

ND，低于0.094μg/ml。

表3.比格犬口服单剂量雷诺嗪缓释片(500mg/片×1)后血浆中药物浓度(μg/ml)

时间(h)	0.25	0.5	0.75	1	1.5	2	3	4	6	8	12	24
													A	0.81	2.74	9.07	13.24	10.35	4.66	2.36	1.16	0.80	1.01	0.62	0.34
B	1.70	2.36	2.68	4.12	7.08	17.93	11.12	3.75	1.55	1.33	0.64	0.26
													C	2.34	4.99	4.73	13.23	14.98	13.54	7.86	3.98	1.11	1.68	1.12	0.41
D	0.70	0.79	2.12	3.82	5.06	7.68	6.01	3.37	0.89	0.55	0.44	0.21
													E	1.16	2.59	5.08	14.37	10.36	7.86	3.24	1.69	1.14	0.84	0.46	0.26
F	0.58	1.71	2.80	10.33	16.10	8.35	2.91	1.38	0.89	0.69	0.43	0.27
													平均值±SD	1.210.69	2.531.41	4.412.57	9.854.75	10.664.30	10.004.83	5.583.44	2.551.28	1.060.27	1.020.42	0.620.26	0.290.07

ND，低于0.094μg/ml。

表4.比格犬口服单剂量雷诺嗪普通片(333.3mg/片×1)后的药动学参数

No	Cmaxμg/ml	Tmaxh	t1/2h	MRTh	AUC 0-τμg.h/ml	AUC 0-∞μg.h/ml	Cl/Fl/kg/h	Vβ/Fl/kg
									A	8.94	0.75	11.78	9.57	25.17	29.06	1.83	31.12
B	10.36	1	8.51	8.91	37.91	42.01	1.23	15.07
									C	16.50	0.75	11.49	7.04	42.00	45.80	1.21	20.11
D	8.53	1.5	10.19	9.41	24.30	27.47	1.78	26.25
									E	10.36	0.75	11.79	7.99	29.07	32.49	1.65	28.16
F	14.34	1	12.83	8.53	28.61	32.37	1.51	28.03
									平均值±SD	11.513.20	1.00.3	11.101.52	8.570.95	31.187.17	34.877.36	1.540.27	24.796.00

表5.比格犬口服单剂量雷诺嗪缓释片(500mg/片×1)后药动学参数

No	Cmaxμg/ml	Tmaxh	t1/2h	MRTh	AUC0-τμg.h/ml	AUC0-∞μg.h/ml	F	Cl/Fl/kg/h	Vβ/Fl/kg
										A	13.24	1	10.77	10.21	32.49	37.74	86.0％	1.41	21.90
B	17.93	2	7.23	6.24	50.74	53.45	89.1％	0.96	10.06
										C	14.98	1.5	7.99	7.55	58.10	62.85	92.1％	0.88	10.20
D	7.68	2	11.35	8.69	29.91	33.32	82.0％	1.47	24.09
										E	14.37	1	10.47	8.26	34.49	38.48	79.0％	1.40	21.11
F	16.10	1.5	12.52	9.32	33.33	38.14	77.6％	1.29	23.23
										平均值±SD	14.053.50	1.50.5	10.062.03	8.381.39	39.8511.62	44.0011.51	84.3％5.7％	1.240.25	18.436.51

MRT：平均驻留时间，AUC_0-τ：给药间隔内的药时曲线下面积，Cmax：峰浓度，Tmax：达峰时间，t_1/2：消除半衰期。

由测定结果可见，盐酸雷诺嗪缓释片给药后血药浓度上升缓慢、平稳。比格犬口服单剂量盐酸雷诺嗪普通片(333.3mg碱基/片×1)和缓释片(500mg碱基/片×1)后，两者的Cmax分别为11.51±3.20和14.05±3.50μg/ml；Tmax分别为1.0±0.3和1.5±0.5h；t_1/2分别为11.10±1.52和10.06±1.39h；AUC_0-τ分别为31.18±7.17和39.85±11.62μg.h/ml。缓释片的相对生物利用度为84.3％。

二、多剂量试验

6条比格犬交叉连续口服多剂量盐酸雷诺嗪普通片(333.3mg碱基/片×1×3次/天×5天)或缓释片(500mg碱基/片×1×2次/天×5天)，分别于给药前和给药第2、3、4、5天早上给药前抽血测定血药谷浓度，并于第5天早上给药后0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0和24.0小时(缓释片)或0.25、0.5、1.0、3.0、5.0、8.0、8.25、8.5、9.0、11.0、13.0、16.0和24.0小时(普通片)从前肢静脉取血2ml于肝素化试管中，离心取血浆，用LC-MS法测定血浆中药物浓度。血浆中药物浓度分别列于表6～8和图2。其药动学参数见表9～10。

表6.比格犬口服多剂量盐酸雷诺嗪普通片或缓释片后的血药谷浓度(μg/ml)

No	第二天		第三天		第四天		第五天
									IR	CR	IR	CR	IR	CR	IR	CR
	ABCDEF	0.470.340.440.790.480.76	0.780.940.540.230.360.40	0.460.520.370.840.570.57	0.260.730.291.240.470.97	0.210.730.280.481.001.06	1.000.880.830.430.520.52	0.211.030.700.800.310.91									0.741.600.330.230.271.04
平均值±SD									0.550.19	0.570.30	0.550.16	0.660.39	0.630.36	0.700.24	0.660.33	0.700.54

IR：普通片；CR：缓释片

表7.比格犬口服多剂量雷诺嗪普通片达稳态后血浆中药物浓度(μg/ml)

时间(h)	A	B	C	D	E	F	平均值	±SD
									0	0.21	1.03	0.70	0.80	0.31	0.91	0.66	0.33
0.25	0.89	2.62	11.09	0.97	0.34	1.51	2.90	4.08
									0.5	3.31	5.56	8.07	2.51	1.15	6.82	4.57	2.68
1	2.83	6.50	4.99	7.11	7.48	8.54	6.24	2.04
									3	2.53	4.14	4.42	4.21	3.82	6.43	4.26	1.26
5	0.64	1.68	1.77	1.37	1.16	1.72	1.39	0.44
									8	0.64	1.08	0.73	0.64	0.70	0.64	0.74	0.17
8.25	0.90	2.19	0.60	3.46	4.73	0.62	2.08	1.71
									8.5	2.45	6.09	0.89	4.15	7.77	0.64	3.67	2.87
9	5.59	5.94	1.82	7.51	5.83	3.25	4.99	2.07
									11	2.03	3.07	3.94	2.73	1.53	2.54	2.64	0.84
13	1.12	1.03	2.79	1.68	0.91	1.66	1.53	0.70
									16	0.66	0.88	0.29	0.80	0.52	1.22	0.73	0.32
24	0.11	0.24	0.15	0.09	0.11	0.40	0.18	0.12

表8.比格犬口服多剂量雷诺嗪缓释片达稳态后血浆中药物浓度(μg/ml)

时间(h)	A	B	C	D	E	F	平均值	±SD
									0	0.74	1.60	0.33	0.23	0.27	1.05	0.70	0.55
0.25	2.10	1.33	0.30	0.86	0.57	1.10	1.04	0.64
									0.5	2.20	1.84	0.42	5.37	2.22	2.12	2.36	1.63
0.75	2.56	4.07	1.15	5.61	1.80	3.06	3.04	1.62
									1	2.53	2.79	1.76	7.91	3.78	4.64	3.90	2.21
1.5	3.32	4.32	2.77	2.73	5.56	7.14	4.31	1.76
									2	2.24	7.83	5.40	5.48	4.94	7.19	5.51	1.96
3	6.71	8.42	4.55	3.74	2.83	5.28	5.25	2.04
									4	4.80	5.06	3.02	2.68	1.93	4.30	3.63	1.27
6	3.52	2.77	1.89	2.38	1.39	2.09	2.34	0.74
									8	0.54	1.57	1.67	3.15	1.36	2.06	1.73	0.86
12	0.36	3.67	0.58	1.10	0.93	1.32	1.33	1.20
									24	0.14	0.37	0.15	0.12	0.20	0.24	0.20	0.10

表9.比格犬口服多剂量雷诺嗪普通片后的药动学参数

普通	Cmax	Tmax	Cmin	Cav	DF	AUCss
							A	4.45	0.5	0.43	1.96	2.04	15.65
B	6.30	1	0.96	3.12	1.71	24.93

C	7.52	0.25	0.50	2.97	2.26	23.78
							D	7.31	1	0.64	3.01	2.21	24.11
E	7.63	1	0.42	2.62	2.76	20.94
							F	5.89	1	0.63	3.12	1.57	24.98
平均值±SD	6.521.23	0.790.33	0.600.23	2.800.45	2.090.42	22.403.62

表10.比格犬口服多剂量雷诺嗪缓释片后药动学参数

缓释	Cmax	Tmax	Cmin	Cav	DF	AUCss
							A	6.71	3	0.36	2.45	2.59	29.38
B	8.42	3	1.33	3.73	1.90	44.70
							C	5.40	2	0.30	2.13	2.39	25.61
D	7.91	1	0.23	2.97	2.59	35.60
							E	5.56	1.5	0.27	1.96	2.70	23.54
F	7.19	2	1.04	3.09	1.99	37.10
							平均值±SD	6.861.22	2.10.8	0.590.47	2.720.66	2.360.34	32.667.96

由测定结果可见，比格犬口服多剂量盐酸雷诺嗪普通片和缓释片后，其峰浓度Cmax分别为6.52±1.23和6.86±1.22μg/ml；谷浓度Cmin分别为0.60±0.23和0.59±0.47μg/ml；达峰时间Tmax分别为0.79±0.33和2.10±0.8h；稳态药时曲线下面积AUC_ss分别为22.4±3.62和32.66±7.96μg.h/ml；两者的波动系数DF分别为2.09±0.42和2.36±0.34。Cav是平均血药浓度。研究结果证实，无论单次或多次给药，缓释片达峰都明显延迟，血药浓度峰平稳而且增宽，显示盐酸雷诺嗪缓释片具有一定的缓释效果，而且缓释片的相对生物利用度＞80％。

以上试验结果表明，本发明的盐酸雷诺嗪缓释制剂具有释放速度均衡、生产工艺简单、使用方便的优点，可以为众多心血管疾病的患者提供方便、实用、效果优良的产品，具有明显的社会效益和经济效益。

(四)附图说明

图1是比格犬口服单剂量盐酸雷诺嗪普通片(333.3mg)和缓释片(500mg)后的平均血药浓度-时间曲线；图2是比格犬口服多剂量盐酸雷诺嗪普通片和缓释片后的平均血药浓度-时间曲线；其中，参比是指比格犬口服盐酸雷诺嗪普通片后的平均血药浓度-时间曲线，受试是指比格犬口服盐酸雷诺嗪缓释片后的平均血药浓度-时间曲线。

图3是实施例4、6、11的盐酸雷诺嗪缓释片的体外释放曲线。

图4是对比例1的盐酸雷诺嗪普通片的体外溶出曲线。

(五)具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

盐酸雷诺嗪缓释片配方：

每1000片盐酸雷诺嗪缓释片含

盐酸雷诺嗪                                600g

羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M CR)           78g

乙基纤维素(EC 10CP STD.PREM.FP)           39

Eudragit^RS PO                          46.8g

硬脂酸镁                                  15.6g

85％乙醇水溶液                            适量

(1)将配方量的羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素过40目筛5遍充分混匀。

(2)将盐酸雷诺嗪与(1)中的物料以等量递加法混合，过40目筛5遍充分混匀。

(3)在上述混合均匀的物料中加入适量的85％乙醇水溶液，混合均匀，制软材，过20目筛制粒，40～50℃干燥2小时。

(4)加入配方量的硬脂酸镁，干颗粒过20目筛整粒，充分混匀，测定颗粒含量，计算片重，压片。

(5)可以在本缓释片外层包制一层包衣层以改善制剂的外观、味觉和稳定性等，包衣层增重约为1.0～3.0％。

实施例2

如实施例1所述，所不同的是，用羟丙基甲基纤维素HPMC K4M CR代替羟丙基甲基纤维素HPMC K100M CR，Eudragit^RS PO用量增至60g，用乙基纤维素EC 100CPSTD.PREM.FP代替乙基纤维素EC 10CP STD.PREM.FP且用量减至25.8g。

实施例3

如实施例1所述，所不同的是，羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M CR)用量增至90g，用Eudragit^RL PO代替Eudragit^RS PO，乙基纤维素用量减至27g。

实施例4

如实施例1所述，所不同的是，用羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M CR)代替羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M CR)且用量增至90g，乙基纤维素用量减至30g，用Eudragit^RL PO代替Eudragit^RS PO且用量减至35g。

实施例5

如实施例1所述，所不同的是，用羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M CR)代替羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M CR)用量减至62g，乙基纤维素用量减至30g，用Eudragit^RLPO代替Eudragit^RS PO且用量增至80g，硬脂酸镁用量减至8g。

实施例6

如实施例1所述，所不同的是，用羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M CR)代替羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M CR)用量增至90g，乙基纤维素用量减至10g，用Eudragit^RLPO代替Eudragit^RS PO且用量增至80g，硬脂酸镁用量减至8g。

实施例7

如实施例1所述，所不同的是，用羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M CR)代替羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M CR)用量减至50g，乙基纤维素用量减至20g，用Eudragit^RL

PO代替Eudragit^RS PO且用量增至80g，硬脂酸镁用量减至8g，用70％乙醇水溶液代替85％乙醇水溶液。

实施例8

盐酸雷诺嗪缓释片配方：

每1000片盐酸雷诺嗪缓释片含

盐酸雷诺嗪                            600g

羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M CR)         78g

乙基纤维素(EC 100CP STD.PREM.FP)      27g

Eudragit^RL 100                     46.8g

硬脂酸镁                              15.6g

85％乙醇水溶液                        适量

(1)将配方量的羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素过40目筛5遍充分混匀。

(2)将盐酸雷诺嗪与(1)中的物料以等量递加法混合，过40目筛5遍充分混匀。

(3)将Eudragit^RL100溶于适量的85％乙醇水溶液中作为粘合剂。

(4)将Eudragit^RL100的85％乙醇水溶液加入上述混合均匀的物料中，混合均匀，制软材，过20目筛制粒，40～50℃干燥2小时。

(5)加入配方量的硬脂酸镁，干颗粒过20目筛整粒，充分混匀，测定颗粒含量，计算片重，压片。

(6)可以在本缓释片外层包制一层包衣层以改善制剂的外观、味觉和稳定性等，包衣层增重约为1.0～3.0％。

实施例9

盐酸雷诺嗪缓释片配方：

每1000片盐酸雷诺嗪缓释片含

盐酸雷诺嗪                             30g

羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M CR)        60g

卡波姆(934P)                           20g

微晶纤维素                             10g

硬脂酸镁                               1g

(1)将配方量的羟丙基甲基纤维素、卡波姆、微晶纤维素过40目筛5遍充分混匀。

(2)将盐酸雷诺嗪与(1)中的物料以等量递加法混合，过40目筛5遍充分混匀。

(3)加入配方量的硬脂酸镁，充分混匀，测定颗粒含量，计算片重，粉末直接压片。

(4)可以在本缓释片外层包制一层包衣层以改善制剂的外观、味觉和稳定性等，包衣层增重约为1.0～3.0％。

实施例10

如实施例9所述，所不同的是，用羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M CR)代替羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M CR)且用量增至70g，去掉微晶纤维素。

实施例11

盐酸雷诺嗪缓释片配方：

每1000片盐酸雷诺嗪缓释片含

盐酸雷诺嗪                             300g

羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M CR)        300g

乙基纤维素(EC 100CP STD.PREM.FP)       150g

硬脂酸镁                               7.5g

(1)将配方量的羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素过40目筛5遍充分混匀。

(2)将盐酸雷诺嗪与(1)中的物料以等量递加法混合，过40目筛5遍充分混匀。

(3)在上述混合均匀的物料中加入适量的无水乙醇，混合均匀，制软材，过20目筛制粒，40～50℃干燥2小时。

(4)加入配方量的硬脂酸镁，干颗粒过20目筛整粒，充分混匀，测定颗粒含量，计算片重，压片。

(5)可以在本缓释片外层包制一层包衣层以改善制剂的外观、味觉和稳定性等，包衣层增重约为1.0～3.0％。

实施例12

盐酸雷诺嗪缓释片配方：

每1000片盐酸雷诺嗪缓释片含

盐酸雷诺嗪                    300g

蜂蜡                          225g

硬脂酸镁                      75g

(1)将配方量的蜂蜡于100℃水浴加热熔融，加入配方量的盐酸雷诺嗪，使其混合均匀。

(2)将(1)物料冷却，粉碎，过40目筛，加入配方量的硬酯酸镁，混合均匀，测定颗粒含量，计算片重，压片。

(3)可以在本缓释片外层包制一层包衣层以改善制剂的外观、味觉和稳定性等，包衣层增重约为1.0～3.0％。

实施例13

如实施例12所述，所不同的是，用硬脂酸代替蜂蜡且用量增至450g。

实施例14

如实施例12所述，所不同的是，用氢化植物油代替蜂蜡且用量增至300g，用乙基纤维素代替硬脂酸镁且用量增至150g。

实施例15

盐酸雷诺嗪缓释片配方：

每1000片盐酸雷诺嗪缓释片含

盐酸雷诺嗪                                300g

氢化植物油                                225g

乙基纤维素(EC 100CP STD.PREM.FP)          225g

蔗糖酯                                    10g

(1)将配方量的盐酸雷诺嗪和氢化植物油过40目筛5遍充分混匀。

(2)将乙基纤维素与(1)中的物料以等量递加法混合，过40目筛5遍充分混匀。

(3)加入配方量的蔗糖酯，充分混匀，测定颗粒含量，计算片重，粉末直接压片。

(4)可以在本缓释片外层包制一层包衣层以改善制剂的外观、味觉和稳定性等，包衣层增重约为1.0～3.0％。

实施例16

如实施例15所述，所不同的是，用微粉硅胶代替蔗糖酯，氢化植物油用量增至300g，乙基纤维素用量减至150g。

实施例17

盐酸雷诺嗪缓释片配方：

每1000片盐酸雷诺嗪缓释片含

盐酸雷诺嗪                            300g

羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M CR)         250g

氢化植物油                            100g

乙基纤维素(EC 100CP STD.PREM.FP)      100g

微粉硅胶                              10g

8％聚乙烯吡咯烷酮K₃₀无水乙醇溶液     适量

(1)将配方量的盐酸雷诺嗪和氢化植物油过40目筛5遍充分混匀。

(2)将乙基纤维素与(1)中的物料以等量递加法混合，过40目筛5遍充分混匀。

(3)将羟丙基甲基纤维素与(2)中的物料以等量递加法混合，过40目筛5遍充分混匀。

(4)在上述混合均匀的物料中加入适量的8％聚乙烯吡咯烷酮K₃₀无水乙醇溶液，混合均匀，制软材，过20目筛制粒，40～50℃干燥2小时。

(5)加入配方量的微粉硅胶，过20目筛整粒，充分混匀，测定颗粒含量，计算片重，压片。

(6)可以在本缓释片外层包制一层包衣层以改善制剂的外观、味觉和稳定性等，包衣层增重约为1.0～3.0％。

实施例18

如实施例17所述，所不同的是，用乳糖代替HPMC K4M CR且用量减至50g，氢化植物油用量增至375g，乙基纤维素用量减至25g。

实施例19

盐酸雷诺嗪包芯缓释片配方：

每1000片盐酸雷诺嗪缓释片的内芯片含

盐酸雷诺嗪                                200g

交联羧甲基纤维素钠                        10g

硬脂酸镁                                  2g

10％聚乙烯吡咯烷酮K₃₀50％乙醇水溶液      适量

每1000片盐酸雷诺嗪缓释片的外层片含

盐酸雷诺嗪                                400g

羟丙基甲基纤维素(HPMC K_4M)               130g

乙基纤维素                                40g

硬酯酸镁                                  10g

90％醇水溶液                              适量

1、内芯片的制备：

(1)将配方量的盐酸雷诺嗪和交联羧甲基纤维素钠以等量递加法混合，过40目筛5遍充分混匀。

(2)在上述混合均匀的物料中加入适量的10％聚乙烯吡咯烷酮K₃₀50％乙醇水溶液，混合均匀，制软材，过24目筛制粒，40～50℃干燥2小时。

(3)加入配方量的硬脂酸镁，过20目筛整粒，充分混匀，测定颗粒含量，计算片重，压成直径9mm的内芯片。

2、包芯片的制备：

(1)按外层片的配方量称取羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素，过40目筛5遍充分混匀。

(2)按外层片的配方量称取盐酸雷诺嗪与(1)中的物料以等量递加法混合，过40目筛5遍充分混匀。

(3)在上述混合均匀的物料中加入适量的90％乙醇水溶液，混合均匀，制软材，过20目筛制粒，40～50℃干燥2小时。

(4)加入配方量的硬脂酸镁，过20目筛整粒，充分混匀，测定颗粒含量，计算片重。

(5)将半份配方量的外层颗粒置于模孔，然后将片芯置于模孔中央，加入另一半外层颗粒，一起压制成直径12mm的包芯片。

(6)可以在本包芯缓释片外层包制一层包衣层以改善制剂的外观、味觉和稳定性等，包衣层增重约为1.0～3.0％。

对比例1

盐酸雷诺嗪普通片配方：

每1000片盐酸雷诺嗪普通片含

盐酸雷诺嗪                            400g

交联羧甲基纤维素钠                    15g

硬脂酸镁                              4g

95％醇水溶液                          适量

(1)将配方量的盐酸雷诺嗪和交联羧甲基纤维素钠以等量递加法混合，过40目筛5遍充分混匀。

(2)在上述混合均匀的物料中加入适量的95％乙醇水溶液，混合均匀，制软材，过24目筛制粒，40～50℃干燥2小时。

(3)加入配方量的硬脂酸镁，过20目筛整粒，充分混匀，测定颗粒含量，计算片重，压片。

实验例1

盐酸雷诺嗪普通片和缓释片的体外释放比较

照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)，以0.1mol/L HCL为溶出介质，转速为每分钟100转，温度37℃±0.5℃，测定普通片在5、10、15、20、30、45分钟的溶出度。结果见表11、图4。

照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第一法)装置，以0.1mol/LHCL(0～1小时)+pH5.8磷酸盐缓冲液(1～3小时)+pH6.8磷酸盐缓冲液(3～12小时)900ml为释放介质，转速为每分钟150转，温度37℃±0.5℃，测定缓释片在1、2、3、5、8、10、12h的释放度。结果见表12、图3。

                表11.实施例1的盐酸雷诺嗪普通片的体外累积溶出度

时间(分钟)	5	10	15	20	30	45
							累积溶出度(％)	12.2	66.9	87.2	99.4	104.2	103.8

            表12.实施例4、6、11的盐酸雷诺嗪缓释片的体外累积释放度

时间(小时)		1	2	3	5	8	10	12
									累积释放度(％)	实施例4实施例6实施例11	28.122.925.9	46.533.737.5	57.642.144.9	73.159.258.4	91.374.268.5	99.882.573.9	102.489.776.1

由表11、12可以看出，盐酸雷诺嗪普通片在不超过30分钟内完全溶出，而盐酸雷诺嗪缓释片的体外释放时间明显延长。

以上的实施例详细描述了本发明的盐酸雷诺嗪缓释制剂及其制备方法，是对本发明的代表性说明，而不是对本发明保护范围的限制。

Claims (10)

1、盐酸雷诺嗪缓释制剂，其特征在于含有25～95wt％的盐酸雷诺嗪和一种或多种可药用惰性辅料，可药用惰性辅料包括缓释基质、粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂或润湿剂，所述的缓释基质是非pH依赖性物质，选自羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、脱乙酰壳多糖、海藻酸盐、卡波姆、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、蜂蜡、硬脂酸镁或非pH依赖性丙烯酸树脂中的一种或多种，可持续12小时释药。

2、如权利要求1所述的盐酸雷诺嗪缓释制剂，其特征在于所述缓释基质中羟丙基甲基纤维素是E4M CR、E10M CR、K100-LV CR、K4M CR、K15M CR或K100M CR。

3、如权利要求1所述的盐酸雷诺嗪缓释制剂，其特征在于所述缓释基质中乙基纤维素是粒径150μm以下的微粉级的乙基纤维素，粘度为6～100厘泊。

4、如权利要求1所述的盐酸雷诺嗪缓释制剂，其特征在于所述缓释基质中非pH依赖性丙烯酸树脂选自季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和B型、或中性聚甲基丙烯酸酯。

5、如权利要求1所述的盐酸雷诺嗪缓释制剂，其特征在于所述缓释基质优选如下组合之一：

(1)羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和非pH依赖性丙烯酸树脂；

(2)羟丙基甲基纤维素、卡波姆和非pH依赖性丙烯酸树脂；

(3)羟丙基甲基纤维素、氢化植物油和乙基纤维素。

6、如权利要求1所述的盐酸雷诺嗪缓释制剂，其特征在于制剂中含有25～95wt％的盐酸雷诺嗪，2～90wt％的缓释基质，1～20wt％的粘合剂，0.2～20wt％的润滑剂。

7、如权利要求1所述的盐酸雷诺嗪缓释制剂，其特征在于制剂中含有40～90wt％的盐酸雷诺嗪，7～40wt％的缓释基质，2～15wt％的粘合剂，0.5～5wt％的润滑剂。

8、如权利要求1所述的盐酸雷诺嗪缓释制剂，其特征在于所述制剂是片剂，包括素片、包芯素片、包衣片或包衣包芯片，片剂的形状可以是圆形片或异形片。

9、权利要求1所述的盐酸雷诺嗪缓释制剂制备方法，步骤如下：

(1)将配方中各组分过60～100目筛，乙醇水溶液、需加入乙醇水溶液中溶解后作为粘合剂使用的辅料和需加热熔融后使用的辅料除外；

(2)按等量递加的方法，依次加入配方量的盐酸雷诺嗪和缓释基质、崩解剂、稀释剂等，充分混匀，制粒接步骤(3)，压片接步骤(5)；

或者将粘合剂干物质直接与盐酸雷诺嗪、缓释基质、崩解剂和稀释剂一起充分混匀，制粒接步骤(3)，压片接步骤(5)；

或者按比例将盐酸雷诺嗪及辅料分成两部分，分别混匀，制粒接步骤(3)，压片接步骤(6)；

或者先将配方量的缓释基质加热熔融，再加入配方量的盐酸雷诺嗪混合均匀，然后将物料冷却，粉碎，过筛，以下按步骤(5)操作；

(3)按比例在无水乙醇中加入适量的纯化水，配成乙醇水溶液，作为润湿剂备用；

或者按比例将粘合剂干物质加入上述乙醇水溶液中，搅拌至溶解，配成粘合剂备用；

或者直接按步骤(5)操作；

(4)将配好的润湿剂或粘合剂加入步骤(2)的混合物中，制备软材，制粒，湿粒于40～50℃干燥2小时，干颗粒过筛整粒；

(5)按比例加入润滑剂、助流剂、崩解剂或缓释剂，充分混匀，压片；

(6)先用混料的一部分做内芯片颗粒压制成内芯片，再用混料的另一部分做外层片颗粒，一起压成包芯片。

10、权利要求1～7的盐酸雷诺嗪缓释制剂，用于制备治疗心绞痛、急性冠脉综合征、心衰和其它心血管疾病的药物。

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