CN1165293C - 5ht4激动剂或拮抗剂的新型口服制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物、特别涉及一种用于给予难溶于水性介质和/或酸敏感的活性剂的组合物。
Description
本发明涉及一种药物组合物、特别涉及一种用于给予难溶于水性介质和/或遇酸敏感的活性剂的组合物。更具体地说，本发明涉及一种用于给予对胃肠系统起作用的活性剂的药物组合物。本发明还涉及一种用于制备这类组合物的方法。术语“药物”也覆盖兽药用途。
含有难溶于水性介质和/或遇酸敏感的活性剂的药物组合物难以制备。可能发生的难题之一涉及活性剂在制备过程中吸附在加工设备上。由于这类活性剂的溶解度差，所以也难以获得在给药时具有良好溶解率的药物组合物。作为进一步的难题，在使用酸性条件的制备过程中或在组合物的储存过程中活性剂可以例如以化学方式被降解。
本发明提供了避免上述难题中的一种或多种或将它们减少到最低限度的组合物和方法。
目前，我们已经令人意外地发现：能够生产一种用于给予难溶于水性介质(例如纯水)和/或遇酸敏感的活性剂并且在给药时具有良好溶解特性、良好的生物利用度和令人意外地有效的药物组合物。
在一个方面中，本发明提供了一种固体口服药物组合物(例如片剂)，它包括难溶于水性介质和/或遇酸敏感的活性剂和崩解剂(例如超级崩解剂(super-disintergrant))，以该组合物的总重为基准，所述崩解剂的含有量按重量计至少为15％。
所谓“难溶”指的是活性剂在室温例如25℃下在水性介质中具有的溶解度大于0.001％且小于10％，例如小于1％、例如小于0.1％、例如小于0.05％、例如小于0.02％。
所谓“遇酸敏感”指的是活性剂甚至在轻度酸性条件例如pH为6下也可以在2小时内例如通过化学降解方式被转化成显著量的降解产物，该降解产物可以没有活性或具有改变的活性。化合物的实例在本领域中是公知的并且可以通过常规的实验确定。
所谓“崩解剂”指的是加入到固体药物组合物(例如片剂)中用以促进其在给药后的崩裂或崩解以便使活性组分尽可能有效地从所述组合物中释放而使其快速溶解的物质或物质的混合物(参见，例如，《Remington氏药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Science)第18版(1990)，“工业化制药原理和实践(“The Theory and Practiceof Industrial Pharmacy”)，Lachman等，Lea & Febiger(1970))。
我们还找到了在生产诸如那些公开在EP505322(将该文献引入作为参考)且用作5-HT4受体激动剂或部分激动剂的化合物的稳定的商业上可接受的制剂(例如片剂)时的困难。
公开在EP505322中的优选的5-HT4部分激动剂是下文称作化合物A的如下通式的Tegaserod(3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基卡巴肼亚胺酰胺)(3-(5-methoxy-1H-indol-3-yl-methylene)-N-pentylcarbaz imidamide)(实施例13)：
或其药物上可接受的盐形式、例如马来酸氢(下文称作“hml”)盐。化合物A在25℃的水中具有的溶解度约为0.02％并且遇酸敏感。我们已经发现可以生产甚至在胃中也可得到良好吸收的组合物。我们还发现化合物A可以被某些赋形剂吸收而在给药时基本上降低了其溶解。
还没有文献具体公开有关5-HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂的生物药物特性，例如还不了解它们起作用的部位。
在进一步的方面中，本发明提供了在根据需要对人(例如患者)给药时使5-HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂(例如化合物A)完全溶解的药物组合物。这些组合物具有良好的生物利用度且令人意外地有效。此外，它们是稳定的且可良好地再现。本发明还提供了它们的制备方法。
可以用于本发明组合物中的活性剂更为一般的是那些对胃肠系统起作用至使它们达到难溶和/或遇酸敏感的程度的物质，例如5-羟色胺能活性剂，例如5-HT4受体的完全激动剂、部分激动剂和拮抗剂。优选它们的盐形式，例如马来酸氢盐或盐酸盐；且它们可以是游离形式。
5-HT4受体是一种克隆的5-羟色胺受体族，该族包括至少14种不同的G蛋白偶联受体(不包括5-HT3亚型的受体离子载体)。已经鉴定了4种人受体的剪接变体即5-HT4A、5-HT4B、5-HT4C和5-HT4D，它们在蛋白质的C末端的长度和序列方面有差别(Blondel等《FEBS通讯》(FEBS Letters)(1997)412：465-474；Blondel等《神经化学杂志》(J.Neurochem.)(1998)70：2252-2261)。5-HT4受体的生物化学特征显示出与腺苷酸环化酶的正偶联。已经在脑、肠、心房、膀胱和肾中发现了5-HT4受体在人体内的表达。
能够对5-羟色胺受体起作用的化合物是取代的苯甲酰胺类，例如：西沙必利、renzapride，zacopride、克立波必利、西尼他利、mosapride、lintopride、甲氧氯普胺、或苯甲酸酯类，例如RS23597-190、SB 204070、SB 207710；或氨基胍类、zacopride、Drucalopride、SB 205149、SC 53116、RS 67333、RS 67506、BIMU 1、BIMU 8、(S)-RS 56532、托吡西隆、Alosetron、GR 113808、GR 125487、SB 207266、RS 23597、RS 39604、RS 100235、DAU 6285、SC 53606、3-(5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基-N-甲基-卡巴肼亚胺酰胺、吲唑-3-甲酰胺类、2-氧苯甲酰胺唑-3-甲酰胺类(如EP 908459中所公开的，将该文献引入作为参考)等。
将5-HT4受体激动剂看作可以在静态/静止条件下激活5-HT4受体的化合物(完全或部分激活)。作为5-HT4受体的完全激动剂或部分激动剂来说，可以列举的有(S)-Zacopride、西沙必利、prucalopride、SB 205149、SC 53116、RS 67333、RS 67506、BIMU 1、BIMU 8、(S)-RS56532和化合物A、特别是其马来酸氢盐。
将5-HT4受体拮抗剂看作不能激活5-HT4受体而起5-HT4受体激动剂的抑制剂作用的化合物。作为5-HT4受体的拮抗剂来说，可以列举的有GR 113808、GR 125487、SB 203186、SB 204070、SB 207266、RS 23597、RS 39604、RS 100235、DAU 6285、SC 53606、3-(5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基-N-甲基-卡巴肼亚胺酰胺(carbazimidamide)。
5-HT4受体激动剂用于预防和治疗胃肠运动性疾病，例如过敏性肠道综合征(IBS)、胃食管反流疾病(GERD)、功能性消化不良(FD)和手术后肠梗阻(POI)。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物包括按重量计占该组合物总重20-60％、例如30-50％、例如40％的崩解剂。我们已经观察到：这类高百分比崩解剂的应用不仅进一步改善了在水性介质中的溶解率，而且防止了活性剂吸附在赋形剂上。
作为崩解剂，本发明的组合物中可以包括：
-聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)(分子量＞106)，例如Polyplasdone XL、Kollidon CL、Polyplasdone XL-10；
-预胶凝淀粉(MW：30000-120000)，例如淀粉1500、STA-Rx1500；
-淀粉羟基乙酸钠(MW：500000-1000000)，例如Primojel；
-羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)；
-羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(MW：90000-700000)，例如Ac-Di-Sol；
-藻酸钠；
或它们的混合物。
优选的情况是，所述的崩解剂是优选不溶于水的聚乙烯聚吡咯烷酮。优选它迅速表现出高毛细管或显著的水合容量，几乎不具有形成凝胶倾向。优选颗粒大小约为1-500微米。优选的颗粒大小分布小于400微米，例如Polyplasdone XL，小于80微米、例如小于74微米，例如Polyplasdone XL-10，在大小上近似50％大于50微米以上且最大的1％大于250微米，例如Kollidon CL。优选的聚乙烯聚吡咯烷酮是例如密度约为0.213g/cm3(堆积密度)或0.273g/cm3(叩击)的Polyplasdone XL。
本发明的药物组合物可以进一步包括一种或多种赋形剂。
该组合物可以进一步包括一种或多种润滑剂，例如它们的用量范围按组合物的重量计例如为1-20％、例如5-15％、例如10％。
这类润滑剂的实例包括：
-例如具有200-800分子量的甘油基单脂肪酸，例如单硬脂酸甘油酯(例如Myvaplex，USP级)；
-具有100-10000分子量、例如1000-8000分子量、例如2000-6000分子量、例如2500-5000分子量的聚乙二醇(PEG)，例如Macrogol 4000(Pulver)BP；
-氢化蓖麻油(例如Cutina)等；
或它们的混合物。
在一种优选的组合物中，所述的润滑剂是单硬脂酸甘油酯。通过添加聚乙二醇(PEG)、例如Macrogol 4000(Pulver)BP可以改善这类优选组合物中的润滑特性。
本发明的组合物可以包括一种或多种表面活性剂，例如它们的用量范围按该组合物的总重计为0.1-10％、例如1-5％、例如2％。药物上适合的表面活性剂可以是非离子型或阴离子型。
作为非离子型表面活性剂，可以使用：
-聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯类(聚山梨醇酯类；MW：500-2000)，例如单和三月桂基、棕榈基、硬脂酰基和油基酯类，例如Tween、例如Tween 80；
-聚氧乙烯脂肪酸酯类(MW：500-5000)，例如Myrj或Cetiol；
-例如具有1000-20000、例如6000-15000、例如7000-10000分子量的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，例如Pluronic或Emkalyx；
-例如具有1000-20000、例如6000-15000、例如7000-10000分子量的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，例如伯洛沙姆(Poloxamer)188；
-天然或氢化蓖麻油和环氧乙烷的反应产物，例如Cremophor；
-琥珀酸二辛酯或二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯；
-丙二醇单和二脂肪酸(例如C6-C8)酯类，例如Miglyol；
或它们的混合物。
作为合适的阴离子型表面活性剂，可以使用例如十二烷基硫酸钠或多库酯钠。
除非另有说明，脂肪酸或含碳链约为8-22个碳原子，例如C18。
本发明的组合物可以包括一种或多种粘合剂，例如它们的用量范围按重量计为1-10％、例如2-8％、例如5％。特别可以使用：
-例如具有10000-1500000分子量的羟丙基甲基纤维素，例如HPMC-3(3mPa-s)(例如Pharmacoat、Methocel)；
-例如具有2500-3000000、例如8000-1000000、例如10000-400000、例如30000-50000分子量的聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon、Pladone)；
-例如具有30000-120000分子量的马铃薯淀粉、麦淀粉、玉米淀粉；
或它们的混合物。
本发明的组合物可以包括一种或多种稀释剂诸如乳糖、甘露糖醇、蔗糖、硫酸钙、磷酸钙、微晶纤维素(Avicel)，它们的用量范围按该组合物的重量计例如为10-70％、例如20-50％、例如30％。优选的情况是，所述的稀释剂是乳糖，例如200目(mesh)的乳糖(例如商购自DMV或Alpavit)，例如一水合形式。
可任选存在于本发明组合物中的其它常用的赋形剂包括防腐剂、稳定剂、防粘剂或硅石流动调节剂或助流剂、例如二氧化硅(例如Syloid、Aerosil)以及FD&C染色剂诸如氧化铁。
在本发明的药物组合物中可以使用其它赋形剂，它们公开在例如Fiedler的“Lexicon der Hilfstoffe”第4版，ECV Aulendorf 1996和Wade和Weller编辑(1994)的《药物赋形剂手册》(Handbook ofPharmaceutical Excipients)文献中，将这些文献的内容引入本文作为参考。
本发明特别用于含有活性剂的药物组合物，所述的活性剂例如5HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂，例如化合物A、例如马来酸氢盐；按该组合物的重量计，它们的用量范围约为0.2％-约20％、例如0.5-15％、且优选约1％-约10％。
本发明优选的组合物可以包括：约0.5-约15％重量的活性剂例如5HT4受体激动剂、例如化合物A、例如马来酸氢盐；20-60％重量的崩解剂例如聚乙烯聚吡咯烷酮；1-约20％重量的润滑剂例如硬脂酸单甘油酯；0.1-约10％重量的表面活性剂例如泊洛沙姆(poloxalkol)；约10-50％重量的稀释剂例如乳糖；和1-10％重量的粘合剂例如羟丙基甲基纤维素(例如HPMC-3)。还可以加入1-10％重量的PEG。
活性剂与崩解剂的重量比可以为1∶1-1∶400，例如1∶5-1∶100、1∶8-1∶50，例如1∶16-1∶20。
在进一步的方面中，本发明提供了一种口服药物(例如片剂)组合物，它包括一种如上所述的活性剂，例如5HT4激动剂、部分激动剂或拮抗剂，例如Tegaserod；所述的组合物在水中或在pH6.8和7.5的USP缓冲液中具有如下的溶解特征：
时间(分钟) 量(百分比)
5 30-90
15 80-100
30 95-100
60 100
例如，本发明的组合物例如包括作为活性剂的Tegaserod，这种组合物在水中或在pH6.8和7.5的USP缓冲液中可以具有如下的溶解特征：
时间(分钟) 量(百分比)
5 48.9
15 95.5
30 99.7
60 100
在进一步的方面中，本发明提供了一种口服药物(例如片剂)组合物，它包括一种如上所述的活性剂，例如5HT4激动剂、部分激动剂或拮抗剂，例如Tegaserod；其中在应用中，80％的所述活性剂在5分钟内从水中或从pH6.8和7.5的USP缓冲液中释放出来。
在进一步的方面中，本发明提供了至少15％重量的崩解剂在制备给予遇酸敏感和/或难溶于例如水性介质的活性剂的药物组合物中的用途，所述的活性剂例如5HT4受体激动剂、例如化合物A、例如马来酸氢盐。
本发明的药物组合物用于其中含有的特定活性剂的公知适应证。
所给予的活性剂和制剂的确切用量取决于许多因素，例如所治疗的疾病、治疗所需的期限和活性剂的释放比例。
例如，所需活性剂的量及其释放比例可以基于体外或体内的常规技术来决定，从而确定特定活性剂在血浆中的浓度保持在治疗作用可接受的水平多长时间。
对于过敏性肠道综合征(IBS)来说，固体制剂(例如片剂)中设置的剂量的实例为70kg的哺乳动物例如人和标准动物模型每天1mg-12mg活性剂；对于功能性消化不良(FD)和胃食管反流疾病(GERD)来说，剂量的实例为70kg的哺乳动物例如人和标准动物模型每天0.2mg-2mg活性剂、特别是化合物A，例如马来酸氢盐。在标准动物试验和临床试验中可以观察到由该组合物产生的活性剂、特别是化合物A、例如马来酸氢盐的耐受性增加。
包括5HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂的本发明药物组合物特别用于改善直肠扩张的感官知觉、例如治疗肛门失禁或或用于预防、调制或治疗内脏疼痛或不适。
已经发现：例如公开在EP-A1-505,322中的基于对例如如EP-A1-505,322所述的分离的豚鼠回肠中蠕动反射的刺激作用的观察到的活性的5HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂可用于治疗胃肠运动疾病，例如使例如具有过敏性肠道综合征中紊乱的运动的受治疗者的胃排空和肠运输恢复正常或得到改善。
根据本发明，目前已经令人意外地发现：5HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂具有有益的作用，例如它们可产生对直肠扩张的感官知觉和对内脏过敏性或知觉的调制作用。
据认为在整个肠的受体特性并不是一定不变的且传入神经分布的类型反映出来源于特定器官的感觉质量。例如，直肠属于还产生非疼痛感觉的胃肠道的那些部位，与仅发源疼痛感觉的结肠相反。
肛门失禁可能是由于主要肛门节制机制的功能紊乱所导致的。肛门失禁看起来基于对控制直肠感觉和顺应性、直肠-肛门抑制反射、肛门外括约肌和耻骨直肠肌反射性收缩的神经肌肉机械运动的协调作用。尽管骨骼肌(外括约肌和耻骨直肠)收缩在控制失禁方面极为重要，但是也可能是起关键作用的直肠感觉和知觉的触发作用且实际上通常在失禁患者中这种触发作用是异常的。肛门失禁是一种特别在糖尿病和老龄群体中发生的功能障碍。
存在一种对调制患有胃肠疾病患者中的内脏敏感性、不适或疼痛以及对治疗肛门失禁功能障碍的医疗需求。
根据本发明的特殊发现，提供了：
1.1.一种用于根据受治疗者需要预防、调制或治疗内脏(例如腹部)疼痛或不适的方法，该方法包括对所述受治疗者给予有效量的5-HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂或其药物上可接受的盐的步骤。
1.2.一种用于根据受治疗者需要调制内脏敏感性或知觉的方法，该方法包括对所述受治疗者给予有效量的5-HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂或其药物上可接受的盐的步骤。
1.3.一种用于根据受治疗者需要刺激存在于传入神经末梢上、特别是存在于内脏外神经元上的5-HT4受体的方法，该方法包括对所述的受治疗者给予5-HT4受体激动剂或部分激动剂或其药物上可接受的盐的步骤。
1.4.一种用于根据受治疗者需要通过刺激存在于传入神经末梢上、特别是存在于内脏外神经元上的5-HT4受体来调制内脏敏感性、不适或疼痛的方法，该方法包括对所述的受治疗者给予5-HT4受体激动剂或部分激动剂或其药物上可接受的盐的步骤。
1.5.一种用于根据受治疗者需要调节或稳定肠肌层传入纤维(fibbers)丛的方法，该方法包括对所述受治疗者给予有效量的5-HT4受体激动剂或部分激动剂或其药物上可接受的盐的步骤。
1.6.一种用于根据受治疗者需要改善直肠扩张的感官知觉的方法，该方法包括对所述受治疗者给予有效量的5-HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂或其药物上可接受的盐的步骤。
1.7.一种用于根据受治疗者需要治疗肛门失禁功能障碍的方法，该方法包括对所述受治疗者给予有效量的5-HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂或其药物上可接受的盐的步骤。
作为上述本发明的另一方面，还提供了：
2.5-HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂或其药物上可接受的盐，用在上述1.1-1.7中所定义方法中；或
3.5-HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂或其药物上可接受的盐，用在制备用于上述1.1-1.7中所定义方法中的药物组合物中；或
4.用于上述1.1-1.7中所定义方法中的药物组合物，它包括5-HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂或其药物上可接受的盐及其一种或多种药物上可接受的稀释剂或载体，例如诸如上文所公开的一种组合物。
用于本发明中的优选化合物包括例如那些上文所列的化合物、特别是5-HT4受体的完全激动剂或部分激动剂，例如(S)-zacopride、西沙必利、prucalopride、SB 205149、SC 53116、RS 67333、RS 67506、BIMU 1、BIMU 8、(S)-RS 56532，尤其是化合物A且特别是其马来酸氢盐，更优选选择性5-HT4受体激动剂或部分激动剂以及5-HT4受体拮抗剂，例如托吡西隆、GR 113808、GR 125487、SB 204070、SB 207266、RS 23597、RS 39606、RS 100235、DAU 6285、SC 53606、3-(5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基-N-甲基-卡巴肼亚胺酰胺等。所谓选择性指的是基本上不结合或刺激5-羟色胺5-HT3受体的化合物。化合物组排除托吡西隆。
例如，按照下文所述的方法，在便利的试验中证实了5-HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂在预防、调制或治疗内脏例如腹部疼痛或不适或调制内脏敏感性或知觉或调节或稳定肠肌层传入纤维丛中的用途。
在持续监测血压的条件下，通过用静脉给予溶于右旋糖酐(rheomacrodex)的氯化双烯丙毒马钱碱(开始为200μg/kg且如果必要补充剂量为100μg/kg)来麻痹去脑的未麻醉的猫并人工通气。以单极形式记录来自骶骨背侧根部的中心切断的丝的外周末梢的传入纤维的单单位活性。通过探测运动直肠内壁上的接受区域来鉴定张力感受器。此后，测定所述单位对恒压器控制的直肠倾斜扩张的反应。根据扩张压力和所得的直肠直径来评估该单元的定量反应特征。或者，测定该单元对压力诱发的蠕动的反应。
在控制条件下获得2种扩张分布(每次5分钟)和/或10分钟的蠕动后，静脉施用5-HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂(例如化合物A)或载体并重复实施该方案。随后，根据扩张/蠕动方案，在有5-HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂(例如化合物A)或载体存在的情况下记录附加单位的活性。本试验中，在高于20mmHg的扩张压力下，在静脉给予0.1-3mg/kg剂量范围的5-HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂后，直肠传入的发放速率下降。如果静脉给予0.15-1.2mg/kg增加剂量的化合物A，那么最显著的抑制作用发生在50mmHg且在约0.7mg/kg处获得了最大下降值的一半。
按照下文所述的方法可以证明5-HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂(例如化合物A)在治疗肛门失禁中的用途以及在治疗如上文所述的疾病中的用途。
通过灌注测压法来测定10位禁食的健康志愿者结肠最下端60cm中的管腔内压和反射。位于50、30和10cm处的3个乳胶气囊具有容量刺激。确定结肠管腔内压和反射的基础值。随后，通过给气囊从10ml充气至150ml的最大体积来引发肛门内括约肌的反射性抑制松弛。在充气步骤中，估计两种参数：a)回流阈值(能够诱发肛门内括约肌的实质性压力降低的体积)；和b)感觉阈值(能够诱发有意识的排粪反射的体积)。在进行基础记录后，对每位受治疗者口服给予5-HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂(例如化合物A)且在30-90分钟后通过相同方法再次评估结肠管腔内压和反射。在本试验中，当口服给予2-12mg剂量时，5-HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂(例如化合物A)显著降低了感觉阈值。
可以通过任何常规途径、特别是经肠内、优选经口服给予例如片剂或胶囊形式的5-HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂(例如化合物A)或经非肠道给予例如注射用溶液或混悬液形式或栓剂形式的5-HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂(例如化合物A)。
可以以游离形式或药物盐形式给予5-HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂(例如化合物A)。这类盐表现出与游离形式的5-HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂相同等级的活性。
在实施本发明方法中所需的每日剂量将根据例如所用的特定化合物、给药方式和所治疗的疾病的严重程度而改变。对于非肠道应用来说，所需的每日剂量范围约为0.05-约30mg、例如约0.05-约5mg；且对于口服应用来说，所需的每日剂量范围约为0.1-约30mg，便利地是每天给药1次或分2-4x/天剂量给药或以缓释剂型给药。因此，口服给药的单位剂型中包括约0.5-约30mg的5-HT4受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂(例如化合物A)或其药物上可接受的盐，其混有合适的固体或液体的药物上可接受的稀释剂或载体。
此外，已经发现：5-HT4受体激动剂或部分激动剂-例如化合物A在预防或治疗马和牛体内胃肠运动疾病中具有有益的作用，例如对胃肠运动有刺激作用。
因此，还提供了：
5.1.一种用于通过根据需要刺激马或牛体内胃肠道运动而预防或治疗胃肠运动疾病的方法，该方法包括对马或牛给予有效量的5-HT4受体激动剂或部分激动剂(例如化合物A)或其药物上可接受的盐的步骤。
5.2.一种用于根据马或牛的需要预防或治疗例如在结肠手术后胃肠运动疾病(如手术后肠梗阻)的方法，该方法包括对马或牛给予有效量的5-HT4受体激动剂或部分激动剂(例如化合物A)或其药物上可接受的盐的步骤。
6.5-HT4受体激动剂或部分激动剂(例如化合物A)或其药物上可接受的盐，用作例如在上述5.1或5.1(5.2)中任意一种方法中用作例如马或牛的兽药或用在制备例如用于如5.1或5.2中所定义方法中的兽药中。
7.一种在如上所述的5.1或5.2中任意一种方法中用作例如马或牛的兽药的药物组合物，它包括5-HT4受体激动剂或部分激动剂(例如化合物A)或其药物上可接受的盐及其药物上可接受的稀释剂或载体；例如一种如上文所公开的组合物。
按照本发明，用于马或牛的优选的5-HT4受体激动剂或部分激动剂包括例如上述所列的那些物质，例如(S)-zacopride、prucalopride、SB 205149、SC 53116、RS 67333、RS 67506、BIMU 1、BIMU 8、(S)-RS 56532，尤其是化合物A且特别是其马来酸氢盐，更优选选择性5-HT4受体激动剂或部分激动剂。
按照下文所述的方法可以证实5-HT4受体激动剂或部分激动剂(例如化合物A)在治疗手术后肠梗阻中的用途以及在治疗如上所述的马或牛体内的疾病中的用途。
提供患有结肠综合征的20匹马进行腹部手术。在手术过程中，对它们实施支持性疗法。在手术结束时，静脉或肌内给予例如0.01-10mg/kg剂量的特异性5-HT4受体激动剂或部分激动剂(例如化合物A)。每8-24小时重复给予该剂量，直到观察到自主排粪为止。例如，根据通过鼻胃插管测定的存在或不存在的胃反流、腹鸣的发生和首次注射测试化合物后的定时排粪来评估胃肠运动情况。在本试验中，测试化合物(例如化合物A)可有效地使马肠的运动功能恢复正常。
在实施本发明兽医方法中所需的每日剂量将根据例如所用的特定化合物、给药方式和所治疗的疾病的严重程度而改变。对于非肠道应用来说，所需的每日剂量范围约为0.01-约10mg、例如约0.05-约5mg；便利地是每天给药1次或分2-4x/天剂量给药或以缓释剂型给药。
在进一步的方面中，本发明提供了一种用于预防或治疗需要这类疗法的受治疗者(例如人或动物)体内胃肠运动疾病的方法，该方法包括给予该受治疗者有效量的本发明组合物的步骤。
在进一步分的方面中，本发明提供了一种用于改善含有遇酸敏感和/或难溶于水性介质的活性剂的药物组合物在水性介质中的溶解特性的方法，所述的活性剂例如5-HT4受体激动剂，更具体地说是化合物A，例如马来酸氢盐。
本发明的药物组合物可以通过本领域中任意的常规方法、例如通过将合适用量的活性剂例如5-HT4受体激动剂与至少占该组合物总重15％、例如20-60％、例如30-50％、例如40％重量的崩解剂混合来制备。
优选配制固体剂型、例如单位剂型。一般的剂型包括胶囊剂且优选压制的剂型诸如片剂。
本发明的药物组合物可以通过例如湿法(例如以水为基础的)制粒的制备工艺(可以将工艺设备如玻璃物质预先用硅化剂进行处理)来制备，该制备工艺包括如下的连续步骤：
i)将遇酸敏感和/或难溶于水的活性剂例如5-HT4受体激动剂、例如化合物A、例如马来酸氢盐与60-98％的稀释剂预混合且然后将所得的混合物过筛；
ii)按1∶20-3∶20的重量比将纯水与粘合剂混合并搅拌至溶解为止；
iii)向ii)的溶液中加入表面活性剂并搅拌至溶解为止；
iv)向i)的预混合物中加入崩解剂、剩余的稀释剂和50-70％的第一种润滑剂并混合；
v)用来自步骤iii)的制粒溶液使步骤iv)的混合物湿润，同时混合；
vi)通过混合对步骤v)的混合物成粒；
vii)例如，对于压片用混合物来说，将所述的颗粒干燥至达到干燥时所需的损耗；
viii)通过过筛筛分出一定大小的颗粒。
为了进行片剂生产，在自由落下混合器中将来自viii)的颗粒与剩余的第一种润滑剂和第二种润滑剂混合以便获得可压制成片剂的所需最终的压片混合物。可以使用常用的压片机例如在转盘式机上以例如2-30KN、例如5-27KN、例如10-20KN(KN＝千牛顿)的压力来进行该过程。
本发明的组合物还可以通过另一种湿法制粒生产工艺来制备，其中不进行步骤i)的预混合和过筛步骤。在这种情况中，将活性剂、崩解剂、稀释剂和约60％的第一种润滑剂彼此预掺合且然后用步骤iv)的湿润溶液湿润。
通过如上述公开的方法可以制备含有任意上述活性剂的组合物。
如果需要，将本发明的药物组合物保存在相对低湿度例如rH(相对湿度)低于50％、例如低于例如30-50％和室温下、优选低于20℃的条件下。该组合物具备储存稳定系统。在室温例如25℃下储存达1年后没有检测到显著的降解发生。
可以按照常规方式包装本发明的组合物以防止受潮，例如采用任选带有干燥剂的泡罩。
以组合物的总重为基准，本发明的组合物可以含有0-3％的水分。
在进一步的方面中，本发明涉及一种特别是含有化合物A的如上述方法之一获得的具备小而稳定形式的组合物。
实施例
下列实施例解释了使用如上所述的湿法制粒的含有化合物A hml的组合物的工业化生产。
实施例1
如下文所述可以制备2mg的片剂
a)成粒物质的制备
预混合步骤
1.使用强力混合器(Colette Gral300 I或Fielder)或自由落下混合器(Turbula，Soneco或Rhnrad)来混合4.432kg的化合物A hml和28.688kg的乳糖一水合物；混合器的速度设定：1；切碎速度设定：1，混合时间约1.5分钟；
2.然后将来自步骤1的预混合物过筛(振动成粒机，例如Frewitt或Erweka；筛目大小：0.8毫米)；
3.将预混合物分成16.650kg的两部分。
成粒溶液的制备
4.称出约40kg的纯水；
5.向来自步骤4的纯水中加入3.600kg的甲基羟丙基纤维素3maps并搅拌至溶解为止；
6.向来自步骤5的溶液中加入1.440kg的伯洛沙姆188，同时搅拌至溶解为止。
成粒步骤
7.称出28.800kg的聚乙烯聚吡咯烷酮、10.080kg的乳糖一水合物和4.320kg的单硬脂酸甘油酯；
8.向来自步骤7的赋形剂中加入来自步骤3的预混合物中的一部分并将其使用强力混合器例如Colette Gral300 I或Fielder(混合器的速度设定：1；切碎速度设定：1)混合约2分钟；
9.用来自步骤6的成粒溶液使来自步骤8的混合物湿润，同时使用强力混合器例如Colette Gral300 I或Fielder(混合器的速度设定：1；切碎速度设定：0；泵唧速度约：4kg/分钟)混合约12分钟；
10.称出约2kg的纯水；
11.用来自步骤10的纯水冲洗来自步骤6的容器并将其加入到来自步骤9的混合物中，同时搅拌；
12.通过使用强力混合器例如Colette Gral300 I或Fielder(混合器的速度设定：1；切碎速度设定：1)混合约2.5分钟使物质团成粒。
干燥步骤
13.在流化空气干燥床(例如Glatt或Aeromatic)中干燥来自步骤12的颗粒约65分钟(进口气温约70℃)以达到压片混合物用所需的干燥损耗(LOD)，即直到LOD≤4.4％为止；
14.通过用振动筛成粒机例如Frewitt或Erweka过筛来筛出一定大小的颗粒；
15.用步骤3的另一部分重复4-14步骤。
b)压片混合物的制备
16.将8.640kg的聚乙二醇4000和5.760kg的单硬脂酸甘油酯过筛(振动成粒机例如Frewitt或Erweka；筛目大小：0.8毫米)；
17.将来自步骤16的组分加入到总量的成粒物中并使用自由落下混合器例如Soneco或Rhnrad混合约20分钟(10rpm)以便获得所需的最终压片混合物。
c)压制步骤
18.在转盘式压片机例如Fette、Korsh、Kelian或Coarty上使用11、14或17KN的压力将来自步骤17的压片混合物压制成片剂(温度＜20℃；rH(相对湿度)＜40％)。
实施例2：2mg片剂组合物(1mg碱相当于1.385mg的化合物A的马来
酸氢盐)
化合物A hml 2.77(2mg碱)
Polyplasdone XL USP/NF 36.00
单硬脂酸甘油酯USP/NF 9.00
Poloxalkol 1.80
200目乳糖 30.53
HPMC 3cPs 4.50
聚乙二醇4000 5.40
吸收的水 2.00
总计 92mg
实施例3
通过下文所述的制备工艺可以制备6mg片剂。
a)成粒材料的制备
成粒溶液的制备
1.称出约40kg的纯水；
2.向来自步骤1的纯水中加入3.600kg的甲基羟丙基纤维素3maps并搅拌至溶解为止；
3.向来自步骤2的溶液中加入1.440kg的伯洛沙姆188，同时搅拌至溶解为止(混合罐处于搅拌中)。
成粒步骤
4.称出4.787kg的化合物A hml和28.800kg的聚乙烯聚吡咯烷酮、21.853kg的乳糖一水合物和4.320kg的单硬脂酸甘油酯；
5.使用强力混合器例如Colette Gral300 I或Fielder(混合器的速度设定：1；切碎速度设定：1)将来自步骤4的组分混合约2分钟；
6.用来自步骤3的成粒溶液使来自步骤5的混合物湿润，同时使用强力混合器例如Colette Gral300 I或Fielder(混合器的速度设定：1；切碎速度设定：0；泵唧速度约：4kg/分钟)混合约12分钟；
7.称出约2kg的纯水；
8.用来自步骤7的纯水冲洗来自步骤6的容器(vessel)并将其加入到来自步骤6的混合物中，同时搅拌；
9.通过使用强力混合器例如Colette Gral300 I或Fielder(混合器的速度设定：1；切碎速度设定：1)混合约2.5分钟使物质团成粒。
干燥步骤
10.在流化空气干燥床(例如Glatt或Aeromatic)中干燥来自步骤9的颗粒约65分钟(进口气温约70℃)以达到压片混合物用所需的干燥损耗(LOD)，即直到LOD≤4.4％为止；
11.通过用振动筛成粒机(Frewitt或Erweka)过筛来筛出一定大小的颗粒；
12.重复步骤1-11。
b)压片混合物的制备
13.将8.640kg的聚乙二醇4000和5.760kg的单硬脂酸甘油酯用振动成粒机例如Frewitt或Erweka(筛目大小：0.8毫米)过筛；
14.将来自步骤13的组分加入到总量的成粒物中并使用自由落下混合器例如Soneco或Rhnrad混合约20分钟(10rpm)以便获得所需的最终压片混合物。
c)压制步骤
15.在转盘式压片机例如Fette、Korsh、Kelian或Coarty上使用13、16或19KN的压力将来自步骤14的压片混合物压制成片剂(温度＜20℃；rH(相对湿度)＜40％)。
实施例4：6mg片剂组合物(1mg碱相当于1.385mg的化合物A的马来
酸氢盐)
化合物A hml 8.31(6mg碱)
Polyplasdone XL USP/NF 50.00
单硬脂酸甘油酯USP/NF 12.50
Poloxalkol 2.50
200目乳糖 37.94
HPMC 3cPs 6.25
聚乙二醇4000 7.50
吸收的水 3.00
总计 128mg
实施例5
如下文所述的制备工艺可以制备0.5mg的片剂
a)成粒物质的制备
预混合步骤
1.使用强力混合器(Colette Gral300 I或Fielder)或自由落下混合器(Turbula，Soneco或Rhnrad)来混合1.994kg的化合物A hml和31.126kg的乳糖一水合物；其中所述的强力混合器的混合器的速度设定：1；切碎速度设定：1，混合时间约1.5分钟；
2.然后将来自步骤1的预混合物过筛(振动成粒机，例如Frewitt或Erweka；筛目大小：0.8毫米)；
3.将预混合物分成16.650kg的两部分。
成粒溶液的制备
4.称出约43kg的纯水；
5.向来自步骤4的纯水中加入3.600kg的甲基羟丙基纤维素3maps并搅拌至溶解为止；
6.向来自步骤5的溶液中加入1.440kg的伯洛沙姆188，同时搅拌至溶解为止。
成粒步骤
7.称出28.800kg的聚乙烯聚吡咯烷酮、10.080kg的乳糖一水合物和4.320kg的单硬脂酸甘油酯；
8.向来自步骤7的赋形剂中加入来自步骤3的预混合物中的一部分并将其使用强力混合器例如Colette Gral300 I或Fielder(混合器的速度设定：1；切碎速度设定：1)混合约2分钟；
9.用来自步骤6的成粒溶液使来自步骤8的混合物湿润，同时使用强力混合器例如Colette Gral300 I或Fielder(混合器的速度设定：1；切碎速度设定：0；泵唧速度约：4kg/分钟)混合约12分钟；
10.称出约2kg的纯水；
11.用来自步骤10的纯水冲洗来自步骤6的容器并将其加入到来自步骤9的混合物中，同时搅拌；
12.通过使用强力混合器例如Colette Gral300 I或Fielder(混合器的速度设定：1；切碎速度设定：1)混合约2.5分钟使物质团成粒。
干燥步骤
13.在流化空气干燥床(例如Glatt或Aeromatic)中干燥来自步骤12的颗粒约60分钟(进口气温约为70℃)以达到压片混合物用所需的干燥损耗(LOD)，即直到LOD≤4.5％为止；
14.通过用振动筛成粒机例如Frewitt或Erweka过筛(0.8毫米)来筛出一定大小的颗粒；
15.用步骤3的另一部分重复步骤4-14。
b)压片混合物的制备
16.将8.640kg的聚乙二醇4000和5.760kg的单硬脂酸甘油酯过筛(振动成粒机例如Frewitt或Erweka；筛目大小：0.8毫米)；
17.将来自步骤16的组分加入到总量的成粒物中并使用自由落下混合器例如Soneco或Rhnrad混合约20分钟(10rpm)以便获得所需的最终压片混合物。
c)压制步骤
18.在转盘式压片机例 Fette、Korsh、Kelian或Coarty上将来自步骤17的压片混合物压制成片剂(温度＜20℃；rH(相对湿度)＜40％)。
实施例6：0.5mg片剂组合物(1mg碱相当于1.385mg的化合物A的马
来酸氢盐)
化合物A hml 0.6925(0.5mg碱)
Polyplasdone XL USP/NF 20.00
单硬脂酸甘油酯USP/NF 5.00
Poloxalkol 1.00
200目乳糖 17.8075
HPMC 3cPs 2.50
聚乙二醇4000 3.00
吸收的水 1.00
总计 51mg
实施例7：12mg片剂组合物(1mg碱相当于1.385mg的化合物A的马
来酸氢盐)
制备方法类似于6mg片剂所用的方法。
化合物A hml 16.62(12mg碱)
Polyplasdone XL USP/NF 72.00
单硬脂酸甘油酯USP/NF 18.00
Poloxalkol 3.60
200目乳糖 49.98
HPMC 3cPs 9.0
聚乙二醇4000 10.8
吸收的水 4.00
总计 184mg
Claims (20)
1.一种固体药物组合物，其中包含如下式所示的化合物A
或其盐；还包括按重量计至少占组合物总重15％的量的崩解剂，
其中所述的崩解剂选自聚乙烯聚吡咯烷酮、预胶凝淀粉、淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠、藻酸钠，及其混合物。
2.根据权利要求1的固体药物组合物，其中所述的崩解剂是聚乙烯聚吡咯烷酮。
3.根据权利要求2的固体药物组合物，其中所述化合物A是以其马来酸氢盐的形式。
4.根据权利要求1，2或3的固体药物组合物，其中所述的崩解剂的量为按重量计占组合物总重的15-60％的量。
5.根据权利要求4的固体药物组合物，其中所述的崩解剂的量为按重量计占组合物总重的15-40％的量。
6.根据权利要求4的固体药物组合物，其中所述崩解剂的量为按重量计占组合物总重的20-60％。
7.根据权利要求6的固体药物组合物，其中所述崩解剂的量为按重量计占组合物总重的20-40％。
8.根据权利要求7的固体药物组合物，其中所述崩解剂的量为按重量计占组合物总重的39-40％。
9.根据权利要求8的固体药物组合物，其中所述崩解剂的量为按重量计占组合物总重的39.2％。
10.根据权利要求8的固体药物组合物，其中所述崩解剂的量为按重量计占组合物总重的39.1％。
11.根据权利要求8的固体药物组合物，其中所述崩解剂的量为按重量计占组合物总重的39.0％。
12.根据权利要求8的固体药物组合物，其中所述崩解剂的量为按重量计占组合物总重的40％。
13.根据权利要求1，2或3的固体药物组合物，其中进一步包含润滑剂。
14.根据权利要求13的固体药物组合物，其中所述的润滑剂是甘油单脂肪酸。
15.根据权利要求13的固体药物组合物，其中所述的润滑剂是单硬脂酸甘油酯和聚乙二醇的混合物。
16.根据权利要求1，2或3的固体药物组合物，其中进一步包含表面活性剂。
17.根据权利要求16的固体药物组合物，其中所述的表面活性剂是伯洛沙姆。
18.根据权利要求1，2或3的固体药物组合物，其中所述组合物为片剂。
19.权利要求1，2或3的固体药物组合物用于制备预防、调制或治疗有此需要的患者内脏疼痛或不适、调制内脏敏感性或知觉、改善直肠扩张的感觉知觉、或治疗肛门失禁的功能障碍的药物的用途。
20.权利要求1，2或3的固体药物组合物用于制备预防或治疗有此需要的马或牛的胃-肠活动性障碍的药物的用途。
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