CZ300647B6 - Pevný farmaceutický prípravek pro perorální podávání obsahující tegaserod nebo jeho farmaceuticky prijatelnou sul - Google Patents

Pevný farmaceutický prípravek pro perorální podávání obsahující tegaserod nebo jeho farmaceuticky prijatelnou sul Download PDF

Info

Publication number
CZ300647B6
CZ300647B6 CZ20010619A CZ2001619A CZ300647B6 CZ 300647 B6 CZ300647 B6 CZ 300647B6 CZ 20010619 A CZ20010619 A CZ 20010619A CZ 2001619 A CZ2001619 A CZ 2001619A CZ 300647 B6 CZ300647 B6 CZ 300647B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
composition
disintegrant
weight
present
composition according
Prior art date
Application number
CZ20010619A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2001619A3 (en
Inventor
Bruijn@Karel De
Engel@Günter
Pfannkuche@Hans-Jürgen
Thewissen@Michael
Vitzling@Christian
Züger@Othmar
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27451823&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ300647(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9818340.3A external-priority patent/GB9818340D0/en
Priority claimed from GBGB9823477.6A external-priority patent/GB9823477D0/en
Priority claimed from GBGB9910320.2A external-priority patent/GB9910320D0/en
Priority claimed from GBGB9911059.5A external-priority patent/GB9911059D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ2001619A3 publication Critical patent/CZ2001619A3/cs
Publication of CZ300647B6 publication Critical patent/CZ300647B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Pevná perorální farmaceutická kompozice obsahující tegaserod nebo jeho soli, která obsahuje rozvolnovadlo prítomné v množství alespon 15 % hmotnostních z celkové hmotnosti kompozice, pricemž rozvolnovadlo je vybráno ze skupiny sestávající z: krospovidonu, predem želatinovaného škrobu, škrobového glykolátu sodného, sodné soli karboxymethylcelulózy, vápenaté soli karboxymethylcelulózy, alginátu sodného a jejich smesi. Použití kompozice pro výrobu léku pro prevenci, úpravu nebo lécení viscerální bolesti nebo nevolnosti, pro úpravu viscerální citlivosti nebo vnímání, pro úpravu smyslového vnímání distenze rekta nebo pro lécení poruch schopnosti konecníku udržet stolici a také pro výrobu léku pro prevenci nebo lécení poruch gastrointestinální motility u koní nebo dobytka.

Description

Pevný farmaceutický přípravek pro perorální podávání obsahující tegaserod nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutického přípravku, zejména přípravku pro podávání aktivních agens, která jsou špatně rozpustná ve vodných médiích a/nebo která jsou citlivá na kyseliny. Konkrétněji se předkládaný vynález týká farmaceutického přípravku pro podávání aktivních agens působících na gastrointestinální systém. Předkládaný vynález se také týká způsobu výroby těchto přípravků. Termín „farmaceutický“ se také týká veterinárního použití.
Dosavadní stav techniky
Je obtížné vyrábět farmaceutické přípravky obsahující aktivní agens, která jsou špatně rozpustná ve vodných médiích a/nebo která jsou citlivá na kyseliny. Jeden z problémů, které mohou nastat, se týká adsorpee aktivního agens na zpracovávací zařízení v průběhu výrobního procesu. Kvůli špatné rozpustnosti takových aktivních agens je také obtížné získat farmaceutické přípravky, které mají při podávání dobrou rychlost rozpouštění. Dalším problémem je možnost degradace aktivních agens, např. chemicky, během výrobního procesu při použití kyselých podmínek nebo během skladování přípravku.
Předkládaný vynález poskytuje přípravky a způsoby, které se vyhýbají jednomu nebo více z výše uvedených problémů neboje minimalizují.
Původci nyní překvapivě zjistili, že je možné vyrobit farmaceutický přípravek pro podávání aktivního agens, které je špatně rozpustné ve vodných médiích, např. v čisté vodě, a/nebo je citlivé na kyseliny, a tento přípravek má dobré rozpustné vlastnosti při podávání, dobrou biologickou dostupnost a je překvapivě účinný.
Podstata vynálezu
V jednom aspektu poskytuje předkládaný vynález tuhý perorální farmaceutický přípravek, např. tabletu, obsahující aktivní agens, tegaserod nebojeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a rozvolňovadlo, např. nadmíru kvalitní rozvolňovadlo, které je přítomné v množství alespoň 15 % (hmotnostních) z celkové hmotnosti přípravku.
Termín „citlivý ke kyselinám“ znamená, že aktivní agens může být dokonce i ve slabě kyselých podmínkách, např. pří pH 6, značnou měrou, např. chemickou degradací, přeměněno na degradační produkt, který může mít žádnou nebo změněnou aktivitu, např. během 2 hodin. Příklady takových sloučenin jsou v oboru známy a mohou být zjištěny rutinními pokusy.
Termín „rozvolňovadlo“ znamená látku nebo směs látek přidávanou k tuhému farmaceutickému přípravku, např. tabletě, pro usnadnění jeho rozpadu nebo rozkladu po podání, aby byla aktivní složka uvolněna z přípravku co nejúčinněji, aby se umožnilo její rychlé rozpuštění (viz např. „Remingtonů Pharmaceutical Science“, 18. vyd., 1990, „The Theoiy and Practice of Industrial Pharmacy“, Lachman et al., Lea & Febiger, 1970).
Původci také zjistili obtížnost výroby stabilních komerčně přijatelných přípravků, např. tablet, ze sloučenin, jako jsou například sloučeniny popsané v EP505322 (zahrnuto zde formou odkazu) a které jsou použitelné jako agonisté nebo parciální agonisté reeeptoru 5—HT4.
- 1 CZ 300647 B6
Tegaserod (3 (5-mcthoxy-l H-mdol 3-yl-mctylcn)-N-pentylkarbazimidamid) (příklad 13), mající vzorec ch3 \
o
N - N - C - NHC5H11
H-Ν»
II nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, např. sůl hydrogenmaleát (dále „hml“), je dále označován jako sloučenina A. Sloučenina A má rozpustnost při 25 °C přibližně 0,02 % ve vodě a je citlivá na kyselinu. Původci zjistili, že mohou být vyrobeny přípravky, které se dobře absorbují dokonce i v žaludku. Původci také zjistili, že sloučenina A může být adsorbována určitými excipienty, takže její rozpouštění po podání může být podstatně sníženo.
io O biofarmaceutických vlastnostech agonistů, parciálních agonistů nebo antagonistů receptoru 5~HT4 bylo publikováno málo detailů, např. není známo místo jejich účinku.
Předkládaný vynález v dalším aspektu poskytuje farmaceutické přípravky umožňující úplné rozpuštění sloučeniny A, když jsou podávány lidem, např. pacientům, kteří je potřebují. Tyto pří15 pravky mají dobrou biologickou dostupnost a jsou překvapivě účinné. Kromě toho jsou stabilní a dobře reprodukovatelné. Ve vynálezu je také poskytnut způsob jejich přípravy.
Receptor 5—HT4 je klonovaný druh rodiny serotonínových receptorů, která zahrnuje alespoň 14 odlišných receptorů spojených s G proteinem (s vyloučením receptoru ionoforu subtypu 5
-HT3). Byly identifikovány čtyři sestřihové varianty lidského receptoru, 5-ΗΤ4Λ, 5-HT4B,
5-HT4c a 5-HT4D, které se liší délkou a sekvencí C-koncové části proteinu (Blondel et al., FEBS Letters, 412, 465 474. 1997, Blondel etal., J. Neurochem., 70, 2 252-2 261, 1998). Biochemická charakteristika receptorů 5-HT4 odhalila pozitivní vazbu na adenylylcyklázu. Exprese receptoru 5-HT4 u Člověka byla zjištěna v mozku, střevech, srdečních síních, močovém měchýři a ledvinách.
Sloučeniny působící na serotoninový receptor jsou substituované benzamidy, např. cisaprid, renzaprid, zakoprid, kleboprid, cinitaprid, mosaprid, iintoprid, metoklopramid, nebo benzoové estery, např. RS 23597-190, SB 204070, SB 207710, nebo aminoguanidiny, zakoprid, prukaloprid,
SB205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532, Tropisetron,
Alosetron, GR 113808, GR 125487, SB 207266, RS 23597, RS 39604, RS 100235, DAU 6285, SC 53606, 3-(5-hydroxy-7-methyl-l H-indol-3-yl-methylen)-N-pentyl-N-methyl-karbazimidamid, indazol-3-karboxamidy, 2-oxo-benzamidazol—3-karboxamidy (jak bylo popsáno v EP 908 459).
Za agonisty receptoru 5—HT4 jsou považovány sloučeniny, které mohou aktivovat receptory 5-HT4 v klidových/oddechových podmínkách (úplná nebo parciální aktivace). Jako úplné agonisty nebo parciální agonisty receptoru 5-HT4 se mohou uvést (S)-zakoprid, cisaprid, prukaloprid, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532, a Sloučeni40 na A, zejména její sůl hydrogenmaleát.
Za antagonisty receptoru 5-HT4 jsou považovány sloučeniny, které neaktivují receptory 5—HT4, ale působí jako inhibitory agonistů 5-HT4 receptorů. Jako antagonisty receptoru 5-HT4 se mohou uvést GR 113808, GR 125487, SB 203186, SB 204070, SB 207266, RS 23597, RS 39604,
RS 100235, DAU 6285, SC 53606, 3 (5 hydroxy-7-methyl· 1II indol 3 y[methylen)—N-pentyl-N-methyl-karbazimidamid.
-2 CZ 300647 B6
Agonisté receptorů 5-HT4 jsou použitelní pro prevenci a léčbu poruch gastrointestinální motility, např. syndrom dráždivého tračníku (IBS), gastroezofageální refluxní nemoc (GERD), funkční dyspepsie (FD) a pooperační ileus (POI).
Ve výhodném provedení obsahuje přípravek podle vynálezu 20 až 60 %, např. 30 až 50 %, např. 40 % (hmotnostních) rozvolňovadla z celkové hmotnosti přípravku. Původci pozorovali, že použití tohoto vysokého procenta rozvolňovadla dále zlepšuje rychlost rozpouštění ve vodných médiích, ale také zabraňuje adsorpci aktivního agens na excipienty.
Přípravek podle vynálezu může jako rozvolňovadlo obsahovat:
- krospovidon (molekulová hmotnost (m.h.) > 106), např. Polyplasdone XL®, Kollidon CL®, Polyplasdone XL10®, předem želatinovaný škrob (m. h. 30 000 - 120 000), např. škrob 1500®, STA-Rx 1500®,
- škrobový glykolát sodný (m.h. 500 000 - 1 000 000), např. Primojel®,
- vápenatou sůl karboxymethyleelulózy (CMC-Ca),
- sodnou sůl karboxymethyleelulózy (CMC-Na), (m.h. 90 000 - 700 000), např. Ac-Di-Sol®,
- alginát sodný nebo jejich směs.
Výhodně je rozvolňovadlo krospovidon, který je výhodně ve vodě nerozpustný. Výhodně rychle projevuje vysokou kapilární kapacitu nebo výraznou hydratační kapacitu s malým sklonem ke tvorbě gelů. Velikost částic je výhodně od přibližně 1 do 500 pm. Výhodná distribuce velikosti částic je menší než 400 pm, např. pro Polyplasdone XL®, menší než 80 pm, např. menší než 74 pm pro např. Polyplasdone XL-10®, přibližně z 50 % větší než 50 pm a maximálně 1 % větší než 250 pm ve velikosti pro např. Kollidon CL®. Výhodný krospovidon je Polyplasdone XL®, např. s denzitou přibližně 0,213 g/cm3 (volný) nebo 0,273 g/cm3 (sklepaný).
Farmaceutický přípravek podle vynálezu může dále obsahovat jeden nebo více excipientů.
Přípravek může dále obsahovat jeden nebo více lubrikantů, např. v množství v rozmezí od např. 1 do 20 %, např. od 5 do 15%, např. 10 % (hmotnostních) přípravku.
Příklady těchto lubrikantů zahrnují
- glycerylmonoester mastné kyseliny, např. mající molekulovou hmotnost od 200 do 800, např. glyceryImonostearát (např. Myvaplex®, kvalita USP),
- polethylenglykol (PEG), mající molekulovou hmotnost od 100 do 10 000, např. 1000 až 8000, např. 2000 až 6000, např. 2500 až 5000, např. Macromol 4000 (Pulver) BP,
- hydrogenovaný ricinový olej(např. Cutina®), apod.
nebo jejich směs.
Ve výhodném přípravku je lubrikant glycery Imonostearát. Vlastnosti lubrikantu takového výhodného přípravku mohou být zlepšeny přidáním polethylenglykolu (PEG), např. Macromol 4000 (Pulver) BP.
Přípravek podle vynálezu může obsahovat jeden nebo více surfaktantů, např. v množství v rozmezí od 0,1 do 10 %, např. 1 až 5 %, např. 2 % (hmotnostní) celkového přípravku. Farmaceuticky vhodné surfaktanty mohou být neionogenní nebo aniontové.
-3CZ 300647 B6
Jako neionogenní surfaklanty mohou být použity:
polyoxyethylensorbitanestery mastné kyseliny (polysorbáty, m,h. 500 až 2000), např. mono— a tri—lauryI, palmityl, stearyl a oleyl estery, např. Tween*, např. Tween 80*,
- póly oxy ethy lenestery mastné kyseliny (m.h. 500 až 5000, např. Myrj® nebo Cetiol®,
- polyoxyethylen-polyoxypropylenové kopolymery, např. mající molekulovou hmotnost od 1000 do 20 000, např. 6000 až 15 000, např. 7000 až 10 000, např. Pluronic® nebo Emkalyx*
- polyoxyethylen-polyoxypropylenové blokové kopolymery, např. mající molekulovou hmotnost od 1000 do 20 000, např. 6000 až 15 000, např. 7000 až 10 000, např. Poloxamer 188®,
- reakční produkty přírodního nebo hydrogenovaného ricinového oleje a ethylenoxidu, např. Cremophor®,
- dioktylsukcinát nebo di-[2-ethylhexyl]-sukcinát,
- estery propy lenglykol mono— a di- mastných kyselin (např. C6-C8, čili se 6 až 8 atomy uhlíku), např. Miglyol®, nebo jejich směsi.
Jako vhodné aniontové surfaktanty se mohou použít např. laurylsulfát sodný nebo dokusát sodný.
Pokud není uvedeno jinak, mastná kyselina nebo řetězec obsahující uhlík mají od přibližně 8 do 22 atomů uhlíku, např. Cjg, tedy 18 atomů uhlíku.
Přípravek podle vynálezu může obsahovat jedno nebo více pojiv, např. v množství od 1 do 10 %, např. 2 až 8 %, např. 5 % (hmotnostních). Mohou se použít zejména:
hydroxypropylmethylcelulóza, např. mající molekulovou hmotnost od 10 000 do 1 500 000, např. HPMC-3 (3mPa-s) (např. Pharmacoat®, Methocel®),
- polyvinylpyrolidon, např. mající molekulovou hmotnost od 2500 do 3000 000, např. 8000 až 1 000 000, např. 10 000 až 400 000, např. 30 000 až 50 000 (např. Kollidon®, Plasdone*),
- bramborový škrob, pšeničný škrob, kukuřičný škrob, např. mající molekulovou hmotnost od 30 000 do 120 000, nebo jejich směs.
Přípravek podle vynálezu může obsahovat jedno nebo více ředidel, jako je například laktóza, manit, sacharóza, sulfát vápenatý, fosfát vápenatý, mikrokrystalická celulóza (Avicel®) v množství v rozmezí od např. 10 do 70%, např. 20 až 50%, např. 30% (hmotnostních) přípravku. Výhodně je ředidlo laktóza, např. laktóza 200 „mesh“ (např. od DMV® nebo Alpavit®), např. monohydratovaná forma.
Další obvyklé excipienty, které mohou být volitelně přítomny v přípravku podle vynálezu, zahrnují konzervační činidla, stabilizátory, protiadhezivní činidla nebo křemičitanová činidla upravující sypkost nebo klu zná činidla, např. dioxid silikonu (např. Syloid®, Aerosil®), a také FD&C barviva, jako například oxid železitý.
Ve farmaceutických přípravcích podle vynálezu mohou být použity další excipienty popsané v literatuře (jako například Fiedleťs „Lexicon der Hilfstoffe“, 4 vyd„ Ecv Aulendorf, 1996, a „Handbook of Pbarmaceutical Excipients“, Wade and Weller, vyd„ 1994), obsah těchto publikací je zde zahrnut formou odkazu.
Vynález je použitelný obzvláště pro farmaceutické přípravky obsahující aktivní agens, např. agonistu, parciálního agonistu nebo antagonistů reeeptorů 5-HT4, např. sloučeninu A, např. hydrogenmaleát, které je přítomno v množství v rozmezí od přibližně 0,2 % do přibližně 20 %, např. 0,5 % až 15 %, a výhodné od přibližně 1 % do přibližně 10 % (hmotnostních) přípravku.
Výhodný přípravek podle vynálezu může obsahovat od přibližně 0,5 do přibližně 15 % (hmotnostních) aktivního agens, sloučeniny A, např. ve formě hydrogenmaleátu, od 20 do 60 % (hmot-4CZ 300647 B6 nostních) rozvolňovadla, např. krospovidonu, od 1 do přibližně 20 % (hmotnostních) lubrikantu, např. monoglycerylstearátu, od 0,1% do přibližně 10% (hmotnostních) surfaktantu, např. poloxalkolu, od přibližně 10 do 50% (hmotnostních) ředidla, např. laktózy, a od 1 do 10% (hmotnostních) pojivá, např. hydroxypropylmethylcelulózy (např, HPMC-3). Může být také přidáno od 1 do 10 % (hmotnostních) PEG.
Hmotnostní poměr aktivního agens k rozvolňovadlu může být od 1:1 do 1:400, např. 1:5 až 1:100,1:8 až 1:50, např. 1:16 až 1:20.
ίο V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický perorální přípravek, např. tabletu, obsahující jedno z aktivních agens uvedených výše, např. agonistů, parciálního agonistů nebo antagonistů 5-HT4, např. Tegaserod, uvedený přípravek má rozpustné vlastnosti ve vodě nebo v pufrech USP (tj. podle Lékopisu USA) s pH 6,8 a 7,5:
Čas (minuty) Množství (procenta)
30 až 90
80 až 100
95 až 100
100
Například přípravek podle vynálezu, např. obsahující Tegaserod jako aktivní agens, může mít rozpustné vlastnosti ve vodě nebo v USP pufrech s pH 6,8 a 7,5:
Čas (minuty) 25 5
Množství (procenta) 48,9 95,5 99,7 100
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický perorální přípravek, např. tabletu, obsahující tegaserod, přičemž při použití je 80% aktivního agens uvolněno ve vodě nebo v USP pufrech pH 6,8 a 7,5 během 5 minut.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití alespoň 15 % (hmotnostních) rozvolňo35 vadla při výrobě farmaceutického přípravku pro podávání sloučeniny A, např. ve formě hydrogenmaleátu.
Farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu jsou použitelné ve známých indikacích konkrétního aktivního agens v nich obsaženého.
Přesná množství aktivního agens a přípravku, který bude podáván, závisí na celé řadě faktorů, např. na léčeném stavu, požadované délce léčení a rychlosti uvolňování aktivního agens.
Například množství požadovaného aktivního agens a jeho rychlost uvolňování mohou být určeny na základě obvyklých technik in vitro nebo in vivo určujících, jak dlouho zůstane koncentrace konkrétního aktivního agens v krevní plazmě na hladině přípustné pro dosažení terapeutického účinku.
Příklady dávek poskytnutých v tuhém přípravku, např. v tabletě, jsou u syndromu dráždi vého 50 tračníku (IBS) 1 až 12 mg aktivního agens, u funkční dyspepsie (FD) a gastroezofageální refluxní nemoci (GERD) 0,2 až 2 mg sloučeniny A, např. ve formě hydrogenmaleátu, denně pro savce o hmotnosti 70 kg, např. člověka, a ve standardních zvířecích modelech. Ve standardních zvířecích testech a v klinických zkouškách může být pozorováno, že přípravky zajišťují zvýšenou snášenlivost sloučeniny A, např. ve formě hydrogenmaleátu.
-5CZ 300647 B6
Farmaceutický přípravek podle vynálezu obsahující sloučeninu A je použitelný obzvláště pro zlepšení smyslového vnímání distenze rekta, např. pro léčbu anální inkontinence, nebo pro prevenci, modulaci nebo léčbu viscerální bolesti nebo nevolnosti.
Bylo zjištěno, že agonisté, parciální agonisté nebo antagonisté receptoru 5-HT4, např. jak popsáno v EP-A 1-505 322, jsou na základě pozorované aktivity, např. stimulačního účinku na peristaltický reflex na izolovaném ileu morčat, např. jak bylo popsáno v EP-A 1-505 322, použitelní pro léčbu poruch gastrointestinální motility, například pro normalizaci nebo zlepšení vyprazdňování žaludku a průchodu střevy u pacientů, kteří mají porušenou motilitu, např. při syndromu dráždivého tračníku.
Podle předkládaného vynálezu bylo nyní překvapivě zjištěno, že sloučenina A má prospěšný účinek, např. projevují modulační vliv na smyslové vnímání distenze rekta a na viscerální citlivost nebo vnímání.
Připouští se, že vlastnosti receptorů nejsou všude ve střevech jednotné a že typ aferentní inervace odráží kvalitu vjemů vznikajících v konkrétním orgánu. Například rektum patří k těm částem gastrointestinálního traktu, ve kterém vznikají také nebolestivé pocity, na rozdíl od tlustého střeva, ze kterého vycházejí pouze bolestivé vjemy.
Anální inkontinence může být způsobena funkčními poruchami základního mechanismu anální schopnosti udržet stolici.
Zdá se, že anální schopnost udržet stolici je založena na koordinované funkci neuromuskulárního aparátu, který řídí rektální vnímání a souhru, rektoanální inhibiční reflex, reflexní kontrakce vnějšího análního sfinkteru a m. puborectalis. Ačkoliv kontrakce kosterních svalů (vnější sfínkter a m. puborectalis) jsou velmi důležité pro zachování schopnosti udržet stolici, je to pravděpodobně spouštěcí účinek rektálních pocitů a vnímání, který má hlavní úlohu a ve skutečnosti je u inkontinentních pacientů často abnormální. Anální inkontinence je dysfunkce, která se objevuje zejména u diabetiků a u starší populace.
Trvá léčebná potřeba modulace viscerální citlivosti, nevolnosti nebo bolesti u pacientů trpících gastrointestinálními poruchami a léčby dysfunkcí anální schopnosti udržet stolici.
Podle konkrétních provedení předkládaného vynálezu se poskytuje:
1.1. Způsob prevence, modulace nebo léčby viscerální, např. abdominální, bolesti nebo nevolnosti u pacienta, který tuto léčbu potřebuje, tento způsob zahrnuje podávání uvedenému pacientovi účinného množství sloučeniny A nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
1.2. Způsob modulace viscerální citlivosti nebo vnímání u pacienta, který tuto léčbu potřebuje, tento způsob zahrnuje podávání uvedenému pacientovi účinného množství sloučeniny A nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
1.3. Způsob stimulace receptorů 5-HT4 přítomných na zakončeních aferentních nervů, zejména na vnějších neuronech střev, u pacienta, který tuto léčbu potřebuje, tento způsob zahrnuje podávání uvedenému pacientovi účinného množství sloučeniny A nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
1.4. Způsob modulace viscerální citlivosti, nevolnosti nebo bolesti prostřednictvím stimulace receptorů 5-HT4 přítomných na zakončeních aferentních nervů, zejména na vnějších neuronech střev, u pacienta, který tuto léčbu potřebuje, tento způsob zahrnuje podávání uvedenému pacientovi účinného množství sloučeniny A nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
-6CZ 300647 B6
1.5. Způsob regulace nebo stabilizace aferentních vláken myenterického plexu u pacienta, který tuto léčbu potřebuje, tento způsob zahrnuje podávání uvedenému pacientovi účinného množství sloučeniny A nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
1.6. Způsob pro zlepšení smyslového vnímání dístenze rekta u pacienta, který tuto léčbu potřebuje, tento způsob zahrnuje podávání uvedenému pacientovi účinného množství sloučeniny A nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
1.7. Způsob léčení dysfunkcí anální schopnosti udržet stolici u pacienta, který tuto léčbu potřebu10 je, tento způsob zahrnuje podávání uvedenému pacientovi účinného množství sloučeniny A nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Jako alternativu k výše uvedenému předkládaný vynález také poskytuje:
2. Farmaceutický přípravek pro použití ve způsobu, jak je definován v bodech 1.1 až 1.7 výše, obsahující sloučeninu A nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, dohromady s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo nosiči, např. přípravek jak je popsán výše v tomto textu.
Prospěšnost sloučeniny A při prevenci, modulaci nebo léčení viscerální, např. abdominální bolesti nebo nevolnosti, nebo modulaci viscerální citlivosti nebo vnímání nebo regulaci nebo stabilizaci aferentních vláken myenterického plexu je prokazována ve vhodných testech, např. podle metody dále popsané.
Decerebrované kočky bez anestézie jsou za stálého monitorování krevního tlaku paralyzovány pomocí alkuroniumchloridu rozpuštěného v rheomacrodexu i.v. (200 gg/kg na začátku a doplňující dávky 100 μg/kg, je-li nutné, a jsou uměle ventilovány. Unipolámě je zaznamenávána aktivita jednotlivých jednotek aferentních vláken z periferních zakončení centrálně přeťatých filament zadních kořenů míšních v sakrální oblasti. Receptory napětí jsou identifikovány zkoušením jejich receptivních polí ve stěně mobilizovaného rekta. Pak je určována reakce jednotek na rampovou postupnou distenzi rekta řízenou barostatem. Charakteristiky kvantitativní odpovědi jednotek jsou vyhodnoceny vzhledem k distenznímu tlaku a výslednému průměru rekta. Alternativně se měří reakce jednotek na peristaltiku vyvolanou tlakem.
Po získání 2 distenzních profilů (každý 5 minut) a/nebo 10 minut peristaltiky v kontrolních pod35 mínkách, je i.v. aplikován agonista, parciální agonista nebo antagonista reeeptorů 5-HT4, např. sloučenina A, nebo nosič, a protokol se opakuje. Postupně je zaznamenávána aktivita dalších jednotek v přítomnosti agonisty, parciálního agonisty nebo antagonisty reeeptorů 5-HT4, např. sloučeniny A, nebo vehikula podle protokolu pro distenzi/peristaltiku. V tomto testu je rychlost vedení rektálních aferentních drah snížena po podávání agonisty nebo parciálního agonisty reeeptorů 5—HT4 v dávce v rozmezí od 0,1 do 3 mg/kg i.v., při distenzních tlacích vyšších než 20 mm Hg. U sloučeniny A, podávané i.v. ve stoupajících dávkách od 0,15 do 1,2 mg/kg významná inhibiee se objevila při 50 mmHg a snížení o polovinu bylo dosaženo při dávce přibližně 0,7 mg/kg.
Prospěšnost sloučeniny A při léčbě anální inkontinence, a také prospěšnost při léčení stavů, jak jsou výše vyjmenovány, může být prokázána podle metody popsané níže.
Intraluminální tlaky a reflexy v posledních 60 cm tračníku 10 hladovějících zdravých dobrovolníků byly měřeny perfúzní manometrií. Tři latexové balónky umístěné v 50, 30 a 10 cm, umož50 ňují objemovou stimulaci. Jsou zjištěny bazální hodnoty intraluminálních tlaků a reflexů tračníku. Postupně je spouštěna reflexní inhibiční relaxace vnitrního análního sfinkteru inflací balonů o 10 ml přírůstky až do maximálního objemu 150 ml. Během inflační fáze jsou vyhodnocovány dva parametry: a) refluxní práh (objem schopný indukovat podstatné snížení tlaku vnitřního análního sfinkteru) a b) prahové vnímání (objem schopný indukovat vědomý defekační reflex. Po bazálních záznamech je každému subjektu podán agonista, parciální agonista nebo antagonista
-7 CZ 300647 B6 reeeptoru 5-HT4, např. sloučenina A, p.o., a 30 až 90 minut později jsou opět stejnou metodou hodnoceny intraluminální tlak a reflexy tračníku. V tomto testu agonista, parciální agonista nebo antagonista reeeptoru 5-HT4, např. sloučenina A, významně snížil prahové vnímání, když byl podáván v dávce 2 až 12 mg p.o.
Sloučenina A může být podávána každým obvyklým způsobem, zejména enterálně, výhodně perorálnč, např. ve formě tablet nebo tobolek, nebo parenterálně, např. ve formě injikovatelných roztoků nebo suspenzí nebo ve formě čípku.
Sloučenina A může být podávána ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Tyto sole projevují řádově stejnou aktivitu jako agonisté, parciální agonisté nebo antagonisté reeeptoru 5-HT4 ve volné formě.
Denní dávky požadované v praxi způsobu podle předkládaného vynálezu kolísají v závislosti na například konkrétní použité sloučenině, způsobu podávání a závažnosti léčeného stavu. Indikovaná denní dávka je v rozmezí od přibližně 0,05 do přibližně 30 mg, např. od přibližně 0,05 do přibližně 5 mg pro parenterální použití, a od přibližně 0,1 do přibližně 30 mg pro perorální použití, obvykle podávaná jednou nebo v rozdělených dávkách 2 až 4 x/den, nebo ve formě s prodlouženým uvolňováním. Jednotkové lékové formy pro perorální podávání v souladu s tím obsahují od přibližně 0,5 do přibližně 30 mg agonisty, parciálního agonisty nebo antagonisty reeeptoru 5-HT4, např. sloučeniny A, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, smíšené s příslušným pevným nebo tekutým, farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Kromě toho bylo také zjištěno, že sloučenina A má prospěšný účinek v prevenci nebo léčbě poruch gastrointestinální mot i lity, např. mají stimulační účinek na gastrointestinální motilitu, u koní a dobytka.
V souladu s výše uvedeným vynález také poskytuje:
3.1. Způsob prevence nebo léčby poruch gastrointestinální motility, např. stimulací motility gastrointestinálního traktu u koní nebo dobytka, kteří to potřebují, tento způsob obsahuje podávání koňům nebo dobytku účinného množství sloučeniny A nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
3.2. Způsob prevence nebo léčby poruch gastrointestinální motility, např. po chirurgickém výkonu na tračníku, např. pooperačního ileu, u koní a dobytka, kteří to potřebují, tento způsob obsahuje podávání koňům nebo dobytku účinného množství sloučeniny A nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
4. Farmaceutický přípravek pro veterinární použití, např. u koní nebo dobytka, např. v kterémkoliv ze způsobů 3.1 nebo 2.2 uvedených výše, obsahující sloučeninu A nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, dohromady s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, např. přípravek, jak je popsaný výše v textu.
Prospěšnost sloučeniny A v léčbě pooperačního ileu, a také prospěšnost pro léčení stavů, jak byly výše vyjmenovány u koní nebo dobytka, může být prokázána způsobem popsaným níže.
koní se syndromem koliky se podrobilo břišnímu chirurgickému výkonu. V průběhu chirurgického výkonu jim byla aplikována podpůrná terapie. Na konci chirurgického výkonu byla podána sloučenina A, i.v. nebo i.m., např. v dávce od 0,01 do 10 mg/kg. Tato dávka byla opakována každých 8 až 24 hodin, dokud nebyla pozorována spontánní defekace. Gastrointestinální motilita byla vyhodnocena na základě např. výskytu nebo chybění gastrického refluxu zjišťovaného pomocí nazogastrické intubace, výskytu borborygmů a načasování defekace po první injekci testované sloučeniny. V tomto testu byla sloučenina A účinné v nastolení normální funkční motility koňských střev.
- 8 CZ 300647 B6
Denní dávky požadované v praxi veterinárního způsobu podle předkládaného vynálezu budou kolísat v závislosti například na konkrétní použité sloučenině, způsobu podávání a závažnosti léčeného stavu. Indikovaná denní dávka je v rozmezí od přibližně 0,01 do přibližně 10 mg/kg, např. od přibližně 0,05 do přibližně 5 mg/kg pro parenterální použití, obvykle podávaná jednou nebo v rozdělených dávkách 2 až 4 x/den, nebo ve formě s prodlouženým uvolňováním.
V dalším aspektu vynález poskytuje způsob prevence nebo léčby poruch gastroíntestinální motílity u pacienta, např. člověka nebo zvířete, který tuto léčbu potřebuje, tento způsob zahrnuje podávání účinného množství přípravku podle předkládaného vynálezu pacientovi.
io
V dalším aspektu vynálezu je poskytnut způsob zlepšení rozpustných vlastností ve vodných médiích farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu A, např. ve formě hydrogenmaleátu.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu může být připraven každým obvyklým způsobem v oboru známým, např. smíšením příslušného množství sloučeniny A s alespoň 15 %, např. 20 až 60 %, např. 30 až 50 %, např. 40 % (hmotnostními) rozvolňovadla z celkové hmotnosti přípravku.
Je výhodné formulovat pevnou formu, např. jednotkovou lékovou formu. Typická forma zahrnuje tobolky a výhodně komprimované formy jako například tablety.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu může být připraven např. mokrým, např. na vodě založeným, granulačním výrobním postupem (výrobní vybavení, jako například skleněný materiál, může být předem ošetřeno sil ikon izujícím činidlem), který zahrnuje postupné kroky:
i) předběžné smíšení aktivního agens, tj. sloučeniny A, např. ve formě hydrogenmaleátu, se 60 až 98 % ředidla, a poté prosévání výsledné směsi,
ϋ) smíšení purifikované vody s pojivém v hmotnostním poměru od 1:20 do 3:20 a míchání do rozpuštění, iii) přidání surfaktantu k roztoku i i) a míchání do rozpuštění, iv) přidání rozvolňovadla, zbývajícího ředidla a 50 až 70% prvního lubrikantu k předběžné směsi i) a smíšení
v) zvlhčení směsi z kroku iv) s granulačním roztokem z kroku iii) za míchání vi) granulaci směsi z kroku v) mícháním, vii) sušení granulátu, aby se dosáhlo požadované ztráty při sušení, např. pro směs na tablety, viii) odhad velikosti granulátu proséváním.
Pro výrobu tablet je granulát z kroku viii) míchán, např. ve volně plněném mixéru, se zbytkem prvního lubrikantu a s druhým lubrikantem, aby se získala požadovaná finální tabletovací směs, která může být stlačována do tablet. To může být prováděno obvyklými tabletovacími stroji, např. na rotačním stroji, při kompresních tlacích např. 2 až 30 kN, např. 5 až 27 kN, např. 10 až 20 kN (kN = kilo Newton).
Přípravek podle vynálezu může být také připraven alternativním vlhkým granulačním výrobním způsobem, kdy se neprovádí předběžné míšení a prosévání kroku i). V tomto případě jsou aktivní agens, rozvol ň ovádi o, ředidlo a přibližně 60 % prvního lubrikantu předem smíchány dohromady a pak zvlhčeny zvlhčovacím roztokem podle kroku i v).
-9CZ 300647 B6
Přípravky obsahující kterékoliv zvýše uvedených aktivních agens mohou být připraveny způsobem, jak je popsaný výše.
Je-li žádoucí, jsou farmaceutické přípravky podle vynálezu uskladněny v podmínkách nízké relativní vlhkosti, např. rH (relativní vlhkost) je menší než 50 %, např. pod např. 30 až 50 %, a při teplotě místnosti, výhodně menší než 20 °C. Přípravky zajišťují uskladňovací stabilní systémy. Po skladování až 1 rok při teplotě místnosti, např. 25 °C, byla detekována nevýznamná degradace.
Přípravky podle vynálezu mohou být baleny obvyklým způsobem pro udržení vlhkosti, např. v blistrovém balení, volitelně s desikantem.
Přípravky podle vynálezu mohou mít obsah vody od 0 do 3 % z celkové hmotnosti přípravku.
Předkládaný vynález se týká v dalším aspektu přípravku, zejména obsahujícího sloučeninu A, který je získán jedním z výše uvedených způsobů, čímž vzniká malá, stabilní forma.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují výrobu přípravků formě hydrogenmaleátu (A hml) použití vlhkého granulaěního obsahujících sloučeninu A ve v průmyslovém měřítku při způsobu, jak byl popsaný výše.
Příklad 1
Příprava tablety 2 mg
a) Příprava granulovaného materiálu
Předběžné míšení
1. 4,432 kg sloučeniny A hml a 28,688 kg monohydrátu laktózy jsou míchány intenzivním mixérem (Colette Grál® 300 I nebo Fíelder®, nastavení rychlosti mixéru: 1, nastavení rychlosti sekačky: 1) přibližně 1,5 minuty nebo mixérem svolným plněním (Turbula®, Soneco® nebo Rohnrad®)
2. předběžná směs z kroku 1 je pak prose vána (ose i lační granulátor, např. Frewitť® nebo Erweka®, „mesh“, tj. počet ok síta na délkový palec - 0,8 mm).
3. předběžná směs je rozdělena na dva díly o 16,560 kg.
Příprava granulaěního roztoku
4. je odváženo přibližně 40 kg purífikované vody.
5. K. purifikované vodě z kroku 4 jsou přidány 3,600 kg methylhydroxypropylcelulózy 3 maps a míchány do rozpuštění.
6. K roztoku z kroku 5 je přidáno 1,440 kg poloxameru 188 za míchání do rozpuštění.
- 10CZ 300647 B6
Granulace
7. je odváženo 28,800 kg krospovidonu, 10,080 kg monohydrátu laktózy a 4,320 kg glycerylmonostearátu.
8. jeden díl předběžné směsi z kroku 3 je přidán k excipientům z kroku 7 a je míchán intenzivním mixérem, např. Colette Grál® 300 I nebo Fielder® (nastavení rychlosti mixéru: 1, nastavení rychlosti sekačky: 1) přibližně 2 minuty.
io 9. směs z kroku 8 je zvlhčena granulačním roztokem z kroku 6, za míchání intenzivním mixérem, např. Colette Grál® 300 I nebo Fielder® (nastavení rychlosti mixéru: 1, nastavení rychlosti sekačky: 0, rychlost čerpání přibližně 4 kg/minutu) přibližně 12 minut.
10. jsou odváženy přibližně 2 kg purifikované vody.
11. nádoba z kroku 6 je opláchnuta purifíkovanou vodou z kroku 10 a vše je přidáno ke směsi z kroku 9 za míchání.
12. hmota je granulována mícháním intenzivním mixérem, Colette Grál® 300 I nebo Fielder® (nastavení rychlosti mixéru: 1, nastavení rychlosti sekačky: 1) přibližně 2,5 minuty.
Sušení
13. granulát z kroku 12 je sušen v sušičce s fluidním ložem (např. Glatt® nebo Aeromatic®) příb25 ližně 65 minut (teplota vstupního vzduchu přibližně 70 °C), aby bylo dosaženo požadované ztráty při sušení (LOD) pro tabletovací směs, tj. dokud není LOD < 4,4 %.
14. granulát je kalibrován proséváním (0,8 mm) oscilaěním sítovým granulátorem, např. Frewitt® nebo Erweka®.
15. kroky 4 až 14 jsou opakovány s dalším dílem z kroku 3.
b) příprava tabletovací směsi
16. 8,460 kg polyethylenglykolu 4000 a 5,760 kg glycerylmonostearátu je proséváno (oscilaění granulátor, např. Frewitt® nebo Erweka®, velikost síta: 0,8 mm)
17. složky z kroku 16 jsou přidány k celkové mase granulovaného materiálu a vše je mícháno mixérem svolným plněním, např. Soneco® nebo Rohnrad®, přibližně 20 minut (lOrpm), aby byla získána požadovaná konečná tabletovací směs.
c) komprese
18. tabletovací směs z kroku 17 je stlačována do tablet s použitím kompresních tlaků 11,14 nebo
17 kN na rotačním tabletovacím stroji, např. Kelian® nebo Coarty® (teplota < 20 °C, rH (relativní vlhkost) < 40%).
Příklad 2
Složení 2 mg tablety (1 mg báze odpovídá 1,385 mg soli hydrogenmaleátu sloučeniny A)
Sloučenina A hml 2,77 (2 mg báze)
Polyplasdone XL USP/NF 36,00
Glycerylmonostearát USP/NF 9,00
- 11 CZ 300647 Β6
Poloxalkol 1,80
Laktóza 200 „mesh“ 30,53
HPMC 3cPs 4,50
Polyethylenglykol 4000 5,40
Adsorbovaná voda 2,00
Celkem 92 mg
Příklad 3
Příprava tablety 6 mg
a) Příprava granulovaného materiálu
Příprava granulačního roztoku
1. je odváženo přibližně 40 kg purifikované vody.
2. K purifikované vodě z kroku 1 jsou přidány 3,600 kg methylhydroxypropylcelulózy 3 maps a míchány do rozpuštění.
3. K roztoku z kroku 2 je přidáno 1,440 kg poloxameru 188 za míchání do rozpuštění (mísící nádrž s mícháním).
Granulace
4. je odváženo 4,787 kg sloučeniny A hml a 28,800 kg krospovidonu, 21,853 kg monohydrátu laktózy a 4,320 kg glycerylmonostearátu.
5. složky z kroku 4 jsou míchány intenzivním mixérem, např. Colette Grál® 300 I nebo Fielder® (nastavení rychlosti mixéru: 1, nastavení rychlosti sekačky: 1) přibližně 2 minuty.
6. směs z kroku 5 je zvlhčena granulačním roztokem z kroku 3, za míchání intenzivním mixérem, např. Colette Grál ® 300 1 nebo Fielder® (nastavení rychlosti mixéru: 1, nastavení rychlosti sekačky: 0, rychlost čerpání přibližně 4 kg/minutu) přibližně 12 minut.
7. jsou odváženy přibližně 2 kg purifikované vody.
8. nádoba z kroku 3 je opláchnuta purifikovanou vodou z kroku 7 a vše je přidáno ke směsi z kroku 6 za míchání.
9. hmota je granulována mícháním intenzivním mixérem, např. Colette Grál“ 300 I nebo Fielder® (nastavení rychlosti mixéru: 1, nastavení rychlosti sekačky: 1) přibližně 2,5 minuty.
Sušení
10. granulát z kroku 9 je sušen v sušičce s fluidním ložem (např. Glatt® nebo Aeromatic®) přibližně 65 minut (teplota vstupního vzduchu přibližně 70 °C), aby bylo dosaženo požadované ztráty při sušení (LOD) pro tabletovací směs, tj. dokud není LOD < 4,4 %.
11. granulát je kalibrován proséváním (0,8 mm) oscilačním sítovým granulátorem, např. Frewitť® nebo Erweka®.
12. kroky 1 až 11 jsou opakovány.
- 12 CZ 300647 B6
b) příprava tabletovací směsi
13. 8,460 kg polyethylenglykolu 4000 a 5,760 kg glyceryImonostearátu je proséváno oscilačním sítovým granulátorem, např. Frewitt® nebo Erweka , (0,8 mm)
14. složky z kroku 13 jsou přidány k celkové mase granulovaného materiálu a vseje mícháno mixérem s volným plněním, např. Soneco® nebo Rohnrad®, přibližně 20 minut (10 rpm) do požadované konečné tabletovací směsi.
c) komprese
15. tabletovací směs z kroku 14 je stlačována do tablet s použitím kompresních tlaků 13, 16 nebo 19 kN na rotačním tabletovacím stroji, např. Fette®, Korsh®, Kelian® nebo Coarty® (teplota < 20 °C, rH (relativní vlhkost) < 40%).
Příklad 4
Složení 6 mg tablety (1 mg báze odpovídá 1,385 mg hydrogenmaleátu sloučeniny A)
Sloučenina A hml Polyplasdone XL USP/NF Glycerylmonostearát USP/NF Poloxalkol
Laktóza 200 „mesh“
HPMC 3cPs Polyethylenglykol 4000 Adsorbovaná voda Celkem
8,31 (6 mg báze) 55,00
12.50
2.50 37,94 6,25
7.50 3,00 128 mg
Příklad 5
Příprava tablety 0,5 mg
a) Příprava granulovaného materiálu
Předběžné míšení
1. 1,994 kg sloučeniny A hml a 31,126 kg monohydrátu laktózy jsou míchány intenzivním mixérem (Colette Grál ® 300 I nebo Fielder®, nastavení rychlosti mixéru: 1, nastavení rychlosti sekačky: 1) přibližně 1,5 minuty nebo mixérem svolným plněním (Turbula®, Soneco® nebo Rohnrad®)
2. předběžná směs z kroku 1 je pak prosévána (oscilaění granulátor, např. Frewitt® nebo Erweka®, velikost síta: 0,8 mm).
3. předběžná směs je rozdělena na dva díly o 16,560 kg.
Příprava granulaěního roztoku
4. jsou odváženy přibližně 43 kg purifikované vody.
5. k purifikované vodě z kroku 4 jsou přidány 3,600 kg methylhydroxypropylcelulózy 3 maps a míchány do rozpuštění.
- 13 CZ 300647 B6
6. k roztoku z kroku 5 je přidáno 1,440 kg poloxameru 188 za míchání do rozpuštění.
Granulace
7. je odváženo 28,800 kg krospovidonu, 10,080 kg monohydrátu laktózy a 4,320 kg glycerylmonostearátu.
8. jeden díl předběžné směsi z kroku 3 je přidán k excipientům z kroku 7 a je míchán intenzivním mixérem, např. Colette Grál® 300 1 nebo Fielder® (nastavení rychlosti mixéru: 1, nastavení rychlosti sekačky: 1) přibližně 2 minuty.
9. směs z kroku 8 je zvlhčena granulačním roztokem z kroku 6, za míchání intenzivním mixérem, např. Colette Grál® 300 I nebo Fíelder® (nastavení rychlosti mixéru: 1, nastavení rychlosti sekačky: 0, rychlost čerpání přibližně 4 kg/minutu) přibližně 12 minut.
10. jsou odváženy přibližně 2 kg purifíkované vody.
11. nádoba z kroku 6 je opláchnuta purifikovanou vodou z kroku 10 a vše je přidáno ke směsi z kroku 9 za míchání.
12. hmota je granulována mícháním intenzivním mixérem, Colette Grál® 300 I nebo Fielder® (nastavení rychlosti mixéru: 1, nastavení rychlosti sekačky: 1) přibližně 2,5 minuty.
Sušení
13. granulát z kroku 12 je sušen v sušičce s fluidním ložem (např. Glatt® nebo Aeromatic®) přibližně 65 minut (teplota vstupního vzduchu přibližně 70 °C), aby bylo dosaženo požadované ztráty při sušení (LOD) pro tabletovací směs, tj. dokud není LOD < 4,4 %.
14. granulát je kalibrován proséváním (0,8 mm) oscilačním sítovým granulátorem, např. Frewitt® nebo Erweka®.
15. kroky 4 až 14 jsou opakovány s dalším dílem z kroku 3.
b) příprava tablet ovací směsi
16. 8,460 kg polyethylenglykolu 4000 a 5,760 kg glycerylmonostearátu je proséváno (oscilační granulátor, např. Frewitt® nebo Erweka®, velikost síta: 0,8 mm)
17. složky z kroku 16 jsou přidány k celkové mase granulovaného materiálu a vseje mícháno mixérem svolným plněním, např. Soneco® nebo Rohnrad®, přibližně 20 minut (10 rpm), aby byla získána požadovaná konečná tabletovací směs.
c) komprese
18. tabletovací směs z kroku 17 je stlačována do tablet na rotačním tabietovacím stroji, např. Fette®, Korsh®, Kelian® nebo Coarty® (teplota < 20 °C, rH (relativní vlhkost) < 40%).
Příklad 6
Složení 0,5 mg tablety (1 mg báze odpovídá 1,385 mg soli hydrogen maleátu sloučeniny A)
- 14CZ 300647 B6
Sloučenina A hml Polyplasdone XL USP/NF Glycerylmonostearát USP/NF Poloxalkol
Laktóza 200 „mesh“
HPMC 3cPs Polyethylenglykol 4000 Adsorbovaná voda Celkem
Příklad 7
0,6925 (0,5 mg báze) 20,00 5,00 1,00 17,8075 2,50 3,00 1,00 51 mg
Složení 12 mg tablety (1 mg báze odpovídá 1,385 mg soli hydrogenmaleátu sloučeniny A Výrobní postup je podobný postupu použitému pro 6 mg tablety.
Sloučenina A hml Polyplasdone XL USP/NF Glycerylmonostearát USP/NF Poloxalkol
Laktóza 200 „mesh“
HPMC 3cPs Polyethylenglykol 4000 Adsorbovaná voda Celkem
16,62 (12 mg báze) 72,00 18,00 3,60 49,98 9,0 10,8 4,00 184 mg

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Pevná perorální farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu vzorce A
    CHj fi
    CH=N4i-C44HCsHn NH (A) nebo její soli, vyznačující se tím, že obsahuje rozvolňovadlo, které je přítomno v množství alespoň 15 % hmotnostních z celkové hmotnosti kompozice, přičemž rozvolňovadlo je vybráno ze skupiny sestávající z: krospovidonu, předem želatinovaného škrobu, škrobového glykolátu sodného, sodné soli, karboxymethyleelulózy, vápenaté soli karboxymethyleelulózy, alginátu sodného a jejich směsi.
  2. 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina A je ve formě hydrogenmaleátové soli.
  3. 3. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že rozvolňovadlo je krospovidon.
    - 15 CZ 300647 B6
  4. 4. Kompozice podle nároků 1, 2 nebo 3, v y z n a č u j í c í se t í m , že rozvolňovadlo je přítomno v množství 15 až 60 % hmotnostních z celkové hmotnosti kompozice.
  5. 5. Kompozice podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že rozvolňovadlo je přítomno v množství 15 až 40 % hmotnostních z celkové hmotnosti kompozice.
  6. 6. Kompozice podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že rozvolňovadlo je přítomno v množství 20 až 60 % hmotnostních z celkové hmotnosti kompozice.
  7. 7. Kompozice podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že rozvolňovadlo je přítomno v množství 20 až 40 % hmotnostních z celkové hmotnosti kompozice.
  8. 8. Kompozice podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se t í m , že rozvolňovadlo je přítomno v množství 39 až 40 % hmotnostních z celkové hmotnosti kompozice.
  9. 9. Kompozice podle nároku 3, vy zn ač u j í cí se t í m , že v množství 39,2 % hmotnostních z celkové hmotnosti kompozice.
  10. 10. Kompozice podle nároku 3, vy zn ač uj ící se tím, že v množství 39,1 % hmotnostních z celkové hmotnosti kompozice.
    rozvolňovadlo je přítomno rozvolňovadlo je přítomno
  11. 11. Kompozice podle nároku 3, vy z n a č uj íc í se tím, v množství 39,0 % hmotnostních z celkové hmotnosti kompozice.
  12. 12. Kompozice podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se tím, v množství 40,0 % hmotnostních z celkové hmotnosti kompozice.
    že rozvolňovadlo je přítomno že rozvolňovadlo je přítomno
  13. 13. Kompozice podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující
  14. 14. Kompozice podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující rylmonoester mastné kyseliny,
  15. 15. Kompozice podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující glycerylmonostearátu a polyethylenglykolu.
  16. 16. Kompozice podle nároků 1,2 nebo 3, vyznačující
  17. 17. Kompozice podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující kterým jc poloxamer.
  18. 18. Kompozice podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se t í m , že obsahuje lubrikant. se t í ni, že lubrikantem je glyces e t í ni, že lubrikantem je směs se t í m , že obsahuje surfaktant.
    se t í m , že obsahuje surfaktant, se t í m , že je ve formč tablety.
  19. 19. Použití kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 nebo 3 pro výrobu léku pro prevenci, úpravu nebo léčení viscerální bolesti nebo nevolnosti, pro úpravu viscerální citlivosti nebo vnímání, pro úpravu smyslového vnímání distenze rekta nebo pro léčení poruch schopnosti konečníku udržet stolici u subjektů, které takové léčení potřebují.
  20. 20. Použití kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 nebo 3 pro výrobu léku pro prevenci nebo léčení poruch gastrointestinální motility u koní nebo dobytka, kteří to potřebují.
    Konec dokumentu
CZ20010619A 1998-08-21 1999-08-19 Pevný farmaceutický prípravek pro perorální podávání obsahující tegaserod nebo jeho farmaceuticky prijatelnou sul CZ300647B6 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9818340.3A GB9818340D0 (en) 1998-08-21 1998-08-21 Organic compounds
GBGB9823477.6A GB9823477D0 (en) 1998-10-27 1998-10-27 Organic compounds
GBGB9910320.2A GB9910320D0 (en) 1999-05-05 1999-05-05 Organic compounds
GBGB9911059.5A GB9911059D0 (en) 1999-05-12 1999-05-12 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001619A3 CZ2001619A3 (en) 2001-05-16
CZ300647B6 true CZ300647B6 (cs) 2009-07-08

Family

ID=27451823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010619A CZ300647B6 (cs) 1998-08-21 1999-08-19 Pevný farmaceutický prípravek pro perorální podávání obsahující tegaserod nebo jeho farmaceuticky prijatelnou sul

Country Status (30)

Country Link
US (4) US20030236183A1 (cs)
EP (1) EP1104289B1 (cs)
JP (1) JP4048024B2 (cs)
KR (1) KR100529659B1 (cs)
CN (2) CN1165293C (cs)
AT (1) ATE316782T1 (cs)
AU (4) AU762829B2 (cs)
BG (1) BG65322B1 (cs)
BR (1) BR9913135A (cs)
CA (1) CA2338794C (cs)
CZ (1) CZ300647B6 (cs)
DE (1) DE69929703T2 (cs)
DK (1) DK1104289T3 (cs)
EE (1) EE05054B1 (cs)
ES (1) ES2257869T3 (cs)
FR (3) FR2782454B1 (cs)
HK (1) HK1038179A1 (cs)
HR (1) HRP20010123B1 (cs)
HU (1) HU228179B1 (cs)
ID (1) ID28510A (cs)
IL (1) IL141236A0 (cs)
IS (1) IS2369B (cs)
IT (1) IT1314185B1 (cs)
NO (1) NO328756B1 (cs)
NZ (1) NZ509832A (cs)
PL (2) PL194069B1 (cs)
RS (1) RS50104B (cs)
SK (1) SK285255B6 (cs)
TR (3) TR200400187T2 (cs)
WO (1) WO2000010526A2 (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6743820B2 (en) 2000-07-07 2004-06-01 University Of Toledo Methods for protection of stratified squamous epithelium against injury by noxious substances and novel agents for use therefor
AU2002231627A1 (en) * 2000-11-24 2002-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of a triple combination comprising a 5HT3 antagonist, a 5HT4 agonist and a laxative for promoting intestinal lavage
EP1321142A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-25 Novartis AG Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod
EP1598074B1 (en) * 2003-02-28 2019-01-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized protein-containing formulations
WO2004085393A1 (en) * 2003-03-25 2004-10-07 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of tegaserod maleate
GB0307440D0 (en) * 2003-03-31 2003-05-07 Novartis Ag Organic compounds
MY137386A (en) * 2003-07-24 2009-01-30 Novartis Ag Stable modifications of tegaserod hydrogen maleate
US8591974B2 (en) 2003-11-21 2013-11-26 Kraft Foods Global Brands Llc Delivery system for two or more active components as part of an edible composition
US8591973B2 (en) 2005-05-23 2013-11-26 Kraft Foods Global Brands Llc Delivery system for active components and a material having preselected hydrophobicity as part of an edible composition
US8597703B2 (en) 2005-05-23 2013-12-03 Kraft Foods Global Brands Llc Delivery system for active components as part of an edible composition including a ratio of encapsulating material and active component
US8591968B2 (en) 2005-05-23 2013-11-26 Kraft Foods Global Brands Llc Edible composition including a delivery system for active components
US20050112236A1 (en) 2003-11-21 2005-05-26 Navroz Boghani Delivery system for active components as part of an edible composition having preselected tensile strength
US8591972B2 (en) 2005-05-23 2013-11-26 Kraft Foods Global Brands Llc Delivery system for coated active components as part of an edible composition
US8389032B2 (en) 2005-05-23 2013-03-05 Kraft Foods Global Brands Llc Delivery system for active components as part of an edible composition having selected particle size
US8216610B2 (en) 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
EP3263117A1 (en) 2005-11-28 2018-01-03 Imaginot Pty Ltd. Oral therapeutic compound delivery system
EP3332772A1 (en) 2009-10-30 2018-06-13 IX Biopharma Ltd Fast dissolving solid dosage form
WO2013026565A1 (de) 2011-08-20 2013-02-28 Advanced Medical Balloons Trans-analer einlaufkatheter und verfahren zur intermittierenden auslösung einer reflexkoordinierten defäkation
UA118339C2 (uk) * 2012-09-03 2019-01-10 Біогайа Аб Бактеріальний штам lactobacillus gasseri для лікування порушення моторики кишечнику (варіанти)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US552398A (en) * 1895-12-31 Riveting-machine
EP0505322A1 (en) * 1991-03-22 1992-09-23 Sandoz Ltd. Aminoguanidines
WO1996016639A1 (en) * 1994-12-01 1996-06-06 Cibus Pharmaceutical, Inc. Nsaid delivery employing a powdered hydrocolloid gum obtainable from higher plants
EP0732333A1 (en) * 1995-03-16 1996-09-18 Eli Lilly And Company Indazolecarboxamides
US5589476A (en) * 1993-10-04 1996-12-31 Synthelabo Imidazol-4-ylpiperidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2708803B2 (ja) * 1987-09-02 1998-02-04 中外製薬株式会社 持続放出製剤
DK0472502T3 (da) * 1990-08-24 1995-10-09 Spirig Ag Fremgangsmåde til fremstilling af pellets
US5523289A (en) * 1991-04-15 1996-06-04 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US20020128172A1 (en) * 1991-12-21 2002-09-12 Smithkline Beecham Plc Use of 5-HT4 modulators for the manufacture of a medicament for the treatment of the bladder diseases
TW270114B (cs) * 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
US5399562A (en) * 1994-02-04 1995-03-21 G. D. Searle & Co. Indolones useful as serotonergic agents
JPH0820586A (ja) * 1994-07-05 1996-01-23 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途
US5654320A (en) * 1995-03-16 1997-08-05 Eli Lilly And Company Indazolecarboxamides
JPH09194374A (ja) * 1995-11-14 1997-07-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd 消化器疾患治療剤
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
US5739151A (en) * 1996-07-19 1998-04-14 Sepracor Inc. Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride
FR2753196B1 (fr) * 1996-09-12 1998-10-23 Synthelabo Derives d'indazole tricyclique, leur preparation et leur application en therapeutique
NZ505123A (en) * 1997-12-19 2003-07-25 Smithkline Beecham Corp Process for manufacturing bite-dispersion tablets by compressing medicaments and other ingredients into granulates then compressing the granulates and other ingredients into tablets, and the tablets thereof
US20010014352A1 (en) * 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
EP1321142A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-25 Novartis AG Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US552398A (en) * 1895-12-31 Riveting-machine
EP0505322A1 (en) * 1991-03-22 1992-09-23 Sandoz Ltd. Aminoguanidines
US5589476A (en) * 1993-10-04 1996-12-31 Synthelabo Imidazol-4-ylpiperidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
WO1996016639A1 (en) * 1994-12-01 1996-06-06 Cibus Pharmaceutical, Inc. Nsaid delivery employing a powdered hydrocolloid gum obtainable from higher plants
EP0732333A1 (en) * 1995-03-16 1996-09-18 Eli Lilly And Company Indazolecarboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
ES2257869T3 (es) 2006-08-01
BG65322B1 (bg) 2008-02-29
CN1165293C (zh) 2004-09-08
KR20010079668A (ko) 2001-08-22
FR2782454A1 (fr) 2000-02-25
AU2003248212A1 (en) 2003-10-30
PL200132B1 (pl) 2008-12-31
ATE316782T1 (de) 2006-02-15
CN1589906A (zh) 2005-03-09
AU2006200048A1 (en) 2006-02-02
SK285255B6 (sk) 2006-09-07
US20130158092A1 (en) 2013-06-20
WO2000010526A2 (en) 2000-03-02
EP1104289A2 (en) 2001-06-06
ID28510A (id) 2001-05-31
KR100529659B1 (ko) 2005-11-21
US20080075773A1 (en) 2008-03-27
HU228179B1 (en) 2013-01-28
FR2782454B1 (fr) 2005-12-02
CA2338794A1 (en) 2000-03-02
WO2000010526A3 (en) 2000-09-08
CA2338794C (en) 2009-01-20
NZ509832A (en) 2003-11-28
US20030236183A1 (en) 2003-12-25
ITMI991826A0 (it) 1999-08-19
NO20010863D0 (no) 2001-02-20
TR200102259T2 (tr) 2002-06-21
DE69929703T2 (de) 2007-02-22
JP2002523351A (ja) 2002-07-30
HUP0103431A3 (en) 2002-02-28
HUP0103431A2 (hu) 2002-01-28
HRP20010123B1 (en) 2010-11-30
TR200100361T2 (tr) 2001-06-21
HK1038179A1 (en) 2002-03-08
EE200100104A (et) 2002-06-17
NO20010863L (no) 2001-03-26
EP1104289B1 (en) 2006-02-01
AU2009200403A1 (en) 2009-02-26
FR2799123A1 (fr) 2001-04-06
BG105257A (en) 2001-11-30
PL346764A1 (en) 2002-02-25
FR2784899A1 (fr) 2000-04-28
DK1104289T3 (da) 2006-05-15
HRP20010123A2 (en) 2002-02-28
IL141236A0 (en) 2002-03-10
NO328756B1 (no) 2010-05-03
IT1314185B1 (it) 2002-12-06
SK2432001A3 (en) 2001-09-11
RS50104B (sr) 2009-01-22
FR2784899B1 (fr) 2001-08-17
ITMI991826A1 (it) 2001-02-19
EE05054B1 (et) 2008-08-15
DE69929703D1 (de) 2006-04-13
CZ2001619A3 (en) 2001-05-16
IS5851A (is) 2001-01-20
PL194069B1 (pl) 2007-04-30
JP4048024B2 (ja) 2008-02-13
US20120071537A1 (en) 2012-03-22
AU762829B2 (en) 2003-07-03
IS2369B (is) 2008-06-15
TR200400187T2 (tr) 2006-11-21
BR9913135A (pt) 2001-05-08
FR2799123B1 (fr) 2005-12-02
CN1323200A (zh) 2001-11-21
YU8701A (sh) 2003-12-31
AU5623299A (en) 2000-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080075773A1 (en) New Oral Formulation
DK1441713T4 (en) TAMSULOSIN TABLES WITH MODIFIED RELEASE
US6955821B2 (en) Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients
JP6173521B2 (ja) ナルブフィンを含有する製剤及びそれらの使用
CA2569015A1 (en) Modified release formulation of memantine
SK163998A3 (en) Pharmaceutical compositions
RU2260424C2 (ru) Новая композиция для перорального введения
AU2004263054B2 (en) Preparing method for controlled released type tablet tamsulosin HCl and the tablet thereof
MXPA01001854A (en) New oral formulation for 5-ht4
TWI238725B (en) Solid oral pharmaceutical composition and process for preparing the same
ZA200101095B (en) New oral formulation for 5-ht4 agonists or antagonists.

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20190819