PL194069B1 - Stała doustna kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie - Google Patents
Stała doustna kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL194069B1 PL194069B1 PL99346764A PL34676499A PL194069B1 PL 194069 B1 PL194069 B1 PL 194069B1 PL 99346764 A PL99346764 A PL 99346764A PL 34676499 A PL34676499 A PL 34676499A PL 194069 B1 PL194069 B1 PL 194069B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- composition
- disintegrant
- composition according
- weight
- total weight
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 141
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims abstract description 36
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000035807 sensation Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims abstract description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 33
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 15
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 15
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical class OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 241000283086 Equidae Species 0.000 claims description 4
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 18
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 15
- -1 5-methoxy-1H-indol-3-ylmethylene Chemical group 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 7
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 5
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 5
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 4
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 4
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 4
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSMYZGMJSGUWPM-UHFFFAOYSA-N RS 39604 hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(OC)=CC(COC=2C(=CC(Cl)=C(N)C=2)C(=O)CCC2CCN(CCNS(C)(=O)=O)CC2)=C1 QSMYZGMJSGUWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 3
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 3
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- JBHLYIVFFLNISJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-(1-butyl-4-piperidinyl)-1-propanone Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1CCC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC JBHLYIVFFLNISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRKHUUDDHJVHS-MOKVOYLWSA-N 3-ethyl-n-[(5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-oxobenzimidazole-1-carboxamide Chemical compound C1C(N2C)CC[C@H]2CC1NC(=O)N1C2=CC=CC=C2N(CC)C1=O MZRKHUUDDHJVHS-MOKVOYLWSA-N 0.000 description 2
- GAYSOZKZPOVDSB-HZMBPMFUSA-N 4-amino-5-chloro-n-[[(1s,8s)-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1h-pyrrolizin-1-yl]methyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC[C@H]1[C@@H]2CCCN2CC1 GAYSOZKZPOVDSB-HZMBPMFUSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 2
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 2
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000005072 internal anal sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- NQYXXIUVFVOJCX-XZPOUAKSSA-N n-[(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-oxo-3-propan-2-ylbenzimidazole-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H](N2C)CC[C@@H]2CC1NC(=O)N1C2=CC=CC=C2N(C(C)C)C1=O NQYXXIUVFVOJCX-XZPOUAKSSA-N 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- MXZAMPPIKDHMOJ-UHFFFAOYSA-N (8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) 6-methoxy-2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(N2C)CCC2CC1OC(=O)N1C(=O)NC2=CC=C(OC)C=C21 MXZAMPPIKDHMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=NNC2=C1 DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGHDFKXEXCSOBP-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-hydroxy-7-methyl-1H-indol-3-yl)methylideneamino]-1-methyl-1-pentylguanidine Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C=NNC(=N)N(C)CCCCC)=CNC2=C1C SGHDFKXEXCSOBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-({4-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl}methyl)benzamide Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC(F)=CC=2)C1 YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJCKISCWHDATBN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[(1-ethyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)methyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCN=C1CNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC MJCKISCWHDATBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102100036546 Salivary acidic proline-rich phosphoprotein 1/2 Human genes 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N alosetron Chemical compound CC1=NC=N[C]1CN1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003550 alosetron Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical class NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) butanedioate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCC(=O)OCC(CC)CCCC WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZDLBNXXKDMLZMF-UHFFFAOYSA-N cinitapride Chemical compound CCOC1=CC(N)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)NC1CCN(CC2CC=CCC2)CC1 ZDLBNXXKDMLZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003875 cinitapride Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 210000005071 external anal sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 229950002371 lintopride Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004085 mosapride Drugs 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N prucalopride Chemical compound C1CN(CCCOC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003863 prucalopride Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- GZSKEXSLDPEFPT-IINYFYTJSA-N renzapride Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)N[C@H]1[C@H](C2)CCC[N@]2CC1 GZSKEXSLDPEFPT-IINYFYTJSA-N 0.000 description 1
- 229950003039 renzapride Drugs 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- IKBKZGMPCYNSLU-RGVLZGJSSA-N tegaserod Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(/C=N/NC(=N)NCCCCC)=CNC2=C1 IKBKZGMPCYNSLU-RGVLZGJSSA-N 0.000 description 1
- 229960002876 tegaserod Drugs 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
1. Stala doustna kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera zwiazek A o wzorze: albo jego sole oraz co najmniej 15% wagowych srodka dezintegrujacego w stosunku do calkowitej masy kompozycji, przy czym srodek dezintegrujacy wybrany jest z grupy obejmujacej usieciowany poliwinylopirolidon, wstepnie zelowana skrobie, glikolan sodowy skrobi, karboksymetyloceluloze sodowa, karboksymetyloceluloze wapniowa, alginian sodu oraz ich mieszaniny. 19. Zastosowanie kompozycji okreslonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do zapobiegania, modulowania lub leczenia bólu trzewnego lub przykrych doznan trzewnych, modulowania wrazliwosci lub percepcji trzewnej, poprawiania percepcji czu- ciowej rozciagania odbytu lub leczenia dysfunkcji trzymania analnego u pacjenta wymagajacego takiego leczenia. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie takiej kompozycji. Termin „farmaceutyczna” obejmuje również zastosowanie weterynaryjne.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające środki aktywne, które są źle rozpuszczalne w środowiskach wodnych i/lub są wrażliwe na kwasy są trudne do wytwarzania. Jeden z problemów, który może się pojawiać dotyczy adsorpcji środka aktywnego w aparaturze przetwórczej w trakcie procesu wytwarzania. Wskutek złej rozpuszczalności takich środków aktywnych jest trudne również otrzymywanie kompozycji farmaceutycznych, które po podaniu będą miały dobrą szybkość rozpuszczania się.
Dalszym problemem jest to, że środki aktywne mogą ulegać degradacji, np. chemicznej, w trakcie procesu wytwarzania wykorzystującego warunki kwaśne lub podczas przechowywania kompozycji.
Obecnie, nieoczekiwanie okazało się, że możliwe jest wytwarzanie kompozycji farmaceutycznej do podawania środków aktywnych, które są źle rozpuszczalne w środowiskach wodnych, np. czystej wodzie i/lub które są wrażliwe na kwasy, która to kompozycja po podaniu ma dobre właściwości rozpuszczania się, dobrą biodostępność i jest nieoczekiwanie efektywna.
Przedmiotem wynalazku jest stała doustna kompozycja farmaceutyczna.
Istotą wynalazku jest to, że kompozycja zawiera związek Ao wzorze:
albo jego sole oraz co najmniej 15% wagowych środka dezintegrującego w stosunku do całkowitej masy kompozycji, przy czym środek dezintegrujący wybrany jest z grupy obejmującej usieciowany poliwinylopirolidon, wstępnie żelowaną skrobię, glikolan sodowy skrobi, karboksymetylocelulozę sodową, karboksymetylocelulozę wapniową, alginian sodu oraz ich mieszaniny.
Korzystnie, kompozycja zawiera związek (A) w postaci wodoromaleinianu.
Korzystnie, środek dezintegrujący stanowi usieciowany poliwinylopirolidon.
Korzystnie, kompozycja zawiera od 15 do 60% wagowych środka dezintegrującego w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
W innym korzystnym wariancie, kompozycja zawiera od 15 do 40% wagowych środka dezintegrującego w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
W jeszcze innym korzystnym wariancie, kompozycja zawiera od 20 do 60% wagowych środka dezintegrującego w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
W kolejnym korzystnym wariancie, kompozycja zawiera od 20 do 40% wagowych środka dezintegrującego w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
W innym korzystnym wariancie, kompozycja zawiera od 39 do 40% wagowych środka dezintegrującego w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
W jeszcze innym korzystnym wariancie, kompozycja zawiera 39,2% wagowych środka dezintegrującego w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
W kolejnym korzystnym wariancie, kompozycja zawiera 39,1% wagowych środka dezintegrującego w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
W innym korzystnym wariancie, kompozycja zawiera 39,0% wagowych środka dezintegrującego w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
W kolejnym korzystnym wariancie, kompozycja zawiera 40% wagowych środka dezintegrującego w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
Korzystnie, kompozycja zawiera dodatkowo środek smarny.
Korzystnie, środek smarny stanowi monoester kwasu tłuszczowego i glicerolu.
PL 194 069 B1
W innym korzystnym wariancie według wynalazku, kompozycja zawiera środek smarny, który stanowi mieszanina monostearynianu glicerylu i poli(glikolu etylenowego).
Korzystnie, kompozycja zawiera środek powierzchniowo czynny.
W innym korzystnym wariancie według wynalazku, kompozycja zawiera środek powierzchniowo czynny, który stanowi blokowy kopolimer polioksyetyleno-polioksypropylenowy.
Korzystnie, kompozycja jest w postaci tabletki.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompozycji według wynalazku do wytwarzania leku do zapobiegania, modulowania lub leczenia bólu trzewnego, lub przykrych doznań trzewnych, modulowania wrażliwości lub percepcji trzewnej, poprawiania percepcji czuciowej rozciągania odbytu, lub leczenia dysfunkcji trzymania analnego u pacjenta wymagającego takiego leczenia.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji według wynalazku do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia zaburzeń ruchliwości żołądkowo-jelitowej u koni i bydła wymagających takiego leczenia.
Kompozycja według wynalazku zapewnia dobrą biodostępność i jest nieoczekiwanie efektywna. Ponadto jest stabilna i dobrze odtwarzalna.
„Środek dezintegrujący” oznacza substancję lub mieszaninę substancji dodaną do stałej kompozycji farmaceutycznej, np. tabletki, w celu przyspieszenia jej rozpadu lub dezintegracji po podaniu, w tym celu, aby składnik aktywny został uwolniony z kompozycji w sposób możliwie efektywny, umożliwiający jego szybkie rozpuszczanie (patrz np. „Remington's Pharmaceutical Science, wydanie 18-te (1990), „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Łachman, et al., Lea & Febiger (1970)).
Związek A, znany również pod nazwą Tegaserod (3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazy-imidoamid) ujawniony w EP 505 322 jest użyteczny jako częściowy agonista receptora 5-HT4. Związek A rozpuszcza się w wodzie w około 0,02% w 25°C i jest wrażliwy na kwasy.
Receptor 5-HT4 jest klonem gatunkowym rodziny receptorów serotoninowych, która obejmuje co najmniej 14 rozróżnialnych receptorów sprzężonych z proteiną G (jonofor receptora podtypu 5-HT3 jest wykluczony). Zidentyfikowano cztery połączenia ludzkiego receptora, 5-HT4A, 5-HT4B, 5-HT4C i 5-HT4D), które różnią się długością i sekwencją zakończenia proteiny C (Biondel, et al. FEBS Letters, (1997), 412: 465-474; Blondel, et al., J. Neurochem., (1998), 70: 2252-2261). Charakterystyka biochemiczna receptorów 5-HT4 uwydatnia dodatnie sprzężenie z cyklazą adenynylową. Ekspresja receptora 5-HT4 u ludzi została stwierdzona w mózgu, jelicie, przedsionkach, pęcherzu moczowym i nerkach.
Związkami zdolnymi do działania na receptory serotoninowe są podstawione benzamidy, np. cyzapryd, renzapryd, zakopryd, alebopryd, cinitapryd, mosapryd, lintopryd, metoklopramid lub estry benzoesowe, np. RS 23597-190, SB 204070, SB 207710 lub aminoguanidyny, zakopryd, prucalopryd, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU1, BIMU8, (S)-RS 56532, Tropisetron, Alosetron, GR 113808, GR 125487, SB 207266, RS 23597, RS 39604, RS 100235, DAU 6285, SCT 53606, 3-(5-hydroksy-7-metylo-1H-indoli-3-ilometyleno)-N-pentylo-N-metylokarbazyimidoamid, indazolo-3-karboksyamidy, 2-oksobenzamid-azolo-3-karboksyamidy (ujawnione w EP 908 459, który niniejszym jest włączony jako odnośnik).
Agoniści receptora 5-HT4 są uważani za związki, które mogą aktywować receptory 5-HT4 w warunkach nieaktywnych/spoczynkowych (aktywacja pełna lub częściowa). Jako pełnych agonistów lub częściowych agonistów receptora 5-HT4 można podać (S)-zakopryd, cyzapryd, prucalopryd, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU1, BIMU8, (S)-RS 56532 i związek A, zwłaszcza jego wodoromaleinian.
Agoniści receptora 5-HT4 są użyteczni do zapobiegania i leczenia zaburzeń ruchliwości żołądkowo-jelitowej, np. zespołu podrażnienia jelita (IBS), choroby refluksu żołądkowo-przełykowego (GERD), niestrawności funkcjonalnej (FD) i pooperacyjnej niedrożności jelita (POI).
W jednym, z wariantów wynalazku kompozycja według wynalazku zawiera 20 do 60%, np. 30 do 50%, np. 40% wagowych środka dezintegrującego, względem całkowitej masy kompozycji. Okazało się, że zastosowanie tak dużej zawartości procentowej środka dezintegrującego dalej poprawia szybkość rozpuszczania w środowiskach wodnych, ale również zapobiega adsorbowaniu środka aktywnego przez zaróbki.
Jako środki dezintegrujące, kompozycja według wynalazku może zawierać:
® ®
- usieciowany poliwinylopirolidon (masa cząsteczkowa >106), np. Polyplasdone XL®, Kollidon CL®,
Polyplasdone XL-10®,
- wstępnie żelowaną skrobię (m. cząst.: 30000-120000), np. skrobię 1500®, STA-Rx 1500®,
- glikolan sodowy skrobii (m. cząst.: 500000-000000), np. Primojel®,
PL 194 069 B1
- karboksymetylocelulozę wapniową (CMC-Ca),
- karboksymetylocelulozę sodową (CMC-Na) (m. cząst: 90000-700000), np. Ac-Di-Sol®,
- alginian sodowy lub ich mieszaninę.
Korzystnie środkiem dezintegrującym jest usieciowany poliwinylopirolidon, który korzystnie jest nierozpuszczalny w wodzie. Korzystnie, szybko wykazuje wysoką pojemność kapilarną lub zwiększoną pojemność hydratacyjną z niewielką tendencją do żelowania. Korzystnie, wielkość ziarna wynosi od około 1 do 500 μm. Korzystnie, rozkład wielkości ziarna jest mniejsza od 400 μm, np. dla Polyplasdone XL®, mniejsza od 80 μm, np. mniejsza od 74 μm dla np. Polyplasdone XL-10®, w przybliżeniu 50% ziaren jest większe od 50 μm i maksymalnie 1% większe od 250 μm dla np. Kollidon CL®. Korzystnym usieciowanym poliwinylopirolidonem jest Polyplasdone XL®, np. gęstości około 0,213 g/cm3 (nasypowej) lub 0,273 g/cm3 (czerpanej).
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może zawierać ponadto jedną lub więcej zaróbek.
Kompozycja może zawierać jeden lub więcej środków smarnych, np. w ilości w zakresie od np. 1 do 20%, np. od 5 do 15%, np. 10% wagowych w stosunku do masy kompozycji.
Przykłady takich środków smarnych obejmują:
-monoester kwasu tłuszczowego i glicerolu, np. o masie cząsteczkowej równej od 200 do 800, np. monostearynian glicerylu (np. Myvaplex®, klasy USP),
- poli(glikol etylenowy) (PEG o masie cząsteczkowej równej od 100 do 10000, np. 1000 do 8000, np. 2000 do 6000, np. 2500 do 5000, np.macrogol 4000 (proszek) BP,
- uwodorniony olej rycynowy (np. Cutina®) i podobne lub ich mieszaninę.
W korzystnym wariancie, środkiem smarnym jest monostearynian glicerylu. Właściwości smarne takiej korzystnej kompozycji mogą być ulepszone poprzez dodanie poli(glikolu etylenowego) (PEG), np. Macrogol 4000 (proszek) BP.
Kompozycja według wynalazku może zawierać jeden lub więcej środków powierzchniowo czynnych, np. w ilości w zakresie od 0,1 do 10%, np. 1 do 5%, np. 2% wagowych w stosunku całkowitej masy kompozycji. Farmaceutycznie odpowiednimi środkami powierzchniowo czynnymi mogą być niejonowe lub anionowe środki powierzchniowo czynne.
Jako niejonowe środki powierzchniowo czynne można zastosować:
- polioksyetylenowane estry kwasów tłuszczowych i sorbitanu (polisorbaty; m. cząst.: 500 do 2000), np. estry mono-i trilaurynowe, palmitynowe, stearynowe i oleinowe, np. Tween®, np. Tween 80®;
- estry polioksyetylenowe kwasów tłuszczowych (m.cząst.: 500 do5000), np. Myrj®lub Cetiol®;
- kopolimery polioksyetyleno-polioksypropylenowe, np. o masie cząsteczkowej równej od 1000 do 20000, np. 6000 do 15000, np. 7000 do 15000, np. 7000 do 10000, np. Pluronic®lub Emkalyx®;
- kopolimery blokowe polioksyetyleno-polioksypropylenowe, np. o masie cząsteczkowej równej od 1000 do 20000, np. 6000 do 15000, np. 7000 do 10000, np. Poloxamer 188®;
- produkty reakcji naturalnego lub uwodornionego oleju rycynowego i tlenku etylenu, np. Cremophor®;
- bursztynian dioktylu lub bursztynian di-[2-etyloheksylu];
®
-mono- i di-estry kwasu tłuszczowego (np. C6-C8) i glikolu propylenowego, np. Miglyol® lub ich mieszaniny.
Jako odpowiednie anionowe środki powierzchniowo czynne można wykorzystać np. laurylosiarczan sodu lub sól sodową sulfobursztynianu dioktylu.
O ile nie zaznaczono inaczej, kwas tłuszczowy lub łańcuch węglowy zawiera od około 8 do 22 atomów węgla, np. C18.
Kompozycja według wynalazku może zawierać jeden lub więcej środków wiążących, np. wilości w zakresie do 1 do 10%, np. 2 do 8%, np. 5% wagowych. Zwłaszcza można wykorzystać:
- hydroksypropylometylocelulozę, np. o masie cząsteczkowej równej od około 10000 do 1500000, np. HPMC-3 (3mPa-s) (np. Pharmacoat®, Methocel®),
- poliwinylopirolidon, np. o masie cząsteczkowej równej od 2500 do 3000000, np. 8000 do 1000000, np. 10000 do 400000, np., 30000 do 50000 (np. Kolidon®, Plasdone®),
- skrobię ziemniaczaną, skrobię pszenną, skrobię kukurydzianą, np., o masie cząsteczkowej równej od 30000 do 120000 lub ich mieszaninę.
Kompozycja według wynalazku może zawierać jeden lub więcej rozcieńczalników, takich jak laktoza, mannitol, sacharoza, siarczan wapnia, fosforan wapnia, mikrokrystaliczna celuloza (Avicel®) wilości w zakresie od np. 10 do 70%, np. 20 do 50%, np. 30% wagowych w stosunku do całkowitej
PL 194 069 B1 masy kompozycji. Korzystnie rozcieńczalnikiem jest laktoza 200 mesh (np. DMV® lub Alpavit®), np. w postaci monohydratu.
Inne typowe zaróbki, które ewentualnie mogą być obecne w kompozycji według wynalazku obejmują środki konserwujące, stabilizujące, przeciwadhezyjne lub krzemionkowe środki poprawiające prasowalność lub poślizgowe, np. ditlenek krzemu (np. Syloid®, Aerosil®), jak również pigmenty F&C, takie jak tlenki żelaza.
Inne zaróbki ujawnione w literaturze, jak na przykład w publikacji autorstwa Fiedlera - „Lexicon der Hilfstoffe”, wydanie 4-te, ECV Aulendorf, 1996 i „Handbook of Pharmaceutical Excipients”, Wade i Weller Ed. (1994), których treść jest niniejszym włączona jako odnośnik, mogą być użyte w kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku.
Wynalazek jest szczególnie użyteczny w przypadku kompozycji farmaceutycznych zawierających składnik aktywny - związek A w postaci wodoromaleinianu, który jest obecny w ilości w zakresie do około 0,2% do około 20%, np. 0,5 do 15%, a korzystnie od około 1% do około 10% wagowych kompozycji.
Korzystna kompozycja według wynalazku może zawierać od około 0,5 do około 15% wagowych środka aktywnego, np. agonistę receptora 5HT4, np. związek A, np. w postaci wodoromaleinianu, od20 do 60% wagowych środka dezintegrującego, np. usieciowanego poliwynylopirolidonu, od 1 do około 20% wagowych środka smarnego, np. monostearynianu glicerylu, od 0,1 do około 10% wagowych środka powierzchniowo czynnego, np. poloxalkolu, od około 10 do 50% wagowych rozcieńczalnika, np. laktozy i od 1 do 10% wagowych środka wiążącego, np. hydroksypropylometylocelulozy (np. HPMC-3). Można dodać również od1do 10% PEG.
Proporcja wagowa środka aktywnego do środka dezintegrującego może wynosić od 1:1 do 1:400, np. 1:5 do 1:100,1:8 do 1:50, np. 1:16 do 1:20.
Kompozycja według wynalazku o poniższej charakterystyce rozpuszczania w wodzie lub w buforach USP pH 6,8 i 7,5:
czas (minuty) ilość (w procentach)
30-90
80-100
95-100
100
Na przykład, kompozycja według wynalazku, może mieć następującą charakterystykę rozpuszczania w wodzie lub w buforach USP pH 6,8 i 7,5:
czas (minuty) ilość (w procentach)
48,9
95,5
99,7
100
Kompozycja według wynalazku w postaci np. tabletki, podczas użycia uwalnia 80% środka aktywnego w wodzie lub w buforach USF pH 6,8 i 7,5 w trakcie 5 minut.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku są użyteczne we znanych wskazaniach środka aktywnego w nich zawartego.
Dokładne ilości środka aktywnego i preparatu, który ma być podawany zależą od licznych czynników, np. leczonego stanu, spodziewanego czasu trwania leczenia i szybkości uwalniania środka aktywnego.
Na przykład, wymagana ilość środka aktywnego i szybkość jego uwalniania może być wyznaczona na podstawie typowych technik in vitro i in vivo, określających jak długo stężenie danego środka aktywnego w osoczu krwi pozostaje na dopuszczalnym, terapeutycznie skutecznym poziomie.
Przykłady dawek dostarczonych w preparacie stałym, np. tabletce, w przypadku zespołu podrażnienia jelita (IBS) wynoszą 1mg do 12 mg składnika aktywnego, w przypadku niestrawności funkcjonalnej (FD) i choroby refiuksu żołądkowo-przełykowego (GERD) 0,2 do 2 mg środka aktywnego, związek A, np. w postaci wodoromaleinianu, na dzień dla 70 kilogramowego ssaka, np. człowieka, oraz w standardowych modelach zwierzęcych. Zwiększona tolerowalność środka aktywnego - związek A, np.w postaci wodoromaleinianu, dostarczonego przez kompozycję według wynalazku, może być zaobserwowana w standardowych testach zwierzęcych oraz w próbach klinicznych.
Agoniści lub częściowi agoniści receptora 5-HT4, np. związki ujawnione w EP-A1-505 322, w oparciu o obserwowaną aktywność, np. efektu stymulującego odruch perystaltyczny w izolowanym
PL 194 069 B1 jelicie krętym świnki morskiej, np. jak ujawniono w EP-A1-505 322, okazały się użyteczne w leczeniu zaburzeń ruchliwości żołądkowo-jelitowej, na przykład w celu unormowania lub poprawienia opróżniania żołądka przejścia jelitowego o podmiotów o zaburzonej ruchliwości, np. z zespołem podrażnienia jelita.
Uważa się, że właściwości receptora niesą jednorodne w obrębie jelita i że rodzaj doprowadzeń nerwowych odzwierciedla poziom odczuć pochodzących od danego organu. Na przykład odbyt należy do takich części dróg żołądkowo-jelitowych, z których dochodzą także odczucia niebolesne, w przeciwieństwie do okrężnicy, z której są wyprowadzane tylko odczucia bolesne.
Nie trzymanie analne może być spowodowane zaburzeniami funkcjonalnymi głównych mechanizmów trzymania analnego. Trzymanie analne wydaje się być związane z koordynowanym funkcjonowaniem maszynerii neuromięśniowej zawiadującej odczuciami odbytniczym i podatnością, odbytniczym odruchem inhibitującym, odruchami skurczowymi zewnętrznego zwieracza odbytu i mięśni odbytnicy. Aczkolwiek skurcze mięśni szkieletowych (zewnętrznego zwieracza i odbytnicy) mają wielkie znaczenie w zachowaniu trzymania, to prawdopodobnie efekt wyzwalający odczucia odbytnicze i percepcja, które odgrywają zasadniczą rolę są często w rzeczy samej anormalne u pacjentów z nie trzymaniem. Nie trzymanie analne jest dysfunkcją, która występuje zwłaszcza u diabetyków i w populacjach ludzi starszych.
Istnieje konieczność medyczna, aby modulować wrażliwość trzewną, przykre doznania lub bólu pacjentów cierpiących na zaburzenia żołądkowo-jelitowe i aby leczyć dysfunkcje nie trzymania analnego.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, nieoczekiwanie okazało się, że środek aktywny zastosowany w niniejszym wynalazku ma korzystne działanie, np. wykazuje działanie modulujące na percepcję czuciową rozszerzenia odbytu i na podrażnienie lub percepcję trzewną. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest szczególnie użyteczna do poprawienia czuciowej percepcji rozszerzenia odbytu, np. w leczeniu nie trzymania analnego lub do zapobiegania, modulowania lub leczenia bólu trzewnego, lub przykrych odczuć.
Użyteczność agonisty albo częściowego agonisty receptora 5-HT4 w zapobieganiu, modulowaniu lub leczeniu bólu trzewnego, np. brzusznego, lub przykrych doznań, lub modulowania wrażliwości lub percepcji trzewnej, lub regulowania, lub stabilizacji włókien doprowadzających splotu w mięśniówce jelita jest demonstrowana w dogodnych testach, np. według sposobu ujawnionego poniżej.
Odkorowane koty bez znieczulenia, przy ciągłym monitorowaniu ciśnienia krwi, porażono poprzez podanie dożylne chlorku alkuronium rozpuszczonego w rheomacrodex (dekstran 40) (200 μg/kg wstępnie i dawkami uzupełniającymi 100 μg/kg, jeśli konieczne) i sztucznie wentylowano. Pojedynczą jednostkową aktywność włókien doprowadzających rejestrowano w sposób monopolarny z obwodowych końcówek centralnie przeciętych włókien krzyżowych korzenia grzbietowego. Receptory napięciowe identyfikowano poprzez próbkowanie ich pól wrażliwości w ściance ruchliwego odbytu. Następnie określono reakcję kontrolowanych barostatem jednostek rozciągniętego odbytu. Charakterystyki ilościowe reakcji jednostek oszacowano w odniesieniu do ciśnienia rozciągającego i uzyskanej średnicy odbytu. Alternatywnie, zmierzono reakcję jednostek ma indukowaną ciśnieniem perystaltykę.
Po otrzymaniu 2 profili rozciągania (każdy po 5 min.) i/lub 10 min perystaltyki w warunkach kontrolowanych, aplikowano dożylnie związek A lub zaróbkę i postępowanie powtarzano. Kolejno rejestrowano aktywność dodatkowych jednostek w obecności związku A lub zaróbki według postępowania dla rozciągania/perystaltyki. W tym oznaczeniu szybkość angażowania się doprowadzających końcówek odbytu jest zmniejszona po podaniu związku A przy zakresie dawki od 0,1 do 3 mg/kg (dożylnie) przy ciśnieniu rozciągającym wyższym od 2,67 kPa (20 mmHg). Dla związku A podawanego dożylnie w zwiększających się dawkach od 0,15 do 1,3 mg/kg, najbardziej znaczące hamowanie zachodzi przy 6,67 kPa (50 mmHg), a pół-maksymalne zmniejszenie jest uzyskiwane przy około 0,7 mg/kg.
Użyteczność związku A, w leczeniu nietrzymania analnego,jak również użyteczność wleczeniu stanów wyżej wymienionych, może być zademonstrowana zgodnie ze sposobem opisanym poniżej.
Wewnętrzne ciśnienia i odruchy w końcowych 60 cm okrężnicy u 10 poszczących ochotników mierzono za pomocą manometriiperfuzyjnej. Trzy baloniki lateksowe umieszczone na 50, 30 i 10 cm umożliwiały stymulowanie objętościowe. Oznaczono podstawowe wartości wewnętrznych ciśnień iodruchóww okrężnicy. Następnie wyzwalano odruchowe inhibitujące relaksacje wewnętrznego zwieracza analnego poprzez nadmuchiwanie baloników stopniowo co 10 ml aż do maksymalnej objętości 150 ml. W trakcie fazy nadmuchiwania oszacowano dwa parametry: a) poziom refluksu (objętość zdolną do indukowania istotnego zmniejszenia ciśnienia wewnętrznego zwieracza analnego); i b) poziom wrażliwości (objętość zdolną do indukowania świadomego odruchu oddania kału). Po zarejestrowaniu danych podstawowych, każdemu pacjentowi podano doustnie związek A i później, po 30 do
PL 194 069 B1 minutach, oszacowano wewnętrzne ciśnienie i odruchy w okrężnicy za pomocą tego samego sposobu. W tym badaniu związek A znacząco zmniejszał poziom wrażliwości, jeśli był podawany w dawce 2-12 mg doustnie.
Związek A może być podawany jakąkolwiek typową drogą, zwłaszcza dojelitowo, korzystnie doustnie, np. w postaci tabletek lub kapsułek, lub pozajelitowo, np. w postaci roztworów iniekcyjnych, lub zawiesin, lub w postaci czopków.
Związek A może być podawany w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Takie sole wykazują ten sam rząd aktywności jak związek w postaci wolnej.
Dzienne dawki związku aktywnego stosowanego w kompozycji według wynalazku są zróżnicowane w zależności np. od poważności stanu leczonego. Wskazana dzienna dawka znajduje się wzakresie od około 0,05 do około 30 mg, np. od około 0,05 do około 5 mg przy zastosowaniu pozajelitowym oraz od około 0,1 do około 30 mg przy zastosowaniu doustnym dogodnie podana jednorazowo lub w dawkach podzielonych 2 do 4x dziennie lub w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Jednostkowe postacie dawek do podawania doustnego stosownie zawierają od około 0,5 do około 30 mg związku A lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zmieszanej z odpowiednim stałym lub ciekłym, farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Użyteczność związku A w leczeniu pooperacyjnej niedrożności jelita, jak również użyteczność wleczeniu stanów powyżej wymienionych u koni i bydła, może być zademonstrowana według sposobu ujawnionego poniżej.
koni z zespołem okrężnicy poddano zabiegowi chirurgii brzusznej. W trakcie zabiegu aplikowano im terapię podtrzymującą. Po zakończeniu chirurgii podano dożylnie lub domięśniowo związek A, np. w dawce od 0,01 do 10 mg/kg. Dawkę tą powtarzano co 8 do 24 godz, aż do zaobserwowania spontanicznego oddania kału. Ruchliwość żołądkowo-jelitową oszacowano na podstawie np. obecności lub braku refluksu gastrycznego, co określono poprzez przełykowo-żołądkową intubację, występowanie burczenia w brzuchu i częstotliwości oddawania kału po pierwszej iniekcji związku testowanego W tym teście związek A jest skuteczny w odtwarzaniu normalnego funkcjonowania ruchliwości jelita końskiego.
Dzienne dawki wymagane przy weterynaryjnym zastosowaniu według wynalazku są uzależnione przykład od sposobu podawania i poważności leczonego stanu. Wskazana dzienna dawka znajduje się w zakresie od około 0,01 do około 10 mg/kg, np. od około 0,5 do około 5 mg/kg przy podaniu pozajelitowym, korzystnie podana jednorazowo lub w dawkach podzielonych 2 do 4 x dziennie, wpostaci o przedłużonym uwalnianiu.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być otrzymana za pomocą jakiegokolwiek sposobu znanego w dziedzinie, np. poprzez mieszanie odpowiedniej ilości środka aktywnego z co najmniej 15%, np. od 20 do 60%, np. od 30 do 50%, np. 40% wagowymi środka dezintegrującego względem całkowitej masy kompozycji.
Korzystne jest otrzymywanie kompozycji w postaci stałej, np. w postaci dawki jednostkowej. Typową postacią są kapsułki oraz korzystnie postacie prasowane, takie jak tabletki.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być otrzymywana sposobem wytwarzania np. granulacji mokrej, np. na bazie wodnej (oprzyrządowanie procesowe, takie jak aparatura szklana może być wstępnie traktowane środkiem silikonizującym), obejmującym następujące kolejne etapy:
i) wstępnego mieszania związku A, np. w postaci wodoromaleinianu, z 60 do 98% rozcieńczalnika, a następnie przesiewania uzyskanej mieszaniny, ii) wymieszania oczyszczonej wody ze środkiem wiążącym w proporcji wagowej od 1:20 do 3:20 i mieszania aż do rozpuszczenia, iii) dodawania środka powierzchniowo czynnego do roztworu ii) i mieszania aż do rozpuszczenia, iv) dodawania środka dezintegrującego, pozostałego rozcieńczalnika i 50 do 70% pierwszego środka smarnego do wstępnej mieszaniny i) i mieszania,
v) zwilżania mieszaniny z etapu iv) roztworem do granulacji z etapu iii), mieszając, vi) granulacji mieszaniny z etapu v) poprzez mieszanie, vii) suszenia granulatu do uzyskania wymaganej utraty wagi suszarniczej, np. jak dla mieszaniny do tabletkowania, viii) sortowania granulatu poprzez przesiewanie.
W celu wytwarzania tabletek granulat z viii) jest mieszany np. w mieszalniku luźnospadowym z resztą pierwszego środka smarnego i drugim do otrzymania żądanej finalnej mieszaniny do tablet8
PL 194 069 B1 kowania, która może być prasowana w tabletki. Może być to przeprowadzone na typowej tabletkarce, np. na maszynie obrotowej, przy ciśnieniu prasowania np. 2 do 30 kN, np.5 do 27 kN, np. 10 do 20 kN.
Kompozycja według wynalazku może również być otrzymana za pomocą alternatywnego sposobu granulacji mokrej, w którym wstępne mieszanie i przesiewanie w etapie i) nie jest przeprowadzane. W tym przypadku środek aktywny, środek dezintegrujący, rozcieńczalnik i około 60% pierwszego środka smarnego jest wstępnie zestawianych ze sobą, a następnie zwilżanych roztworem zwilżającym z etapu iv).
Kompozycje według wynalazku mogą być otrzymane sposobem ujawnionym powyżej.
Jeśli to pożądane, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są przechowywane w warunkach niskiej wilgotności względnej, np. rH (wilgotność względna) niższej od 50%, np. niższej od 30-50%, w temperaturze pokojowej, korzystnie poniżej 20°C. Kompozycje stanowią układy stabilne magazynowo. Nieznaczna degradacja jest wykrywana w następstwie przechowywania przez 1 rok w temperaturze pokojowej, np. 25°C.
Kompozycje według wynalazku mogą być pakowane w typowy sposób tak, aby były zabezpieczone przed wilgocią, np. w folii typu blister, ewentualnie ze środkiem suszącym.
Kompozycje według wynalazku mogą mieć zawartość wody od 0 do 3% względem całości ciężaru kompozycji.
Przykłady
Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie w skali przemysłowej kompozycji zawierających wodoromaleinian związku A, z wykorzystaniem sposobu granulacji mokrej ujawnionego powyżej.
Przykład 1
Preparat -2 mg tabletka -może być otrzymany tak jak ujawniono poniżej.
a) Przygotowanie materiału granulowanego Etap wstępnego mieszania
1) 4,432 kg wodoromaleinianu związku A i 28,688 kg monohydratu laktozy mieszano w mieszalniku szybkoobrotowym (Colette Gral® 300 l lub Fiedler®: nastawiona szybkość mieszania: 1; nastawienie szybkości impulsowej 1) przez około 1,5 minuty lub w mieszalniku luźnospadowym (Turbula®, Soneco® lub Rohnrad®).
2) Wstępna mieszanina z etapu 1jest następnie przesiewana (granulator oscylacyjny, np. Frewitt® lub Erweka®; rozmiar sita: 0,8 mm).
3) Wstępną mieszaninę podzielono na dwie porcje po 16,560 kg.
Przygotowanie roztworu do granulacji
4) Odważono w przybliżeniu 40 kg wody oczyszczonej.
5) 3,600 kg metylohydroksypropylocelulozy klasy 3 dodano do oczyszczonej wody z etapu 4 i całość mieszano do rozpuszczenia.
6) 1,440 kg poloxameru 188 dodano do roztworu z etapu 5, mieszając ażdo rozpuszczenia. Etap granulacji
7) Odważono 28,800 kg usieciowanego poliwinylopirolidonu, 10,080 kg monohydratu laktozy i4,320 kg monostearynianu glicerylu.
8) Jedną porcję wstępnej mieszaniny z etapu 3 dodano do zarobek z etapu 7 i całość mieszano w mieszalniku szybkoobrotowym, np. Colette Gral® 300 1 lub Fiedler® (nastawiona szybkość mieszania: 1; nastawienie szybkości impulsowej: 1) przez około 2 minuty.
9) Mieszaninę z etapu 8 zwilżono roztworem do granulacji z etapu 6, mieszając w mieszalniku szybkoobrotowym, np. Colette I® 300 lub Fiedler® (nastawiona szybkość mieszania: 1; nastawienie szybkość impulsowej: 0; szybkość pompowania w przybliżeniu: 4 kg/minutę) przez około 12 minut.
10) Odważono w przybliżeniu 2 kg oczyszczonej wody.
11) Naczyniez etapu 6 spłukano oczyszczoną wodą z etapu 10 i całość dodano do mieszaniny z etapu 9, mieszając.
®
12) Masę granulowano mieszając w mieszalniku szybkoobrotowym, Colette Gral® 300 l lub Fie® dler® (nastawiona szybkość mieszania: 1; nastawienie szybkości impulsowej: 1) przez około 2,5 minuty. Etap suszenia
13) Granulat z etapu 12 suszono w suszarce ze złożem fluidalnym (np. Glatt® lub Aeromatic®) przez około 65 minut (temperatura powietrza wlotowego w przybliżeniu 70°C) do uzyskania wymaganej utraty wagi suszarniczej (LOD) dla mieszaniny do tabletkowania, tj. aż LOD < 4,4%.
PL 194 069 B1
14) Granulat sortowano przesiewając (0,8 mm) na oscylacyjnym granulatorze sitowym, np. Frewitt® lub Erweka®.
15) Etapy 4 do14 powtórzono z kolejną porcją z etapu 3.
b) Przygotowanie mieszaniny do tabletkowania
16) Przesiano 8,640 kg poli(glikolu etylenowego) 4000 i 5,760 kg monostearynianu glicerylu (granulator oscylacyjny, np. Frewitt® lub Erweka®; rozmiar sita: 0,8 mm).
17) Składniki z etapu 16 dodano do całkowitej masy granulowanego materiału i całość mieszano w mieszalniku luźnospadowym, np. Soneco® lub Rohnrad®, przez około 20 minut (10 obr./min.) wcelu otrzymania żądanej finalnej mieszaniny do tabletkowania.
c) Etap prasowania
18) Mieszanina do tabletkowania z etapu 17 jest prasowana w tabletki przy zastosowaniu ciśnień prasowania 11, 14 lub 17 kN na obrotowej tabletkarce, np. Fette®, Korsh®, Kelian® lub Coarty® (temperatura < 20°C; rH (wilgotność względna) < 40%).
Przykład 2
Kompozycja tabletki 2 mg (1 mg zasady odpowiada 1,385 mg soli wodoromaleinianowej związku A).
Związek A 2,77 (2 mg zasady)
Polyplasdone XL USP/NF 36,00
Monostearynian glicerylu USP/NF 9,00
Poloxalkol 1,80
Laktoza 200 mesh 30,53
HPMC 3cPs 4,50
Poli(glikol etylenowy) 4000 5,40
Woda zaadsorbowana 2,00
Całość 92 mg
Przykład 3
Preparat - tabletka 6 mg -może być otrzymany sposobem wytwórczym ujawnionym poniżej.
a) Przygotowanie materiału granulowanego Przygotowanie roztworu do granulacji
1) Odważono w przybliżeniu 40 kg wody oczyszczonej.
2) 3,600 kg metylohydroksypropylocelulozy klasy 3 dodano do oczyszczonej wody z etapu 4 i całość mieszano do rozpuszczenia.
3) 1,440 kg poloxameru 188 dodano do roztworu z etapu 2, mieszając aż do rozpuszczenia (zbiornik mieszalnikowy z mieszadłem).
Etap granulacji
4) Odważono 4,787 kg wodoromaleinianu związku A oraz 28,800 kg usieciowanego poliwinylopirolidonu, 21,853 kg monohydratu laktozy i 4,320 kg monostearynianu glicerylu.
®
5) Składniki z etapu 4 mieszano w mieszalniku szybkoobrotowym, np. Colette Gral® 300 l lub ®
Fiedler® (nastawiona szybkość mieszania: 1; nastawienie szybkości impulsowej: 1) przez około 2 minuty.
6) Mieszaninę z etapu 5 zwilżono roztworem do granulacji z etapu 3, mieszając w mieszalniku szybkoobrotowym, np. Colette Gral® 300 l lub Fiedler® (nastawiona szybkość mieszania: 1; nastawienie szybkości impulsowej: 0; szybkość pompowania w przybliżeniu: 4 kg/minutę) przez około 12 minut.
7) Odważono w przybliżeniu 2 kg oczyszczonej wody.
8) Naczynie z etapu 3 spłukano oczyszczoną wodą z etapu 7 i całość dodano do mieszaniny z etapu 6, mieszając.
®
9) Masę granulowano mieszając w mieszalniku szybkoobrotowym, Colette Gral® 300 l lub Fie® dler® (nastawiona szybkość mieszania: 1; nastawienie szybkości impulsowej: 1) przez około 2,5 minuty.
Etap suszenia
10) Granulat z etapu 9 suszono w suszarce ze złożem fluidalnym (np. Glatt® lub Aeromatic®) przez około 65 minut (temperatura powietrza wlotowego w przybliżeniu 70°C) do uzyskania wymaganej utraty wagi suszarniczej (LOD) dla mieszaniny do tabletkowania, tj. aż LOD < 4,4%.
®
11) Granulat sortowano przesiewając (0,8 mm) na oscylacyjnym granulatorze sitowym (Frewitt® lub Erweka®).
12) Etapy 1do 11 powtórzono.
PL 194 069 B1
b) Przygotowanie mieszaniny do tabletkowania
13) Przesiano 8,640 kg poli(glikolu etylenowego) 4000 i 5,760 kg monostearynianu glicerylu w granulatorze oscylacyjnym, np. Frewitt® lub Erweka® (0,8 milimetra).
14) Składniki z etapu 13 dodano do całkowitej masy granulowanego materiału i całość mieszano w mieszalniku luźnospadowym, np. Soneco® lub Rohnrad®, przez około 20 minut (10 obr./min.) w celu otrzymania żądanej końcowej mieszaniny do tabletkowania.
c) Etap prasowania
18) Mieszanina do tabletkowania z etapu 14 jest prasowana w tabletki przy zastosowaniu ciśnień prasowania 13, 16 lub 19 kN na obrotowej tabletkarce, np. Fette®, Korsh®, Kelian® lub Coarty® (temperatura < 20°C; rH (wilgotność względna) < 40%).
P r z y k ł a d 4
Kompozycja tabletki 6 mg (1mg zasady odpowiada 1,385 mg soli wodoromaleinianowej związku A.
Wodoromaleinian związku A 8,31 (6 mg zasady)
Polyplasdone XL USP/NF 50,00
Monostearynian glicerylu USP/NF 12,50
Poloxalkol 2,50
Laktoza 200 mesh 37,94
HPMC 3cPs 6,25
Poli(glikol etylenowy) 4000 7,50
Woda zaadsorbowana 3,00
Całość 128 mg
P r z y k ł a d 5
Preparat - 0,5 mg tabletka -może być otrzymany sposobem wytwórczym ujawnionym poniżej.
a) Przygotowanie materiału granulowanego Etap wstępnego mieszania
1) 1,994 kg wodoromaleinianu związku A i 31,126 kg monohydratu laktozy mieszano w mieszalniku szybkoobrotowym (Colette Gral® 300 l lub Fiedler®; nastawiona szybkość mieszania: 1; nastawienie szybkości impulsowej: 1) przez około 1,5 minuty lub w mieszalniku luznospadowym (Turbula®, Soneco® lub Rohnrad®).
2) Wstępna mieszanina z etapu 1 jest następnie przesiewana (granulator oscylacyjny, np. Frewitt® lub Erweka®; rozmiar sita: 0,8 mm).
3) Wstępną mieszaninę podzielono na dwie porcie po 16,560 kg.
Przygotowanie roztworu do granulacji
4) Odważono w przybliżeniu 43 kg wody oczyszczonej.
5) 3,600 kg metylohydroksypropylocelulozy klasy 3 dodano do oczyszczonej wody z etapu 4 i całość mieszano do rozpuszczenia.
6) 1,440 kg poloxameru 188 dodano do roztworu z etapu 5, mieszając aż do rozpuszczenia. Etap granulacji
7) Odważono 28,800 kg usieciowanego poliwinylopirolidonu, 10,080 kg monohydratu laktozy i 4,320 kg monostearynianu glicerylu.
8) Jedną porcję wstępnej mieszaniny z etapu 3 dodano do zaróbek z etapu 7 i całość mieszano w mieszalniku szybkoobrotowym, np. Colette Gral® 300 l lub Fiedler® (nastawiona szybkość mieszania: 1; nastawienie szybkości impulsowej: 1) przez około 2 minuty.
9) Mieszaninę z etapu 8 zwilżono roztworem do granulacji z etapu 6, mieszając w mieszalniku szybkoobrotowym, np. Colette Gral® 300 l lub Fiedler® (nastawiona szybkość mieszania: 1; nastawienie szybkości impulsowej: 0; szybkość pompowania w przybliżeniu: 4 kg/minutę) przez około 12 minut.
10) Odważono w przybliżeniu 2 kg oczyszczonej wody.
11) Naczynie z etapu 6 spłukano oczyszczoną wodą z etapu 10 i całość dodano do mieszaniny z etapu 9, mieszając.
®
12) Masę granulowano mieszając w mieszalniku szybkoobrotowym, Colette Gral® 300 l lub Fie® dler® (nastawiona szybkość mieszania: 1; nastawienie szybkości impulsowej: 1) przez około 2,5 minuty. Etap suszenia
13) Granulat z etapu 12 suszono w suszarce ze złożem fluidalnym (np. Glatt® lub Aeromatic®) przez około 60 minut (temperatura powietrza wlotowego w przybliżeniu 70°C) do uzyskania wymaganej utraty wagi suszarniczej (LOD) dla mieszaniny do tabletkowania, tj. aż LOD < 4,5%.
PL 194 069 B1
14) Granulat sortowano przesiewając (0,8 mm) na oscylacyjnym granulatorze sitowym, np. Frewitt® lub Erweka®.
15) Etapy 4 do 14 powtórzono z kolejną porcją z etapu 3.
b) Przygotowanie mieszaniny do tabletkowania
16) Przesiano 8,640 kg poli(glikolu etylenowego) 4000 i 5,760 kg monostearynianu glicerylu (granulator oscylacyjny, np. Frewitt® lub Erweka®; rozmiar sita: 0,8 mm).
17) Składniki z etapu 16 dodano do całkowitej masy granulowanego materiału i całość mieszano w mieszalniku luźnospadowym, np.Soneco® lub Rohnrad®, przez około 20 minut (10 obr./min.) wcelu otrzymania żądanej końcowej mieszaniny do tabletkowania.
c) Etap prasowania
18) Mieszanina do tabletkowania z etapu 17 jest prasowana w tabletki na obrotowej tabletkarce, np. Fette®, Korsh®, Kelian® lub Coarty® (temperatura < 20°C; rH (wilgotność względna) < 40%).
Przykład 6
Kompozycja tabletki 0,5 mg (1 mg zasady odpowiada 1,385 mg soli wodoromaleinianowej związku A)
Wodoromaleinian związku A 0,6925 (0,5 mg zasady)
Polyplasdone XL USP/NF 20,00
Monostearynian glicerylu USP/NF 5,00
Poloxalkol 1,00
Laktoza 200 mesh 17,8075
HPMC 3cPs 2,50
Poli(glikol etylenowy) 4000 3,00
Woda zaadsorbowana 1,00
Całość 55 mg
Przykład 7
Kompozycja tabletki 12 mg (1 mg zasady odpowiada 1,385 mg soli wodoromaleinianowej związku A)
| Wodoromaleinian związku A | 16,62 (12 mg zasady) |
| Polyplasdone XL USP/NF | 72,00 |
| Monostearynian glicerylu USP/NF | 18,00 |
| Poloxalkol | 3,60 |
| Laktoza 200 mesh | 49,98 |
| HPMC 3cPs | 9,00 |
| Poli(glikol etylenowy) 4000 | 10,80 |
| Woda zaabsorbowana | 4,00 |
| Całość | 184 mg |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (20)
- Zastrzeżenia patentowe1. Stała doustna kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek Ao wzorze:albo jego sole oraz co najmniej 15% wagowych środka dezintegrującego w stosunku do całkowitej masy kompozycji, przy czym środek dezintegrujący wybrany jest z grupy obejmującej usieciowanyPL 194 069 B1 poliwinylopirolidon, wstępnie żelowaną skrobię, glikolan sodowy skrobi, karboksymetylocelulozę sodową, karboksymetylocelulozę wapniową, alginian sodu oraz ich mieszaniny.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek (A) w postaci wodoromaleinianu.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środek dezintegrujący stanowi usieciowany poliwinylopirolidon.
- 4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera od 15 do 60% wagowych środka dezintegrującego w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
- 5. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera od 15 do 40% wagowych środka dezintegrującego w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
- 6. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera od 20 do 60% wagowych środka dezintegrującego w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
- 7. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera od 20 do 40% wagowych środka dezintegrującego w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
- 8. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera od 39 do 40% wagowych środka dezintegrującego w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
- 9. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera 39,2% wagowych środka dezintegrującego w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
- 10. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera 39,1% wagowych środka dezintegrującego w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
- 11. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera 39,0% wagowych środka dezintegrującego w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
- 12. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera 40% wagowych środka dezintegrującego w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
- 13. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że, że zawiera dodatkowo środek smarny.
- 14. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że środek smarny stanowi monoester kwasu tłuszczowego i glicerolu.
- 15. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera środek smarny, który stanowi mieszanina monostearynianu glicerylu i poli(glikolu etylenowego).
- 16. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny.
- 17. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny, który stanowi blokowy kopolimer polioksyetylenopolioksypropylenowy.
- 18. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2,albo 3, znamienna tym, żejest w postaci tabletki.
- 19. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do zapobiegania, modulowania lub leczenia bólu trzewnego lub przykrych doznań trzewnych, modulowania wrażliwości lub percepcji trzewnej, poprawiania percepcji czuciowej rozciągania odbytu lub leczenia dysfunkcji trzymania analnego u pacjenta wymagającego takiego leczenia.
- 20. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia zaburzeń ruchliwości żołądkowo-jelitowej u koni i bydła wymagających takiego leczenia.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9818340.3A GB9818340D0 (en) | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Organic compounds |
| GBGB9823477.6A GB9823477D0 (en) | 1998-10-27 | 1998-10-27 | Organic compounds |
| GBGB9910320.2A GB9910320D0 (en) | 1999-05-05 | 1999-05-05 | Organic compounds |
| GBGB9911059.5A GB9911059D0 (en) | 1999-05-12 | 1999-05-12 | Organic compounds |
| PCT/EP1999/006083 WO2000010526A2 (en) | 1998-08-21 | 1999-08-19 | New oral formulation for 5-ht4 agonists or antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL346764A1 PL346764A1 (en) | 2002-02-25 |
| PL194069B1 true PL194069B1 (pl) | 2007-04-30 |
Family
ID=27451823
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL380173A PL200132B1 (pl) | 1998-08-21 | 1999-08-19 | Zastosowanie 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamidu |
| PL99346764A PL194069B1 (pl) | 1998-08-21 | 1999-08-19 | Stała doustna kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL380173A PL200132B1 (pl) | 1998-08-21 | 1999-08-19 | Zastosowanie 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamidu |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20030236183A1 (pl) |
| EP (1) | EP1104289B1 (pl) |
| JP (1) | JP4048024B2 (pl) |
| KR (1) | KR100529659B1 (pl) |
| CN (2) | CN1165293C (pl) |
| AT (1) | ATE316782T1 (pl) |
| AU (4) | AU762829B2 (pl) |
| BG (1) | BG65322B1 (pl) |
| BR (1) | BR9913135A (pl) |
| CA (1) | CA2338794C (pl) |
| CZ (1) | CZ300647B6 (pl) |
| DE (1) | DE69929703T2 (pl) |
| DK (1) | DK1104289T3 (pl) |
| EE (1) | EE05054B1 (pl) |
| ES (1) | ES2257869T3 (pl) |
| FR (3) | FR2782454B1 (pl) |
| HK (1) | HK1038179A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20010123B1 (pl) |
| HU (1) | HU228179B1 (pl) |
| ID (1) | ID28510A (pl) |
| IL (1) | IL141236A0 (pl) |
| IS (1) | IS2369B (pl) |
| IT (1) | IT1314185B1 (pl) |
| NO (1) | NO328756B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ509832A (pl) |
| PL (2) | PL200132B1 (pl) |
| RS (1) | RS50104B (pl) |
| SK (1) | SK285255B6 (pl) |
| TR (3) | TR200102259T2 (pl) |
| WO (1) | WO2000010526A2 (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001270304A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-21 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Methods for protection of stratified squamous epithelium against injury by noxious substances and novel agents for use therefor |
| AU2002231627A1 (en) * | 2000-11-24 | 2002-06-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of a triple combination comprising a 5HT3 antagonist, a 5HT4 agonist and a laxative for promoting intestinal lavage |
| EP1321142A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-25 | Novartis AG | Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod |
| JP4607010B2 (ja) * | 2003-02-28 | 2011-01-05 | 中外製薬株式会社 | タンパク質含有安定化製剤 |
| WO2004085393A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-10-07 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of tegaserod maleate |
| GB0307440D0 (en) * | 2003-03-31 | 2003-05-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AR045081A1 (es) * | 2003-07-24 | 2005-10-12 | Novartis Ag | Modificaciones estables de maleato de hidrogeno de tegaserod |
| US8591968B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-11-26 | Kraft Foods Global Brands Llc | Edible composition including a delivery system for active components |
| US8591974B2 (en) | 2003-11-21 | 2013-11-26 | Kraft Foods Global Brands Llc | Delivery system for two or more active components as part of an edible composition |
| US8597703B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-12-03 | Kraft Foods Global Brands Llc | Delivery system for active components as part of an edible composition including a ratio of encapsulating material and active component |
| US8389032B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-03-05 | Kraft Foods Global Brands Llc | Delivery system for active components as part of an edible composition having selected particle size |
| US8591973B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-11-26 | Kraft Foods Global Brands Llc | Delivery system for active components and a material having preselected hydrophobicity as part of an edible composition |
| US20050112236A1 (en) | 2003-11-21 | 2005-05-26 | Navroz Boghani | Delivery system for active components as part of an edible composition having preselected tensile strength |
| US8591972B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-11-26 | Kraft Foods Global Brands Llc | Delivery system for coated active components as part of an edible composition |
| US8216610B2 (en) | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| AU2006317530B2 (en) | 2005-11-28 | 2011-09-01 | Imaginot Pty Ltd | Oral therapeutic compound delivery system |
| PL2493457T3 (pl) | 2009-10-30 | 2018-01-31 | Ix Biopharma Ltd | Szybko rozpuszczalna stała postać dawkowana |
| EP2744445B1 (de) | 2011-08-20 | 2018-01-31 | Advanced Medical Balloons GmbH | Trans-analer einlaufkatheter zur intermittierenden auslösung einer reflexkoordinierten defäkation |
| UA118339C2 (uk) * | 2012-09-03 | 2019-01-10 | Біогайа Аб | Бактеріальний штам lactobacillus gasseri для лікування порушення моторики кишечнику (варіанти) |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US552398A (en) * | 1895-12-31 | Riveting-machine | ||
| JP2708803B2 (ja) * | 1987-09-02 | 1998-02-04 | 中外製薬株式会社 | 持続放出製剤 |
| DE59105613D1 (de) * | 1990-08-24 | 1995-07-06 | Spirig Ag | Verfahren zur Herstellung von Pellets. |
| HUT64023A (en) * | 1991-03-22 | 1993-11-29 | Sandoz Ag | Process for producing aminoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| US5523289A (en) * | 1991-04-15 | 1996-06-04 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
| US20020128172A1 (en) * | 1991-12-21 | 2002-09-12 | Smithkline Beecham Plc | Use of 5-HT4 modulators for the manufacture of a medicament for the treatment of the bladder diseases |
| FR2710915B1 (fr) * | 1993-10-04 | 1995-11-24 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| TW270114B (pl) * | 1993-10-22 | 1996-02-11 | Hoffmann La Roche | |
| US5399562A (en) * | 1994-02-04 | 1995-03-21 | G. D. Searle & Co. | Indolones useful as serotonergic agents |
| JPH0820586A (ja) * | 1994-07-05 | 1996-01-23 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途 |
| WO1996016639A1 (en) * | 1994-12-01 | 1996-06-06 | Cibus Pharmaceutical, Inc. | Nsaid delivery employing a powdered hydrocolloid gum obtainable from higher plants |
| US5654320A (en) * | 1995-03-16 | 1997-08-05 | Eli Lilly And Company | Indazolecarboxamides |
| IL117438A (en) * | 1995-03-16 | 2001-12-23 | Lilly Co Eli | Indazolecarboxamides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH09194374A (ja) * | 1995-11-14 | 1997-07-29 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 消化器疾患治療剤 |
| US5705190A (en) * | 1995-12-19 | 1998-01-06 | Abbott Laboratories | Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs |
| US5739151A (en) * | 1996-07-19 | 1998-04-14 | Sepracor Inc. | Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride |
| FR2753196B1 (fr) * | 1996-09-12 | 1998-10-23 | Synthelabo | Derives d'indazole tricyclique, leur preparation et leur application en therapeutique |
| NZ505123A (en) * | 1997-12-19 | 2003-07-25 | Smithkline Beecham Corp | Process for manufacturing bite-dispersion tablets by compressing medicaments and other ingredients into granulates then compressing the granulates and other ingredients into tablets, and the tablets thereof |
| US20010014352A1 (en) * | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
| EP1321142A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-25 | Novartis AG | Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod |
-
1999
- 1999-08-19 NZ NZ509832A patent/NZ509832A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 WO PCT/EP1999/006083 patent/WO2000010526A2/en active Application Filing
- 1999-08-19 EP EP99942892A patent/EP1104289B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 RS YUP-87/01A patent/RS50104B/sr unknown
- 1999-08-19 ID IDW20010318A patent/ID28510A/id unknown
- 1999-08-19 SK SK243-2001A patent/SK285255B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 CZ CZ20010619A patent/CZ300647B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 KR KR10-2001-7002161A patent/KR100529659B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 PL PL380173A patent/PL200132B1/pl unknown
- 1999-08-19 JP JP2000565848A patent/JP4048024B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 IT IT1999MI001826A patent/IT1314185B1/it active
- 1999-08-19 AT AT99942892T patent/ATE316782T1/de active
- 1999-08-19 EE EEP200100104A patent/EE05054B1/xx unknown
- 1999-08-19 BR BR9913135-8A patent/BR9913135A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-19 CN CNB998099244A patent/CN1165293C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 CN CNA2004100638733A patent/CN1589906A/zh active Pending
- 1999-08-19 DE DE69929703T patent/DE69929703T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 TR TR2001/02259T patent/TR200102259T2/xx unknown
- 1999-08-19 IL IL14123699A patent/IL141236A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 DK DK99942892T patent/DK1104289T3/da active
- 1999-08-19 HU HU0103431A patent/HU228179B1/hu unknown
- 1999-08-19 AU AU56232/99A patent/AU762829B2/en not_active Expired
- 1999-08-19 ES ES99942892T patent/ES2257869T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 TR TR2004/00187T patent/TR200400187T2/xx unknown
- 1999-08-19 PL PL99346764A patent/PL194069B1/pl unknown
- 1999-08-19 CA CA002338794A patent/CA2338794C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 TR TR2001/00361T patent/TR200100361T2/xx unknown
- 1999-08-20 FR FR9910666A patent/FR2782454B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-26 FR FR9914897A patent/FR2784899B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-20 IS IS5851A patent/IS2369B/is unknown
- 2000-08-21 FR FR0010748A patent/FR2799123B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-14 BG BG105257A patent/BG65322B1/bg unknown
- 2001-02-20 NO NO20010863A patent/NO328756B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-20 HR HR20010123A patent/HRP20010123B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-31 HK HK01107619A patent/HK1038179A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-15 US US10/620,178 patent/US20030236183A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-22 AU AU2003248212A patent/AU2003248212A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-01-06 AU AU2006200048A patent/AU2006200048A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-11-29 US US11/947,769 patent/US20080075773A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-02-04 AU AU2009200403A patent/AU2009200403A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-11-23 US US13/303,459 patent/US20120071537A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-01-31 US US13/755,444 patent/US20130158092A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080075773A1 (en) | New Oral Formulation | |
| KR101047042B1 (ko) | 생체이용율을 향상시킨 경구용 제제 | |
| JP2006096757A (ja) | 持続放出型ラノラジン製剤 | |
| JP2002524494A (ja) | 一時的および空間的制御を供する経口で投与された制御薬剤送出系 | |
| SK163998A3 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US20080280981A1 (en) | Tranexamic acid formulations | |
| FI117373B (fi) | Parasetamolia ja domperidonia sisältävä kalvopäällysteinen tabletti | |
| JP5000504B2 (ja) | トラネキサム酸製剤 | |
| MXPA05001127A (es) | Formulacion de bicifadina. | |
| RU2260424C9 (ru) | Новая композиция для перорального введения | |
| MXPA01001854A (en) | New oral formulation for 5-ht4 | |
| WO2011126327A2 (en) | Pharmaceutical composition with controlled-release properties comprising mosapride or levodropropizine, and preparing method thereof | |
| ZA200101095B (en) | New oral formulation for 5-ht4 agonists or antagonists. | |
| TWI238725B (en) | Solid oral pharmaceutical composition and process for preparing the same |