JP2006096757A - 持続放出型ラノラジン製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ラノラジンと、pH4.5以下の水性媒体ではほとんど不溶性であり、pH4.5以上の水性媒体では可溶性であるフィルムを形成する、部分的に中和されたpH依存性結合剤との完全な混合物を含む製剤。該製剤は、1日2回のラノラジン投与に適しており、ラノラジンの溶解速度の調節、並びに、550から7500ng塩基/mLの血漿中ヒトラノラジンレベルを維持するのに有用である。
【選択図】なし
Description
(i)疾病の素因を有するが、疾病を有するとは未だ診断されていない被検者において、疾病の発生を予防する;
(ii)疾病を阻害、すなわちその発達を抑止する;または
(iii)疾病を軽減、すなわち、疾病の減退を引き起こす
ことを含む。
ANOVA=分散分析
ATP=アデノシン三リン酸
ECG=心電図
ETT=運動負荷トレッドミル試験
PDH=ピルビン酸デヒドロゲナーゼ
Cmax=最大濃度
Cトラフ=IR製剤の投与8時間後および実施例2のSR製剤AからCの投与12時間後の残留濃度
tid=1日3回
bid=1日2回
Cx=時間xにおける濃度
Tmax=最大濃度までの時間
AUCx=x時間または時間間隔後の曲線下面積
記載の%は、特記しない限り、重量%である。本発明は、持続放出型ラノラジン投与形、並びに、血漿中ラノラジン治療レベルを提供する、本発明の持続放出型ラノラジン投与形の投与法を含む。
これらの実施例は、ラノラジン投与形の製造法、並びに、ラノラジン投与の有効性および有効性を評価するために実施した実験を詳述する。これらの実施例を通じて、以下を注記する。
(4)全ての血漿レベルおよび薬物動態パラメータは、遊離塩基のレベルとして表現する。
本実施例は、即時放出型(IR)ラノラジン製剤の調製法を記載する。ラノラジン二塩酸塩(4000g)、微結晶セルロース(650g)、ポリビニルピロリドン(100g)、およびクロスカルメロースナトリウム(100g)粉末を共に、フィールダーPMA65混合造粒機で完全に混合し、次いで、十分な水を加え、混合して顆粒を形成した。顆粒をAeromatic Strea−5流動床乾燥機で乾燥し、ふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウム(100g)と混合した。1カプセルあたり400mgのラノラジン二塩酸塩(342mgのラノラジン遊離塩基に等しい)を達成するために、混合物を、1カプセルあたり例えば500mgの充填重量となるように硬ゼラチンカプセルに充填したが、30から400mgのラノラジン二塩酸塩の充填重量となるように充填してもよい。
本実施例は、持続放出型(SR)ラノラジン製剤の調製法を記載する。
a)ラノラジン、微結晶セルロース、メタクリレートコポリマー(C型)およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを、適切なブレンド機を使用してブレンドする。
本実施例は、ラノラジンは、実施例1のIR製剤として投与した場合に、抗狭心症および抗虚血剤として無効であることを実証した、Circulation 90:726−734(1994)に発表された研究を要約する。
本実施例では、大きな狭心症患者群における高い血漿中ラノラジンレベルの安全性および抗虚血効果を評価し、1日2回および1日3回の治療方式による定常状態の投薬中における任意の効果の持続時間を評価した。本実施例では、従来の抗狭心症薬に応答性の慢性安定狭心症患者を、3つのラノラジン・2HCl投与方式:267mg(1日3回)、400mg(1日2回)および400mg(1日3回)の実施例1のIR製剤で処置した。運動負荷試験パラメータおよびラノラジン遊離塩基濃度を、血漿中ピークおよびトラフレベルで決定した。
試験は、既知の抗狭心症療法に応答性であり、安定な運動時間を有する、前以て資格を与えられた患者に関する、期間の延長したラテン方格法での、4つの処置(プラセボ、ラノラジン・2HCl 400mg(1日2回)、ラノラジン・2HCl 267mg(1日3回)、およびラノラジン・2HCl 400mg(1日3回))、4つの処置順序および5つの二重盲検処置期間を含む二重盲検、プラセボ対照無作為化処置相を含んだ。
I.IR製剤およびSR製剤のインビトロ比較
実施例1に従って調製したIR製剤および実施例2Aから2Cに従って調製したSR製剤を、米国特許装置2溶解試験機で、900mLの0.1M塩酸を溶解液として試験し、胃中での溶解を模擬した。
実施例1に従って調製したIR製剤および実施例2に従って調製したSR製剤AおよびBの単回投与量を、11人の健常試験志願者に投与し、その血漿中ラノラジン遊離塩基濃度を、0、20、40、60、90および120分後、6時間まで1時間毎に、18時間まで2時間毎に、および投与24時間後(SR製剤のみ)に測定した。結果は、以下の表5に示す。
本実施例は、実施例2Dのラノラジン塩基SR製剤の単回経口投与量の安全性および薬物動態プロフィルを評価する、単回漸増投与量の交差試験を詳述する。ヒト被検者を3群に分けた。1群は、500、750および1000mgのラノラジンSRを服用した。2群は、1250および1750mgのラノラジンSRを服用した。3群は、1500および2000mgのラノラジンSRを服用した。各群はまた、無作為化したプラセボ相も有した。ラノラジンSRの単回の経口投与後の平均薬物動態パラメータを、以下の表6に詳述する:
本実施例は、1日2回投与を評価するための、二重盲検、プラセボ対照、多数の漸増投与量、交差志願試験を詳述する。6人の被検者が、1日2回、500、750および1000mgの、実施例2Dに従って調製したラノラジンSR製剤による4日間の投与を受け、次いで、5日目の朝に投与量を受けた。薬物動態の結果を以下の表7に報告する。
本実施例は、実施例2Dと同様、ラセミラノラジン遊離塩基製剤の投与の安全性および耐容性を評価した。ヒト血漿中のラセミラノラジンおよびそのエナンチオマー、(R)−(+)−N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[2−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェノキシ)−プロピル]−1−ピペラジンアセトアミド、(S)−(−)−N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[2−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェノキシ)−プロピル]−1−ピペラジンアセトアミドの個々および平均濃度も決定した。
Claims (35)
- 約70から80重量%のラノラジン、約5から12.5重量%のメタクリル酸コポリマー、約1から3重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、マイクロクリスタルセルロース、水酸化ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含み、約350から800mgのラノラジンを含む圧縮錠剤。
- 少なくとも約50重量%ラノラジン、及びpH非依存結合剤及びpH依存結合剤を含む医薬組成物。
- 約70から80重量%のラノラジンを含む請求項2の医薬組成物。
- pH依存結合剤はメタクリル酸コポリマーである請求項2の医薬組成物。
- メタクリル酸コポリマーは約5から約12.5重量%含まれる請求項4の医薬組成物。
- pH非依存結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項2の医薬組成物。
- ヒドロキシメチルセルロースは約1から3重量%含まれる請求項6の医薬組成物。
- 約70から80重量%のラノラジン、及び5から12.5重量%のメタクリル酸コポリマーと約1から3重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含み、約350から800mgのラノラジンを含む医薬組成物。
- マイクロクリスタルセルロースを含む請求項8の医薬組成物。
- ステアリン酸マグネシウムを含む請求項8の医薬組成物。
- 少なくとも50重量%のラノラジン及び少なくとも1の医薬上許容される賦形剤を含み、24時間に少なくとも1回投与した場合に、血漿中のピークラノラジンレベルのトラフラノラジンレベルに対する比が24時間中4:1を超えない、人間に投与するための医薬組成物。
- 24時間に少なくとも1回投与した場合に、血漿中のピークラノラジンレベルのトラフラノラジンレベルに対する比が24時間中3:1を超えない、請求項11の医薬組成物。
- 24時間に少なくとも1回投与した場合に、血漿中のピークラノラジンレベルのトラフラノラジンレベルに対する比が24時間中2:1を超えない、請求項11の医薬組成物。
- 前記少なくとも1の賦形剤は、医薬組成物が胃のpHを有する水溶液環境下におかれた際にラノラジンを放出させず、4.5以上のpHを有する水溶液において治療に必要な量のラノラジンの放出を促進する、請求項11の医薬組成物。
- 少なくとも50重量%のラノラジンと少なくとも1の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、24時間に少なくとも1回投与した場合に24時間中約550ng塩基/mLのトラフ血漿ラノラジンレベルを維持する、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
- 前記混合物は、胃のpHを有する水溶液環境下においてラノラジンを放出させず、4.5以上のpHを有する水溶液において治療に必要な量のラノラジンの放出を促進する、請求項15の医薬組成物。
- 少なくとも50重量%のラノラジンと少なくとも1の医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、24時間の間定期的に投与した場合にピークが変動することなく最小の効果があるレベルに近似した血漿ラノラジンレベルを24時間中持続する、患者にラノラジンの伝達するための医薬組成物。
- (a) 初めにラノラジンを少なくとも1の医薬上許容される賦形剤と混合し、
(b) 強塩基の水溶液を用いて工程(a)により得られた物を顆粒にし、
(c) 工程(b)により得られた顆粒を乾燥してふるい分けし、
(d) 工程(c)で得られた顆粒を滑沢剤又は打錠補助剤と混合し、
(e) 工程(d)で得られた顆粒を圧縮して錠剤にする工程を含み、
さらに、追加で、
(f) 工程(e)で得られた錠剤をコーティングする工程を含んでもよい、
持続放出型ラノラジン組成物の製造方法。 - 少なくとも50重量%のラノラジンと少なくとも1の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、24時間に少なくとも1回投与された際に医薬組成物は24時間中約850ng塩基/mL以上のトラフ血漿ラノラジンレベルを持続する、人間へラノラジンを送達するための医薬組成物。
- 前記混合物は、胃のpHを有する水溶液環境下にて医薬組成物からラノラジンを放出させず、約4.5以上のpHを有する水溶液環境下にて治療に必要な量のラノラジンの放出を促進する、請求項19の医薬組成物。
- 少なくとも50重量%のラノラジンと少なくとも1の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、24時間に少なくとも1回投与された際に医薬組成物は24時間中約7500ng塩基/mL以下のピーク血漿ラノラジンレベルを持続する、患者にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
- 少なくとも50重量%のラノラジンと少なくとも1の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、24時間に少なくとも1回投与された際に医薬組成物は24時間中約4000ng塩基/mL以下のピーク血漿ラノラジンレベルを持続する、患者へラノラジンを伝達するための医薬組成物。
- 医薬組成物は24時間中ラノラジン血漿濃度において変動を最小化する医薬上の利点を備える、患者へラノラジンを伝達するための医薬組成物。
- 約50重量%のラノラジンと少なくとも1の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、24時間に少なくとも1回投与された際に、24時間中、ピークレベル血漿ラノラジンのトラフレベル血漿ラノラジンに対する比が、4:1を超えない、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
- 約70重量%のラノラジンと少なくとも1の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、24時間に少なくとも1回投与された際に、24時間中、ピークレベル血漿ラノラジンのトラフレベル血漿ラノラジンに対する比が、4:1を超えない、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
- 約80重量%のラノラジンと少なくとも1の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、24時間に少なくとも1回投与された際に、24時間中、ピークレベル血漿ラノラジンのトラフレベル血漿ラノラジンに対する比が、4:1を超えない、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
- 約80重量%のラノラジンと少なくとも1の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、24時間に少なくとも1回投与された際に、24時間中、ピークレベル血漿ラノラジンのトラフレベル血漿ラノラジンに対する比が、3:1を超えない、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
- 約90重量%のラノラジンと少なくとも1の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、24時間に少なくとも1回投与された際に、24時間中、ピークレベル血漿ラノラジンのトラフレベル血漿ラノラジンに対する比が、4:1を超えない、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
- 約50重量%の(R)−ラノラジンと少なくとも1の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、24時間に少なくとも1回投与された際に、24時間中、ピークレベル血漿ラノラジンのトラフレベル血漿ラノラジンに対する比が、4:1を超えない、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
- 約70重量%の(R)−ラノラジンと少なくとも1の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、24時間に少なくとも1回投与された際に、24時間中、ピークレベル血漿ラノラジンのトラフレベル血漿ラノラジンに対する比が、4:1を超えない、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
- 約80重量%の(R)−ラノラジンと少なくとも1の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、24時間に少なくとも1回投与された際に、24時間中、ピークレベル血漿ラノラジンのトラフレベル血漿ラノラジンに対する比が、4:1を超えない、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
- 約50重量%の(S)−ラノラジンと少なくとも1の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、24時間に少なくとも1回投与された際に、24時間中、ピークレベル血漿ラノラジンのトラフレベル血漿ラノラジンに対する比が、4:1を超えない、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
- 約70重量%の(S)−ラノラジンと少なくとも1の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、24時間に少なくとも1回投与された際に、24時間中、ピークレベル血漿ラノラジンのトラフレベル血漿ラノラジンに対する比が、4:1を超えない、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
- 約80重量%の(S)−ラノラジンと少なくとも1の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、24時間に少なくとも1回投与された際に、24時間中、ピークレベル血漿ラノラジンのトラフレベル血漿ラノラジンに対する比が、4:1を超えない、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
- ラノラジンと少なくとも1の医薬上許容される賦形剤の混合物とを含む医薬組成物であって、胃のようなpHを有する水溶液環境下にて医薬組成物からラノラジンを放出せずに、約4.5以上のpHを有する水溶液環境以下にて治療に有効量のラノラジンを放出することを促進する、人間にラノラジンを伝達するための医薬組成物。
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