TWI241911B - Sustained release ranolazine formulations - Google Patents

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TWI241911B
TWI241911B TW088115657A TW88115657A TWI241911B TW I241911 B TWI241911 B TW I241911B TW 088115657 A TW088115657 A TW 088115657A TW 88115657 A TW88115657 A TW 88115657A TW I241911 B TWI241911 B TW I241911B
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TW088115657A
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Andrew A Wolff
Fiona Baker
John Langridge
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Syntex Inc
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Description

1241911
我％月京 本申請案·優先於1 9 98年9月1〇曰申請之美國臨時專利申 請案序號60/0 9 98 04申請專利權。 、 1 ·發明範圍 本發明係有關一種使用經口投與緩釋拉諾來靜劑量調配 物來維持人類血漿中拉諾來靜濃度在醫 方法。 2 ·相關技藝說明 ax ，國f利案Νο. 4, 567, 264(該說明書已以提及之方式併 羥m揭示λλ來靜，（土)+(2,6-二甲苯基)-4-[2-醫二卜曱氧苯氧基）丙基]—ι_六氫吡畊乙醯胺，及其 之鹽’及其於治療心血管疾病上之用途，包 不整因變動及運動誘發之心絞痛及心肌梗塞。 文Ϊ)福1案N〇.5,5°6,229 (該案已以提及之方式併入本 到物理iTl諾來靜及其醫藥上可接受之鹽與酯於治療受 害之組織上…，包括心臟麻痒，缺氧 中揭示1i ΐ腦組織之再灌流傷害，且可用於移植。其 。特定古1、二二及非經腸式調配物，包括控制釋出調配物 呈膠囊;2，美國專利案Νο·5, 50 6，229之實例7D說明一種 包覆拉諾:=控制釋出調配物，其包含經控制釋出聚合物 目前如Α〜與微晶體纖維素形成之微粒。
徑為口服。啟靜及八醫藥上可接受之鹽與酯之較佳投藥途 或顆粒之硬:型之口服劑型為壓縮片劑，填充粉末混合物 膠）。美國專安’Μ或填充溶液或懸浮液之软明膠囊（軟凝 ⑴案No· 5, 472, 7 0,7 (該說明書己以提及之方式 1241911
五、發明說明（2) 併入本文中 之液態拉諾 如該申請 上之初試驗 配物，每日 確定拉諾來 〇 一般口服 及其醫藥上 溶解度相當 短，拉諾來 致血漿中拉 ，以致需經 用此需要 以便在血漿 心絞痛。 )揭示一種高劑量口服調配物，其使用超冷卻 •來靜作為硬明膠囊或軟凝膠之填充溶液。7 案實例3所示，拉諾來靜於心絞痛人類患者 均失敗。該等試驗使用立即釋出之拉諾 服用1 20毫克劑量三次。根據初步實驗，仍未§ 靜之投藥量與投藥模式是否可有效對抗心絞痛 劑量調配物之問題在於其未完全適合拉諾 可接受之鹽，因為拉諾來靜於胃内之低汕下 2外拉諾來靜在血漿中之半衰期期亦相卷 靜之咼酸溶解度造成藥物迅速吸收及排空，二 諾來靜濃度出現不期望之大波動，且作=期 常口服以達適當治療。 w姐 一天口服一次或二次之劑型供投與拉諾來 中產生醫療有效濃度之拉諾來靜，供治療人類 發明概要 配物主 物病變 諾來靜
本發明第一方面為緩釋拉諾來靜調配物，苴 要由活性拉諾來靜組成。 /、 ^ 本發明另一方面為治療罹患心絞痛或其他冠狀動 之人類患者之方法，其係對該患者每 調配物一次或二次。 /、緩釋拉 本發明另一方面為對哺乳動物治療拉諾來靜之適 方法，其包括每天投與一次或二次本發明緩釋拉諾
第5頁 1241911 五、發明說明（3) ' --- 配物，使血漿中拉諾來靜儘量保持最低有效漢度，不會波 動。 ' 本f明=—方面為保持人類血漿中有利之拉諾濃度 之方法，其係每天僅投與一次或二次含拉諾來靜劑型。 本^包括為罹患選自：心律不整、因變動及運動誘發 之；：甬_ ::肌梗塞之心血管疾病之人類患者進行治療 之方法。該方法包括對人類患者投與包含至少5〇重 諾來靜之缓釋醫藥劑型’每次劑量不超 人類血漿中拉話來靜濃度至少24小時： 升，其中投藥頻一時内;二 本發明尚包括治療罹患選自··心 敕 誘發之心絞痛，及心肌梗塞之心 2、因變動及運動 治療之方法，該方法包括對人類4投鱼2類患者進行 重量%拉諾來靜之缓釋醫藥劑 又厂C至約80 ，以使血漿中拉諾來靜漠声空+〇母_人刎里不超過2片片劑 3900毫微克鹼型/毫升，发"ψ夕4小時内保持約1 〇 〇 〇至約 内投與-次或二次。”中該劑量之投藥頻率為24小時 本發明亦包括醫藥劑型， 靜與至少一種依賴pH之、纟士人二已=至/、力50重量％拉諾來 水性環境中時，該結合南】^ ^ =緩釋劑型投至胃内pH之 且在pH高於約4. 5之水^ j緩釋劑型釋出拉諾來靜， 。 …促進釋出醫療量之拉諾來靜 本發明之詳細說明
$ 6頁 1241911 五、發明說明（4) "拉二來靜"為化合物C±)_N_(2,6_二甲苯 (2-甲··氧苯氧基)丙基卜卜六氫π比哄乙酸胺，或[= 映異精物（R)-( + )-N -（2,6-二甲菜美、一4一「9—、，甘次八對 氧苯氧基)丙基]-卜六氫吼哄乙“，及⑻二甲 二2基）-4-[2-經基-3_(2_甲氧苯氧基）丙基]—卜」气6~ 巧乙醯胺及其醫藥上可接受之鹽，及其混合物。除:= 指拉諾來靜游離鹼。 用之拉諾來靜血衆濃度係 視而要及"視需要選用"係指其隨後說明之事件 可以發生或不發生’且該說明包括發生該事件或條件：二 开ϋ發生該事件或條件之情开卜-例如，|，視需要選用之 -樂—形劑包括所說明之調配物可以包括或不包括除 明確指明以外之其他醫藥賦形劑，且所說明之調配物包括 含有視需要選用賦形劑之情形及不含視需要選用賦形 情形。 ’’治療η及”處理”係指對哺乳動物（特定言之人類）之疾病 之任何治療法，且包括： 、 (i )為谷易惟患但尚未診斷出惟患某疾病之個體防止罹 患該疾病； (i i )抑制該疾病，亦即遏止其發展；或 (i i i )舒緩該疾病，亦即消退該疾病。 π立即釋出”（"j R”）係指該調配物或劑量單位於試管内迅 速溶解’可在胃内或上胃腸道完全溶解與吸收。通常，此 等調配物在投藥3 〇分鐘内釋出至少9 〇 %活性成份。
1241911 五、發明說明（5) ”缓釋π (” SR”）指本發明調配物或劑量單位可在胃及胃腸 道中長達約β小時或更久之時間緩缓且持續溶解與吸收。 較佳缓釋調配物為適合每天投藥不超過2次，每^欠投與2片 或更少片劑（如下述）而仍可維持血漿中拉諾來靜濃度者。 血漿中拉諾來靜濃度指接受相同投藥計劃5至1〇個人分 析拉謹來靜濃度所測得之平均濃度。應注意，拉諾來靜7濃 度為平均值，因為每個個體可能因體重、代謝或疾病狀態 導致一個人代謝拉諾來靜之速度可能比平均值快或慢，以 ^現拉話來靜濃度變化，血聚中拉諾來靜濃度係^ 肝素中測得。 本申請案採用之其他名詞定義為： ANOVA ΑΤΡ = ECG -ΕΤΓΤ、 PDH -Cmax = =變方分析 腺苷三磷酸 心電圖 運動踏車試驗 丙_酸酯脫氫酶 最大濃度 投與I R調配物8小時後及投與實例2 t id bid Cx = 1 2小時之殘留濃度。 =每天三次 ^ 每天二次 #間X時之濃度 ~ 4最大濃度時之時間 =X小時或時間間隔後之曲線下面 SR調配物A-C後
Tmax AUCX
1241911 五、發明說明（6) 百分比以重 拉諾來靜劑-型 k供醫療血聚 本發明緩釋 拉諾來靜與部 結合劑可在胃 圍内控制拉諾 為了提供緩 pH之結合劑來 配物通過胃及 依賴p Η之結合 物特別重要， 缓釋調配物若 副作兩。 里％ π不，除非另有說明。本發明涉及缓釋 f投與本發明緩釋拉諾來靜劑型之方法，以 浪度之拉諾來靜。 2來靜調配物最好呈塵縮片劑型，其包含 77和之依賴pH之結合劑之均勻混合物，該 = PH(典型約2)至腸内pH(典型約5· 之—範 來靜於水性介質中之溶解速率。 釋拉諾來靜之效果，可選用一種或多種依賴 控制拉諾來靜調配物之溶解圖形，以便當調 胃腸道時可緩緩且連續釋出拉諾來靜。該 劑（群）之控制溶解能力對緩釋拉諾來靜調配 因為含有足量拉諾來靜可供每日投藥2次之 釋出太快（”劑量累積”）時，可能產生不要之 口此適用於本發明之依賴pH之結合劑為彼等在胃停留 期間（其中pH低於約4· 5)，可抑制藥物自片劑中迅速釋出 ，並促進該劑型在較後面之胃腸道中（其pH通常大於約4· 5 )釋出醫療量拉諾來靜。醫藥技藝上已知可用為π腸溶性f, 結合劑與包衣劑之許多材料具有所需之抑溶解性質。這些 材料包括酞酸衍生物如··乙烯基聚合物與共聚物、羥烷基 纖維素、烷基纖維素、纖維素乙酸酯、羥烷基纖維素乙酸 _、纖維素醚類、烷基纖維素乙酸酯、及其部份酯類，及 低碳數烷基丙烯酸與低碳數烷基丙烯酸酯之聚合物與共聚 物，及其部份酯類等等之駄酸衍生物。
第9頁 1241911 五、發明說明（8) ^液 pH 溶解度（毫克/毫升） USP溶解度分級 .__4.81 161 完全可溶 1 89 73.8 可溶 ...90 76.4 可溶 _ __^04 可溶 __5. 35 16?7 難溶 __5.82 ---------- 5748 ^ 微溶 ..__6,46 1.63 微溶 0· 83__ 極微溶 _ ^T〇8 ~ 09~~ i微溶 衝的水） 0. 24 極微溶 .....__^73 0.17 極微溶 .—_12.66 分中佑 0.18- 極微溶 … w A八丨π叫 ，5内HU if习牡月円典 型之4. 5以下pH釋出拉諾來靜之速率下降。由結合劑形 之腸溶性包衣較不可溶，且提高pH4. 5以上時之相對釋出 速率，而此時拉諾來靜之溶解度較低。適當選擇依賴邱 結合劑時’可使調配物中在pH4. 5以上迅速釋出拉諾來靜 ’同時大幅影響低pH下之釋出速率。部份中和結合劑有助 =合劑在母個拉諾來靜顆粒周圍形成膠乳狀膜。因此， :擇„結合劑之型態與用量及部份中和組合物之用 里，以緊在'控制調配物中拉諾來靜之溶解速率。 f發明之劑型中依賴pH之結合劑用量應足以產生缓釋碉 配物，以便控制拉諾來翁夕銳 桿巧 ,,〇 &七 采静之釋出速率，使低pH(低於約4 5 )時之溶解速率顯著下降。芒 * USP (Eudragit® L1 0 0-55 )，、商旦土丙 U 物C 型， ) 適！之依賴pH之結合劑為5%
第11頁 1241911 五、發明說明（9) 至15%之間。依賴pH之結合劑典型地有佔結合 =甲基丙婦酸幾酸根被中和。然而，中和度最好在t 6%之範圍内。 至 緩釋調配物亦可包含與拉諾來靜及依賴pH之結合 混口之醫藥賦形劑。醫藥上可接受之職形劑可包括例^句 ::，之結合劑或膜形成劑，# :經丙基甲基纖維素. 經丙基纖維t、甲基纖維素、聚乙烯吼嘻烧網、中性^、 甲基)丙烯，酯（例如：甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共 洛姆藥廠出售，品名Eudragit@ NE)，澱粉、明膦 、糖類、羧甲基纖維素，等等。其他適用之醫藥賦夕 =釋：如：乳糖、甘露糖醇、無水澱粉、微晶纖維：包 ”，界面活性劑如：I氧乙烯山梨糖醇酐酯、山梨糖 針醋.’、等等；及著色劑與調味劑。亦可視需要包含潤 (如.滑石與硬脂酸鎂）及其他壓片助劑。 別 本發明缓釋拉謹來靜調配物之拉諾來靜含量為約5旦 %以上至約95重量％或以上，以約7G重量％至約9G重量: ，以約70至約80重量％最佳；依賴？11之結合劑含量為π 權，以5%至25%較佳，5%至15%更佳；劑型之其餘部份。勺 含：依賴pH之結合劑、填料及其他視需要選用之賦形匕 特別佳之本發明緩釋拉諾來靜調配物 N。 拉謹來靜 50-Μ 微晶纖維素（填料）1-35 曱基丙烯酸共聚物1一35 70-90 • ™ ^ 第12頁 1241911 五、發明說明（10) 氫氧化納 0 1 1 羥丙基甲基··纖維素〇 n 硬脂酸鎂 0卜/ 本發明缓釋拉諾來靜調配 0 0. 4 2.0 2· 0 0 · 2 - 〇 · 1-3 1 一 3 物混合）拉諾來靜鱼配物之製法如下：均勻混合（乾 賦形劑。乾物^人、ΛίΗ之結合劑及任何視需要選用之 水溶液之存在下製法1如 、貝灑至此口勒末上之強鹼 ϋ ^ ^ ^ c ^ 〇顆粒經乾燥，過篩，與視需要 石或硬脂酸鎮)混合，及壓縮成片劑 鉀，以1:ΐ為鹼金屬氫氧化物（如：氫氣化鈉或化 互、玄$、々撕 1 )之水/合液（可視需要含至少25%與水 互命之溶劑，如：低碳數醇類）。二 所產生之含拉諾决益y总丨 ，供辨j靜片J可包覆視需要選用之膜形成劑 佔片劑重㈣至4%。合適之腔U形成劑之典型含直 且包括羥丙基甲美形成劑為相關技藝習知者， 胺乙醋/甲基丙烯酸甲基丁醋共聚物- 包含著色劑、辦塑叫 4等。此等骐形成劑可視需要 =巴劁增塑劑、及其他補充成份。 壓縮片劑之硬度最好足以承A 要依片劑中拉諾來靜人Kp壓縮力。片劑大小主 克拉諾; ： = ί 定。片劑可包含3。〇至11。〇毫 650至850古$ 。較佳者，片劑將包含400至6 00毫克， 為了 =;=°〇至i100毫克拉話來靜游離驗。 合i時^ ^ ±、、率，而控制含拉諾來靜粉末進行濕式混 混合總時間（亦即粉末曝露到氫氧化紹容
第13頁 1241911
，以2至5分鐘較佳。 置入流化床乾燥機中 製成顆粒 ，於約6 〇 五、發明說明（11) 液之時間）最好在1至1〇分鐘 後，自製粒.機中取出顆粒， °C下乾燥。 現已驚人地發現，這些方法產生之緩釋拉諾 中當使用拉諾來靜之游離鹼而非醫藥上較常 二鹽酸鹽或另一種鹽或醋時，可在投藥後 拉諾，靜血漿濃度，且仍可維持有效血漿拉諾來4 1 2小時以上。使用拉諾來靜游離鹼至展：; 中拉諾來靜之比例可以提高，因為拉 之=
量僅佔拉謹來靜二鹽酸鹽。依此方式靜游離= 有效量拉諾Φ接— J運到傳运 。 目的，同時限制劑量單位之物理性大々 本發 上僅使 本發 括心律 療受到 絡肌或 病，如 絞痛劑 本發 一次、 值以上 750 0 毫 明緩釋 用水作 明緩釋 不整、 物理或 腦組織 •間歇 ，且以 明口服 二次或 及在最 微克鹼 為溶劑， 拉諾來靜 因變動及 化學傷害 缺氧或再 跛。緩釋 人類之抗 緩釋拉諾 一 參^> 一 _人，以 大耐受濃 型/毫升， 調配物之另 且採用標準醫藥加 調配物可用於治療 運動誘發之心絞痛 之組織，包括心臟 灌流傷害，及絕血 劑量調配物最適用 心絞痛劑最佳。 來靜劑量調配物可 維持血漿中拉謹來 度以下，即為患者 3此量相當於約6 4 4 點為其製法基本 工技術及設備。 心血管疾病，包 及心肌梗塞；治 麻痺，心臟或骨 •，及周邊動脈疾 為哺乳動物抗心 在24小時内投藥 靜濃度在醫療閥 體内約5 5 0至 毫微克/毫升至
1241911
下列實例、代表本發明 但未限制本發明 之申請專利範圍 ===例詳細說明製造拉諾來靜劑型之 ί拉諾來靜有效性之實驗’及其有效性。此等實以: (1)立即釋出(IR)調配物之口服劑型係呈 囊或片劑投與，且以二鹽酸鹽表示。 文|之骖
^(2 ^ σ" ^ ^ ^ ^ ^ 睡S當於Λ同實驗中比較⑶與別調配物時，以驗型及二 π 種來表示劑量。二鹽酸鹽換算成鹼型之因數為 等物）。例如，400宅克一鹽酸鹽x0.854=342毫克游離鹼同 一（4)所有血漿濃度及藥物動力學參數均以游離鹼濃度表 不 ° 實例1
、本實例說明製備立即釋出（IR)拉諾來靜調配物之方法。 於菲1德（F i e 1 der) PMA 65混合機-製粒機中均勻混合拉 諾來靜二鹽酸鹽（40 0 0克）、微晶纖維素（65〇克）、聚乙烯 ^咯烷酮（10 0克）及交鏈羧曱基纖維素鈉（1 〇 〇克）粉末，然 後5添加足量水，混合形成顆粒。顆粒於Aeromatic strea-5 化床乾燥機中乾燥，過篩，與硬脂酸鎂（1 0 0克）混合。
第16頁 1241911 五、發明說明（14) f合物填入硬明膠囊中，使每粒膠囊填充例如5 〇 〇毫克， 每粒膝囊之：劑量為4〇〇毫克拉諾來靜二鹽酸鹽（相當於342 宅克拉謹來靜游離鹼），但填充重量可達3〇至4〇〇毫克拉諾 來靜二鹽酸鹽。 實例2 本實例說明緩釋（SR)拉諾來靜調配物之製法。
包含依賴pH及不依賴pH之結合劑之缓釋（SR)調配物（稱 為SR調配物A)之製法為組合拉諾來靜（25〇〇克），曱基丙烯 酸共聚·物’C型（Eudragit⑧L1 0 0-5 5 -洛姆藥廠）（ 1 0 0 0克） ’微晶纖維素（Avicel^)(100克）及聚乙烯吡咯烷酮粉末 (71 0克）’於菲爾德pMa 6.5混合機；製粒機中均勻混合。混 合物使用含氫氧化鈉（40克）之水溶液製成顆粒，並添加 3 0%甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物（Eudragi # Μ 3〇 D-洛姆藥廠）（1667克）之水性勻散液至濕物質中。所得顆 粒於Aeromatic Strea-5流化床乾燥機中乾燥，過篩，然 後與交鏈羧甲基纖維素鈉（1 〇 〇克）及硬脂酸鎂（5 〇克）混合 。混合物經Manes ty B壓片機壓成6 84毫克片劑，使每片劑 量為342毫克拉諾來靜游離鹼。此調配物稱為⑽調配物a。
SR調配物B之製法與SR調配物A相同，但Eudragi#L100 -55則降至5 0 0克，且Eudragit® NE 30 D改由40%曱基丙稀 酸曱醋/丙烯酸乙酯共聚物之水性勻散液（Eudragit® NE 40 D-洛姆藥廠）（ 250 0克）替代。所得（SR)調配物每片包含 342毫克拉諾來靜游離鹼。 SR調配物C中，由拉諾來靜游離鹼（342毫克）與微晶纖維
第17頁 1241911 五、發明說明（15) 素及聚乙稀吼洛炫嗣K 2 5混合，加水製成顆粒，乾燥，與 交鏈羧曱基纖維素鈉及硬脂酸鎂混合。混合物壓成片劑’ 包覆腸溶性包衣。 僅包含依賴pH之結合劑之SR調配物D之製法為均勻混合 拉諾來靜（ 750 0 克），Eudragit® L1 0 0-55 ( 1 0 0 0 克），羥丙 基曱基纖維素（Met ho cel⑥E5 -來源）（ 20 0克），及微晶纖維 素（Avicel⑧）（ 1 0 6 0克）。混合之粉末使用含氫氧化鈉（40克 )之水（1900至2500克）溶液製成顆粒。顆粒乾燥及過篩， 與硬脂酸鎂（200克）混合，壓成例如重667毫克之片劑，使 每片劑量達500毫克拉諾來靜游離驗。片劑於24叶 Accelacota®圓柱形盤式塗佈機上-_，使用qpadry膜包衣溶 液喷灑塗佈至重量增加2至4%。0PADRY膜包衣溶液可自賓 州西點市克洛康公司（Colorcon， West Point， PA)得到多 種顏色。 ’ 逐步製備SR調配物D之方法如下： a) 使用適當混合機共同混合拉諾來靜、冑晶纖維素、甲 基丙烯酸酯共聚物（C型）及羥丙基甲基纖維素。 b) 於純水中溶解氫氧化鈉。 、μ
c) 使用適當製粒設備，緩缓添，窬备 中，並持續混合。若必要時溶液至混合物 一„續混合以進一步形成塊狀物質。若：要時，可再加 一物水。 e) 於流化床乾燥機中進行乾式製粒法。 f) 乾燥顆粒經過適當碾磨機過=。
苐18頁 1241911 五、發明說明（16) g)添加硬脂酸鎂至過篩顆粒中，共同混合。 匕）右必要#使製粒材料通過chilsonator。 Ο使两適當大小之工具，壓縮顆粒成片劑。 J·)於水中分散〇P A DRY粉末，並使用適當大小之塗佈設備 包覆膜衣至典型含量2至4重量％。 k)使用典型含量〇〇〇2至〇〇〇3重量％之巴西棕櫚蠟進行 最後加工。 實例3 本實例綜合說明公佈於Circulation 90:726-734 (19 94)之研究證實拉諾來靜當呈實例1之11?調配物投藥時 ’無法作為有效之抗心絞痛劑及抗絕血劑。 由患有穩定性心絞痛之患者參與試驗。患者過去服用之 任何抗心絞痛藥物均在醫師之監督下停止服用。3丨9位患 者接父單盲女慰劑1 8天’有3 1 8位因出現中度嚴重性心絞 痛而停止運動之患者有心肌絕血之症狀（ST段凹線-1毫米 \將他們隨機分成4組並接受投藥；拉諾來靜二鹽酸鹽30 尾克仂(1 (n = 81);拉諾來靜二鹽酸鹽6〇毫克tid (n = 81); 拉諾來靜二鹽酸鹽12〇毫克tid (n = 78);及安慰劑組tid (η 7 9 )。投與3 〇、6 0及1 2 0毫克t i d劑量後，投藥後1小時 之血水中拉謹來靜游離驗之平均最尖♦濃度分別為9 4、 219#及51〇毫微克/毫升，且於投藥後8小時之血漿中平均凹 译濃度分別為18、37與90毫微克/毫升。 、I二過4週雙盲期後，於投與試驗藥物與丨小時（尖峰濃度 試驗）及8小時（凹锋濃度試驗）重覆因症狀出現而限制運動
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之試驗。安慰組之總運動時間底線值（土 35^)為5.9 土 〇·2 分鐘，拉諾:來靜3〇、60及120毫克組則分別為6· 4 土〇· 3， 5·9±0·3及6·6±0·2分鐘（P = NS)。經過雙盲療法4週後， 2底線值比較，投與試驗藥物丨小時後（尖峰濃度效應）， 女慰組之總運動時間（土SEM)增加〇· 45中土0· 2分鐘，拉諾 來靜3 0、60及120毫克組則分別增加〇 · 3 ±〇 · 2、〇· 6 土 〇, 2 及0· 5 ±0· 2分鐘（安慰劑對拉諾來靜，p = NS)。四組中在底 線值時達到1毫米ST-段凹線之時間均相似，且各組進行/ 週療法後，投藥1小時後，其時間均以顯著且類似之幅度 增加，其開始出現心絞痛之時間變化亦類似。投藥8小$ 後（凹峰濃度效應），觀察安慰劑組與拉諾來靜組之間總運 動時間或任何其他運動變數均無差異。當與底線值比較 時，安慰劑組與拉諾來靜組於絞痛發作次數上及赫特儀器 (Ho Iter)追蹤期間，每48小時絕血發作之次數及持續間 均下降類似幅度。 、 這些結果顯示，使用30、6〇及12〇毫克tid拉諾來靜二鹽 酸鹽之療法並未優於安慰劑。該研究中，類似劑量之拉諾 來靜對心絞痛患者每曰生活中心肌絕血或運動表現 發作並未展現有利效果。 " 實例4 ^本實例中，在一大群心絞痛患者中評估高血漿拉諾來靜 濃度之安全性及抗絕血效果，並分析在穩定期中bid及仂d 療程之任何效果持續時間。本實例中，由罹患慢性穩定， 絞痛且對一般抗心絞痛藥物有反應之患者接受3種拉諾來
1241911 五、發明說明（18) 靜二鹽酸鹽劑量療程：267毫克tid，40 0毫克bld，及4〇〇 ，克之實例丨IR調配物。於尖峰及凹峰血漿濃度時測 定運動試驗參數及拉諾來靜游離鹼濃度。 方法 該試^驗涉及使用4種處理（安慰劑，拉諾來靜二鹽酸鹽 400毫克bid，拉諾來靜二鹽酸鹽26 7毫克Ud，及拉諾^ 二鹽酸鹽毫克tld)，4種處理順序及5種雙盲處理期，靜 由對已知抗心絞痛療法有反應且運動時間穩定之合格束 於長8^間拉丁平方設計（Latin square design)進行雔言 ，對照安慰劑之隨機處理期。 又 、以患有慢性穩定心絞痛至少3個:月且對一般抗心絞痛 法有反應之人類患者為候選者。此外，患者之心電圖/、 (ECG)必須在運動試驗期間之3次連續心跳中出現水 斜st-段凹線大於或等於}毫米且ECG圖形不會 p 擾；; 复！；準特別排除左心室肥大、提前興奮二 導，、吊，或裝即律器之患者。其他排除標準包括在前3個 月内出現不穩定性絞痛或心肌梗塞，紐約心臟學合— 之m或iv級心臟衰竭，未經過襟正之顯著心瓣膜病或^天 性心臟病，需要地高辛製劑（dig〇xin)或長效性酸踐 法，不安定性糖尿病，或其他可能混淆追縱 -療嚴 重疾病。 心獻 在處理期投與立即釋出拉諾來靜二鹽酸 毫克…，。毫克bld，400毫克tld)及安慰劑里 8:00 am，4:〇〇 pm，8:〇〇 靜及12: 〇〇 am服用—粒含μ了毫
第21頁 1241911 五、發明說明（19) 克或400 ¾克拉諾來靜二鹽酸鹽之膠囊，或服用安慰劑。 所有移囊之：外觀均相同。患者隨機分成四種處理順序，每 種順序有25%患者。每種處理投藥1週，在第5週期間重覆 採用蕭氏改良布魯士方法（sh〇ffield m〇dified Βηα protocol)，評估已接受一般抗心絞痛藥物之患者是否合 於接受篩選運動踏板試驗（EH-丨）之資袼。若心絞痛發^ 之時間-3但$13分鐘肖，則停止服用抗心絞痛藥物，並 開始進行單盲安慰劑處理。〗至2週後，患者再做另一次 ETT (ETT-2)。若到心絞痛開始發作之時間比En—丨時減少 1分鐘時，則該患者通過第一次ΕΤΤ之評估資格。若到開始 發作心絞痛之時間縮短幅度未等於或大於丨分鐘時，則停 止服用第二種抗心絞痛藥物。重覆上述順序。若必要時， 根據此方法停止服用第三種抗心絞痛藥物，以使患者符合 試驗資格。通常首先停止服用長效性硝酸鹽；万—阻斷劑σ 而未服用長效性硝酸鹽之患者則可依任何順序停止服用鈣 拮抗劑，待患者符合第一次ΕΤΤ (ΕΤΤ-2)資格後，再進行 第二次ΕΤΤ (ΕΤΤ-3)之資格評估，此時心絞痛開始發作時 間必須在ΕΤΤ-2期間觀察到之時間之土15%内。此外，每位 符合ΕΤΤ之患者必須有絕血之ECG徵兆（在三次連續心跳中 水平或下斜ST-段凹線大於或等於1毫米）。符合這些標 之患者方可用於本實驗。 ' 每1週結束後，患者均於早上吃過簡單早餐至少丨小時後 回到運動實驗室，測定其ETT。此稱為凹峰ETT ;每位患
第22頁 1241911 五、發明說明（20) 者均於同一天進行凹峰ETT。完成凹峰ETT測定後，患者從 該週使用之、發泡包中接受下一個計劃之盲目投藥劑量。投 藥後1小時進行另一次ETT。這次稱為尖峰ETT。於凹峰時 (約投藥後8小時）及尖峰時（約投藥後1小時）取血樣。實驗 期間定期追蹤其他標準實驗室試驗。
在進行所有ETT之前，進行ETT期間，每個試驗階段之最 後一分鐘内，心絞痛開始發作時，達運動最高峄時，及恢 復期間（每分鐘追蹤一次，共4分鐘，然後每5分鐘一次， 直到數值回歸底線止），均追蹤血壓（袖口式）及心跳速率 。在患者站在踏板上即將運動之前，每個運動階段結束時 ，達最大運動耐受量時，及運動結束時，亦連續追蹤心跳 速率及標準之12個前導ECG記錄。 下表2出示所有患者在安慰劑及不同拉諾來靜劑量療程 期間（拉諾來靜-安慰劑），在尖峰濃度及凹峰濃度時測量3 種運動變數之平均踏板運動時間。 表2 所有患者在尖峰濃度及凹峰濃度時之運動試驗數據
處理法 平均運動變 數(所有患者 以分鐘計） 雙盲 安慰劑 拉諾來靜 400毫克 bid 拉謹來靜 267毫克 tid 拉謹來靜 400毫克 tid 心絞痛開始 發作之時間 尖峰 9.01 9. 33 9.40 9. 33 凹峰 8· 58 8. 77 8. 78 8.65 運動時間 尖峰 10.67 10.83 10.87 10. 84 凹峰 10.50 10· 55 10.56 10. 60 達1毫米ST 凹線之時間 尖峰 9· 58 9· 86 9.99 9· 94 凹岭 9. 04 9.22 9.22 9· 31
第23頁 1241911 五、發明說明（21) 在拉諾來靜血漿濃度尖峰時， 慰劑延長，、最應注意開始出現^米有STETT/血參數均比安
= 者時，3種拉話來靜劑量：程及所有Z 〇·28至〇.41分鐘（p^ °〇2)。 =ST_段凹、線之時間晚 總時間也顯見著增加，且各▲卜’所有療程組合之運動 度之變化。所有拉謹來；現類：傾向與強 但心絞痛開始發作時間及運=:=者延長， 有顯著類❿。一般而言 j =傾：及比例則沒 度外，似乎均比單-療法之結;^了果，除了效果之強 所;;ί = ::之—參數之影響較低。 動時間之傾向。但所有击、老八 蚁此-只有增加運 中僅有1毫米ST-段凹線‘出：f中所有拉諾來靜組合療程 由…來靜；達到統計顯著性。 因此在接受不同组合之f^，較顯者增加之運動參數’ 來靜之反應。當改分析對拉諾 諾來靜數據進行post_hoc分果一取/者時，以尖每拉
O:\60\60358.PTD 第24頁 1241911 五、發明說明（22) 處理期接受召-阻斷劑，且24%(75/312)接受鈣拮抗劑。 不論患者&否接受沒_阻斷劑，其尖峰拉諾來靜濃度（拉 諾來靜-安慰劑）之運動試驗參數均有改善。有205位未接 受召-阻斷劑之患者之改善幅度比丨7 〇位接受泠—阻斷劑之 患者稍微增加。但接受沒-阻斷劑之患者與未接受之患者 之間之任何運動參數沒有統計上顯著差異。未接受/3 -阻 斷劑之患者中，3種拉諾來靜療程及所有拉諾來靜療程組 合之所有運動參數均分別顯著改善。有少數接受点_阻斷 劑之患者亦觀察到類似傾向。分析接受鈣拮抗劑之患者之 運動數據，與未接受鈣拮抗劑之患者則產生類似結果。 下表3出不所有不同性別及各劑暈療程之患者血漿中拉 諾來靜（以拉諾來靜二鹽酸鹽表示）之平均尖峰與凹峰濃度 表3 不同劑量療程之平均（土標準偏差)拉諾來靜血漿濃度 拉諾來靜400 毫克bid 拉諾來靜267 毫克tid 拉諾來靜400 毫克tid 尖峰濃度(毫微克/毫升） 所有患者 1882(1094) 1346(823) 2128(1198) 男性 1762(999) 1261(774) 1917(1046) 女性 2171(1253) 1594(904) 2654(1385) 凹峰濃度（毫微克/毫升1 所有患者 235(288) 316(336) 514(500) 男性_ 235(264) 316(336) 518(494) 女性 235(342) 316(340) 505(517)
第25頁 五、發明說明（23) 血漿平均尖峰濃戶 J離驗。毫克微克拉諾來靜 關。平均凹峰拉諾來 將曲〃、取间拉諾來靜血漿濃度有 。女性之平均尖峰拉諾為每毫升235至5〗4毫微克 平均濃度則無性別差異。靜血漿濃度略高於男性，但凹峰 在尖峰拉諾來靜血漿 安慰劑兩者之間均無 二、#何拉諾來靜劑量療程及 諾來靜血漿濃度下了、 顯者差異。同樣地，在凹峰拉 過程分析中，站立或署士 $諾來胃靜劑量療程及安慰劑組在 著差異。 動里兩者間結果均無統計上顯 此實驗之結果龜- 為有效之抗心絞痛：抗絕：：：：慢：穩：性心絞痛患者 時間延後，並延長運動持續時心'絞痛開始發作之 之時間比安慰劑組觀到時 現1耄米ST-段凹線 實驗中，不僅接成，'間平均延後約0.33分鐘。本 舜括抗劑）之患者，而且僅接受拉療法=亡：々-阻斷劑與 群患者，在運動參數上均有改 末上早-療法之副族 ’處理效果似乎較大。此表 2::-療法之患者中 -療法之慢性穩定性心絞痛患者拉語來靜亦適用於接受專 其血液動力學結果顯示， 動參數之改善情形座血壓或心血毁遭度尖蜂時之遵 謹來靜之非血液動;:學作用機轉關。因此’担 絞痛藥物不同。 /、 則6^床用之其他抗心 1241911 五、發明說明（24) 最重要的是，吾等證明，所鈦路 劑之抗心絞.痛與抗絕血效果並3 =釋出拉謹來靜製 爲μ私屮珀绍心剂ςτ防.禾符讀到投樂間隔時間。伊 官開始出現絕血型ST-段凹線之時間已顯著儘 £TT參數也有類似趨向，但其在拉諾來靜 /、他 之效果最低，平均尖峰拉諾來藝 靜漿辰度凹峰時 1 346 52128^^ ^品，來靜游離驗血聚濃度為每毫升 1 34 6至21 28¾微克，而平均凹峰血 母冤升 微克。彳見在尖峰濃度下觀察 =則為235至514亳 濃度與臨床上有意義之抗心絞痛2 =平均拉諾來靜血漿 凹峰時得到之濃度則無關。 几、，，邑血效果有關，而在 根據本實驗之結果，在ETT期„仏…t 漿拉謹來靜游離驗濃度間值似乎曰 1 超檢 。此外，整個投藥間隔中，拉諾^ =母笔升約550宅微克 閥值或高於閥i，以確保此間隔=榮濃度必須保持在 心絞痛與抗絕血活性。 、θ内之運動期間具有抗 本實驗中所達到血漿濃度範圍内 :語來靜劑量療程與安慰劑作用J::耐受。 異，且在ECG間隔或複雜形 ^之曰〗作用發生率沒有差 。此外，血糖濃度、脂、質數5 沒有與藥物相關之變化 顯著之變化，此表示拉諾 功能試驗上亦無臨床上 性葡萄糖調節作用或脂質代J作：謝效果並未延伸至全身 拉諾來靜對慢性穩定性心丄 果’但對心跳速率及血壓沒有U者有改善運動參數之效 拉諾來靜血漿濃度閥值達 ：測之影響。似乎必須當 方可檢測到這此抗、 笔升約5 5 0毫微克以上時， …痛與抗絕血效果。拉諾來靜在相當 1241911
寬度之血漿濃度範圍内均有良好耐受性。進一步使用較大 劑S缓釋製'劑進行實驗，以完全探討此處理絕血症之 代謝觀念。 ' 實例5 I ·於試管内比車父IR調配物與⑽調配物 採用9 0 0毫升0· 1M鹽酸作為溶解液模擬胃内溶解情形， 於USP設備2溶解試驗機中.試驗根據實例丄製備之IR調配物 與根據實例2A至2C製備之卯調配物。 表4 時間 調配物之溶解百分比 (小時） ，配物 IR A 一 B C 0. 25 88· 1 0.5 100.5 13· 9 17.6 17.5 1 101.7 19.9 26.0 25.7 2 27.8 47.5 35.9 4 39.0 69.2 48.4 8 52.4 90.1 64.7 12 61.6 99.6 74.2 24 80.8 105.6 95.4
表中結果顯示，雖然I R調配物在不到半小時内即完全溶 解（此係立即釋出調配物所預期者），但“調配物A、β與(： 在低pH下則延長溶解時間，此係緩釋調配物所期望者。
H ·於活體内比較IR調配物與SR調配物A、B與C 對11位健康自願者投與單劑量之根據實例1製備之〗R調 配物及根據實例2製備之SR調配物A與B，並於投藥（僅別調
第28頁 1241911 五、發明說明（26) 配物）後〇、20、40、60、90及120分鐘、每小時至達第6小 時、每2小時至達第1 8小時，及第2 4小時測量其血漿中拉 謹來靜游離驗濃度。其結果示於下表5。 表5 IR A 調配物 .B C C^CISD) (毫微克/毫升） 1940(807) 753(264) 657(316) 925(747) C 凹 o^(ISD) (毫微克/毫升） 165(111) 158(114) 182(110) 290(163) 丁啦(ISD) (小時） 1.27(0.5) 4· 09(1· 14) 4. 05(1.31) 6. 55(2. 93) AUC〇.24(ISD) 6530 (毫微克·小時/毫升） 5640'- 5280 5820 曰諾調配物A，C之溶解性質適合每
^ 實例6 估單二5 5 2明逐漸提高之單劑量交叉設計實驗，其評 與藥物動力1 =之只例2D拉諾來靜鹼型sr調配物之安全性 5 0 0、750 = Λ類受試者分成3組。第1組接受 毫“諾=== 投亦有-段隨機：5==諾來， 後之平均藥物動力學參數詳到早一口服劑量
第29頁 1241911 五、發明說明（27) 表6 藥物動力學參數平均值土SD(n=8，但*11二7) 劑量SR 組別 Qnax AUCg·、時（毫微 (毫克） (毫微克/毫升） (毫微克/毫升） (小時） 克·小時/亳升） 500 1 883 ±353 382±251 4.63±1.19 9380±4250 750 1 1300±1060 455±353 4.25土0.886 12500±9000 1000 r 1610±959 695±438 5. 71 土 2.14 18100±9630 1250 2 2210±716 943 ±541 6·21±3·52 25000±8090 1500 3 1980±1050 1070±754 4. 75±0. 886 25400土16000 1750 2 3670±1570 2400±1260 5. 25土 2. 31 49200土18200 2000 3 2440土1120 1640±937 5.21±2.30 35400±19100 表6所示之藥物動力學結果顯示：，SR調配物缓缓釋出拉
諾來靜，因此拉諾來靜之吸收速率受到溶解速率限制。其 結果在所有劑量上，均延長了血漿中藥物濃度-時間圖形 ，於投藥後4至6小時達血漿濃度尖峰。500至2000毫克之 劑量範圍中，平均Cmax與AUCV3M、時隨劑量變化，大略依比例 增加，但第2組内之比例上似乎有些偏差。 實例7
本實例詳細說明雙盲，對照安慰劑，逐漸提高之多重劑 量，交叉設計自願者實驗，以探討b i d投藥效果。由6位受 試者接受根據實例2D製備之拉諾來靜SR調配物5 0 0、75 0與 1 0 0 0毫克bid4天，第5天早上則投藥1次。其藥物動力學結 果示於下表7。
第30頁 (28) 124191i 五、 發明說明 表7 參數 拉諾來靜SR 500毫克 bid(n=7) 拉諾來靜SR 750毫克 bid(n=8) 拉諾來靜SR 1000毫克 bidrn=9) max(^微克/晕升） Tmax(小時） 微克/毫升） 1760土715 2·00±1·15 585 ±340 2710±657 4.33±1.62 1260 + 501 3660土1090 4.17±2.48 1960+812 ^ ”門…仰吸吸仔λ私拓不節，囚此溶解速率 又制其藥物動力學。其結果造成所有血漿藥物濃度對時間 w =均延長，在投藥後2至4小時觀察到血漿濃度尖锋。 廷些結果顯示，依bid之方式，-對人類投與此SR調配物 ~ ’可達到有利之拉諾來靜血漿濃度。 實例8 ^實例評估投與實例2D之消旋性拉諾來靜游離鹼調配物 女=與耐受性。亦測定消旋性拉諾來靜及其對映異精 1 N (2j6 一一甲苯基）-4 - [2-羥基一3一（2一甲氧苯 ΪΓ-i 六風D比哄乙酿胺，（S) 一（-) — N—(2, 6—二曱苯 ^人_ 基+3 —(卜曱氧苯氧基）$基卜卜六氫_乙酿 妝於人類血漿中之個別及平均濃度。 ，用=量逐漸提高之緩釋拉諾來靜劑型進行本奋 4又樂之前，間陪湘Θ + A t F、驗 在 全裎厭，B 後袖血樣，供分析拉諾來靜，並 ，耘追縱血壓、心跳速率、ECG及症狀。 行下一期實驗之前’均檢討這些數據。 束佼進 由8位18至40歲之健康男性自願者參與實驗，且均完成
第31頁 1241911 五、發明說明（29) 二驗均用於藥物動力學與安全性分析。受試者分別接受 ^釋/劑型:之不同型態拉諾來靜游離鹼，包括5 00毫克及 ,0笔克片劑’或必要時配合相應之安慰劑（2χ75〇毫克大 J、加^X50 0耄克大小），使口服劑量為1 5 0 0及20 0 0毫克。 ,ί試驗期中」投與一個劑量bid共4天，第5天時投與單 1里。第5天時，每位自願者均測定完整之藥物動力學圖 开^，包括仰臥及直立時之血壓（Bp )與心跳速率，ecg數 才，不良作用，臨床化學及血液結果，尿液分析結果。 =量均採用CM小時，Cu小時及CM小時及對數換算值測定其 二疋狀L，其進行共變方分析並測定其時間係數是否盥〇 有顯著差異（以ρ<0·05定義）。採用雙向卜試驗，_
二f來進仃此專武驗。亦使用混合效應AN〇VA 板式及未換鼻與對數換算數據，比較 c 平均值，評估稃定貼r ^ , 74小時及C96小時之 f估穩疋狀悲。评估血液動力學參數時，利用雔 向t-試驗，使用由混合效應AN0VA模式估算之變異性，又 處理組中父叉比較第丨天投藥前之處理平均值與第5天之 據。比較處理法時，計算90及95%可信度區間。進 比較時沒有做調整。 夕重 拉諾來靜游離鹼之第5天藥物動力學參數之 準偏差詳列於下表8 ’且平均血漿圖形示於圖中。拉諸J 靜游離鹼似乎在第4天時達到穩定狀態之血漿 " 藥間隔期間，會緩缓上升至最大濃度m Μ、時。之後濃度緩緩下降，在投藥間隔期間，血=至 出現小幅波動。使用腿調配物多重投藥後，拉諾來靜又之
第32頁 1241911 五、發明說明（30) ( + )R與（-）S對映異構物之藥物動力學參數沒有差異。 表8 之消旋性(RS)，OQR與(-)S拉諾來靜SR藥物動力學春數 1500 毫克SR bid 2000 毫克 SR bid RS拉諾來靜 (+)R拉諾來靜 (-)S拉諾來靜 RS拉諾來靜 QJ：毫微克/毫升） 5284±2434 2909±1308 2944±1426 7281 ±2700 Qnin(毫微克/宅升） 2932±1918 1436±1046 1514±1201 4149±2228 中間值(小時） 4· 00 4.00 4.00 4.00 毫微克/毫升） 3656±1918 2009±1137 2399±1205 5042±1797 c1Q8+<(毫微克/毫升） 2942±1937 1447±1071 1541土1260 4398±2396 毫微克/亳 升） c (毫微克/毫升） 49516土23945 25731 ±13385 26407土 14849 68459±25842 4126土1995 2144±1115 2201 ±1237 5705±2153 波動幅度 0.664±0.336 0.833±0.402 0.824± 0.443 0.591 ±0.240 有些受試者接受拉諾來靜1500毫克（n = 3/8)及2000毫克 (n = 2/8)時’通常在投藥後2至6小時時出現病徵而無法站 立測量BP °於第5天時，接受15〇〇毫克（-9. 8毫米汞柱；投 藥後4小時）及2 0 0 0毫克（ — 8. 4毫米汞柱；投藥後6小時）之 受試者之直立收縮BP呈統計上顯著下降。雖然拉諾來靜與 安慰劑出現之副作用相似，但拉諾來靜似乎更常出現頭痛 、眩暈及鼻塞。
第33頁

Claims (1)

1241911 , ㈣ Si C 案號88115657 巧斗年Γ月 曰[°1修正匕 _:二 六、申請專利範圍 1 . 一種用於治療罹患心血管疾病之人類患者之醫藥劑 型，其每劑量不超過二片之片劑中包含至少一種依賴Ρ Η之 結合劑及至少5 0重量％拉諾來靜（r a η ο 1 a z i n e )，以使人類 患者血漿中拉諾來靜濃度維持在所需之約5 5 0至約7 5 Ο 0毫 微克鹼型/毫升達至少2 4小時，其中該劑量以選自2 4小時 一次、二次及三次之頻率投藥，其中該依賴ρ Η之結合劑選 自：甲基丙烯酸共聚物、羥丙基纖維素酞酸酯、羥丙基甲 基纖維素酞酸酯、纖維素乙酸酯酞酸酯、聚乙烯乙酸酯酞 酸S旨、聚乙稀吼咯烧酮醜酸S旨及其混合物。 2.根據申請專利範圍第1項之醫藥劑型，其中該緩釋劑 型包括至少一種依賴ρ Η之結合劑，其中當緩釋劑型投至胃 内ρ Η之水性環境中時，該依賴ρ Η之結合劑會抑制緩釋劑型 釋出拉諾來靜，且其，中該依賴pH之結合劑在pH高於約4. 5 之水性溶液中促進釋出醫療量之拉諾來靜。 3 .根據申請專利範圍第2項之醫藥劑型，其中該依賴pH 之結合劑經部份中和。 4.根據申請專利範圍第1項之醫藥劑型，其中該醫藥劑 型以選自2 4小時一次及二次之頻率投藥至人類患者。 5 .根據申請專利範圍第1項之醫藥劑型，其中該醫藥劑 型係於2 4小時内為人類患者投藥2次，其中各劑量由二片 片劑所組成。 6. 根據申請專利範圍第1項之醫藥劑型，其中該醫藥劑 型包含約5 0至約9 5重量％拉諾來靜。 7. 根據申請專利範圍第1項之醫藥劑型，其中該醫藥劑
O:\60\60358-940519.ptc 第35頁 1241911 _案號88115657 年f月 日 修正__ 六、申請專利範圍 型包含約7 0至約8 0重量％拉諾來靜。 8. 根據申請專利範圍第1項之醫藥劑型，其中該依賴pH 之結合劑為曱基丙烯酸共聚物。 9. 根據申請專利範圍第8項之醫藥劑型，其中該甲基丙 烯酸共聚物為曱基丙烯酸共聚物C型U S P，其係曱基丙烯酸 及丙烯酸乙酯之共聚物，具有4 6 . 0 %至5 0 . 6 %之間的甲基丙 烯酸單元。 1 0 .根據申請專利範圍第1項之醫藥劑型，其中該依賴P Η 之結合劑為約5至約1 2重量％之曱基丙烯酸共聚物C型ϋ SP， 其係甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯之共聚物，具有4 6 . 0 %至5 0 . 6 %之間的甲基丙稀酸單元。 1 1 .根據申請專利範圍第1項之醫藥劑型，其中該依賴pH 之結合劑為約1 0重量％之曱基丙烯酸共聚物C型USP，其係 曱基丙烯酸及丙烯酸乙酯之共聚物，具有46. 0%至50. 6%之 間的甲基丙烯酸單元。 1 2.根據申請專利範圍第1項之醫藥劑型，其中該醫藥劑 型包含一種不依賴p Η之結合劑。 1 3 .根據申請專利範圍第1 2項之醫藥劑型，其中該不依 賴ρ Η之結合劑選自：羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、 聚（甲基）丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮，及其混合物。 1 4.根據申請專利範圍第1 2項之醫藥劑型，其中該不依 賴ρ Η之結合劑為羥丙基甲基纖維素。 1 5.根據申請專利範圍第1 4項之醫藥劑型，其中該醫藥 劑型包含約1至約3重量％羥丙基甲基纖維素。
O:\60\60358-940519.ptc 第36頁 1241911 案號 88115657_屮年(月 日 修正 藥 醫 該 ^1 其 型 劑 藥 醫 之 項 4 IX 第 圍 範 利 專 請 中 圍康 利根 專 請6· Φ— 11 六 含 包 型 劑 據 根 利 ο/ 量專 重請 2申 第 圍 範 或 2 I1 或 r ii 11 或 ο 1 或 9 或 0 8 素或 隹 7 W或 纖6 基或 曱 諾 拉 中 漿 血 者 患 類/ 人I 中鹼 其克 ，微 型毫 劑)0 藥 醫 之 項 U 6為 11 或圍 5 & 1 I 或度 4'1 或靜 3來 ο 5 至 ο ο ο 升 毫 第 圍 範 利 專 請 中 據 根 藥 醫 之 項 6 1X 或 5 11 或 4 IX 或 7其 或J 6 或型 劑 或 或諾 12拉 或中 11漿 或血 10者 或患 類 人 CC 或中 靜 來 或 濃. 靜20 來 或諾 12拉 或中 11漿 或血 。ο者 汁1 f或患 毫 9類 /或d 型8人 驗或中 其 微6， 毫或型 ο 1劑 α第 38藥 3圍 至 醫 OJI之 ο列 ο 淨項 1專 為」6 請1 圍 或 £申5 —虞1 度Μ或 濃4 4 度 為 圍 請 申 據 根 ο第 ο ο 圍 5 至範 ο 列 5矛 專 藥 醫 之 項 6 11 或 5 I1 或 4 11 或 人 CC 或中 7其 克或 微’ 毫 或型 劑 或諾 12拉 或中 11漿 或血 。10者 升或患 毫U類 /或 型 鹼 Ψ .--_ 立月2 來 或 ο第 303 藥 8圍 3 醫 至範 _ ο利之 5 彳項 5專 為t 6 請1 圍 或 色申5 辜康1 度Μ或 濃才4 或諾 12拉 或中 11漿 或血 。10者 升或患 毫Μ類 h人 或中 7其 克或 微， 毫 型 鹼 或型 齊 為 圍 範 度 濃· f 2 I 2 來 ο ο 8 2 至 第 圍 範 利 專 請 中 據 根 之 項 6 11 或 5 11 或 4 或 微f 毫或型 劑 藥 醫 升 毫 鹼 克 或 或諾 12拉 或中 11漿 或血 10者 或患 類 人 CC 或中 7其 或J 靜 來 或 或諾 12拉 或中 11漿 或血 110者 #或患 毫9員 /或j 型CO人 驗或中 其 微6， 毫或型 00U 劑 ο第 39藥 3圍 至 醫 QI之 7 矛項 1專 為„ 6 請1 圍 或 δ申5 々章康1 度Μ或 濃才4 型 劑 該 中 其 升型 毫彳 /齊 型藥 鹼醫 克之 微項 毫22 ο第 ο 20圍 至範 ο 列 5矛 5專 為„ 請 圍 中 ΛΤ巳 —據 度Μ 濃彳 iT4 立月2 來 O:\60\60358-940519.ptc 第37頁 1241911 _案號88115657 f邙年ί月 日 修正__ 六、申請專利範圍 包含6 5 0至8 5 0毫克拉諾來靜。 2 5 .根據申請專利範圍第2 3項之醫藥劑型，其中該劑型 包含9 0 0至1 1 0 0毫克拉諾來靜。 2 6 .根據申請專利範圍第24項之醫藥劑型，其中該劑型 包含400至600毫克拉諾來靜。 2 7 .根據申請專利範圍第2 1項之醫藥劑型，其中人類患 者血漿中2 4小時内之拉諾來靜濃度尖峰與凹峰比例小於 4:1 〇 2 8 .根據申請專利範圍第2 2項之醫藥劑型，其中人類患 者血漿中2 4小時内之拉諾來靜濃度尖峰與凹峰比例小於 3:1° 2 9 .根據申請專利範圍第2 3項之醫藥劑型，其中人類患 者血漿中2 4小時内之拉諾來靜濃度尖峰與凹峰比例小於 2:1° 3 0 . —種用於治療心血管疾病之醫藥劑型，其包含至少 約5 0重量％拉諾來靜及至少一種依賴ρ Η之結合劑，當該緩 釋劑型投至胃内ρ Η之水性環境中時，該結合劑會抑制該緩 釋劑型釋出拉諾來靜，且在pH高於約4. 5之水性溶液中促 進釋出醫療量之拉諾來靜，其十該依賴ρ Η之結合劑選自： 曱基丙烯酸共聚物、羥丙基纖維素酞酸酯、羥丙基曱基纖 維素酞酸酯、纖維素乙酸酯酞酸酯、聚乙烯乙酸酯酞酸 酯、聚乙烯D比洛烧酮酿酸酯及其混合物。 3 1 .根據申請專利範圍第3 0項之醫藥劑型，其中每劑量 包含不超過2片之片劑。
O:\60\60358-940519.ptc 第38頁 1241911 _案號88115657 年Γ月 日 修正__ 六、申請專利範圍 3 2 .根據申請專利範圍第3 1項之醫藥劑型，其中該醫藥 劑型包含約5 0至約9 5重量％拉諾來靜。 3 3 .根據申請專利範圍第3 1項之醫藥劑型，其中該醫藥 劑型含包含約7 0至約8 0重量％拉諾來靜。 3 4.根據申請專利範圍第3 0項之醫樂劑型5其中該依賴 ρ Η之結合劑為曱基丙稀酸共聚物。 3 5 .根據申請專利範圍第34項之醫藥劑型，其中該甲基 丙烯酸共聚物為曱基丙烯酸共聚物C型U S Ρ，其係曱基丙烯 酸及丙烯酸乙酯之共聚物，具有4 6 . 0 %至5 0 . 6 %之間的曱基 丙稀酸單元。 3 6 .根據申請專利範圍第34項之醫藥劑型，其中該醫藥 劑型包含約5至約1 2重量％之甲基丙烯酸共聚物C型USP，其 係曱基丙烯酸及丙烯酸乙酯之共聚物，具有4 6 . 0 %至5 0 . 6 % 之間的曱基丙烯酸單元。 3 7.根據申請專利範圍第34項之醫藥劑型，其中該醫藥 劑型包含約10重量％之甲基丙烯酸共聚物C型USP，其係曱 基丙烯酸及丙烯酸乙酯之共聚物，具有4 6 . 0 %至5 0 . 6 %之間 的甲基丙烯酸單元。 3 8 .根據申請專利範圍第3 0項之醫藥劑型，其中該醫藥 劑型包含一種不依賴ρ Η之結合劑。 3 9 .根據申請專利範圍第3 8項之醫藥劑型，其中該不依 賴ρ Η之結合劑選自：羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、 聚（曱基）丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮，及其混合物。 4 0 .根據申請專利範圍第3 8項之醫藥劑型，其中該不依
O:\60\6035S-940519.ptc 第39頁 1241911 修正 _案號 88115657 六、申請專利範圍 賴p Η之結合劑為經丙基曱基纖維素。 4 1 .根據申請專利範圍第40項之醫藥劑型，其中該醫藥 劑型包含約1至約3重量％羥丙基曱基纖維素。 4 2.根據申請專利範圍第40項之醫藥劑型，其中該醫藥 劑型包含約2重量％羥丙基甲基纖維素。 4 3 .根據申請專利範圍第3 0項之醫藥劑型，其中該劑型 包含約6 5 0至約8 5 0毫克拉諾來靜。 4 4.根據申請專利範圍第3 0項之醫藥劑型，其中該劑型 包含約9 0 0至約1 1 0 0毫克拉諾來靜。
4 5 .根據申請專利範圍第3 0項之醫藥劑型，其中該劑型 包含約4 0 0至約6 0 0毫克拉諾來靜。 4 6 .根據申請專利範圍第3 0項之醫藥劑型，其中該劑型 包含約300至約1000毫克拉諾來靜。 4 7.根據申請專利範圍第3 1項之醫藥劑型，其中該醫藥 劑型為壓縮之片劑。
4 8 . —種用於治療心血管疾病之壓縮片劑，其包含約7 0 至約8 0重量％拉諾來靜，至少一種選自下列之依賴pH之結 合劑：曱基丙烯酸共聚物、羥丙基纖維素酞酸酯、羥丙基 曱基纖維素酞酸酯、纖維素乙酸酯酞酸酯、聚乙烯乙酸酯 酞酸酯、聚乙烯吡咯烷酮酞酸酯，及其混合物；及至少一 種不依賴p Η之結合劑，其中該壓縮片劑包含約3 5 0至約8 0 0 毫克拉諾來靜。
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