ES2234302T3 - Formulaciones de ranolacina de liberacion sostenida. - Google Patents
Formulaciones de ranolacina de liberacion sostenida.Info
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Abstract
Utilización de ranolacina y de por lo menos un ligante dependiente del pH seleccionado de entre copolímeros de ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, acetato de polivinilo, ftalato, ftalato de polivinilpirrolidona y sus mezclas, para la preparación de una composición farmacéutica de liberación sostenida destinada al tratamiento de una persona que sufre de una enfermedad cardiovascular seleccionada de entre arritmias, angina variable y la inducida por el ejercicio e infarto de miocardio o claudicación intermitente, en la que la composición farmacéutica está destinada a ser administrada una o dos veces al día.
Description
Formulaciones de ranolacina de liberación
sostenida.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la utilización de formulaciones de dosificación
de ranolacina de liberación sostenida de administración oral para
mantener los niveles en plasma de ranolacina en el hombre a niveles
terapéuticos.
La patente U.S. nº 4.567.264 da a conocer
ranolacina,
(\pm)-N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)-propil]-1-piperacina-acetamida
y sus sales farmacéuticamente aceptables, y su utilización en el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares, incluyendo arritmias,
angina variable e inducida por el ejercicio e infarto de
miocardio.
La patente U.S. nº 5.506.229 da a conocer la
utilización de ranolacina y sus sales farmacéuticamente aceptables y
ésteres para el tratamiento de tejidos sometidos a agresión física o
química, incluyendo la cardioplejia, daño por hipoxia o de
reperfusión en el músculo cardíaco o en músculo esquelético o tejido
cerebral, y para la utilización en trasplantes. Se han dado a
conocer formulaciones orales y parenterales de tipo convencional,
incluyendo las formulaciones de liberación controlada. En
particular, el Ejemplo 7D de la patente U.S. nº 5.506.229 describe
una formulación de liberación controlada en forma de cápsula que
comprende microesferas de ranolacina y celulosa microcristalina
recubiertas con polímeros que controlan la liberación.
La ruta de administración preferida en la
actualidad para la ranolacina y sus sales farmacéuticamente
aceptables y ésteres es la oral. Una forma de dosificación oral
típica es una tableta comprimida, una cápsula de gelatina dura
rellena con una mezcla de polvos o un granulado, o una cápsula de
gelatina blanda (cápsula softgel) rellena con una solución o
suspensión. La patente U.S. nº 5.427.707 da a conocer una
formulación oral de dosis elevada que utiliza ranolacina líquida
superenfriada como solución de relleno para una cápsula de gelatina
dura o para una cápsula softgel.
Tal como se indica en el Ejemplo 3 de aplicación,
las pruebas iniciales de ranolacina en personas que sufrían de
angina no tuvieron éxito. Las pruebas utilizaron una formulación de
ranolacina de liberación inmediata a una dosis de 120 mg
administrada tres veces al día. De los experimentos iniciales no
pudo determinarse claramente si la ranolacina podía administrarse o
no en el hombre en una cantidad y modo que fuese efectivo contra la
angina.
Un problema de las formulaciones de dosificación
oral convencionales es que no son idealmente adecuadas para la
ranolacina y sus sales farmacéuticamente aceptables debido a que la
solubilidad de la ranolacina es relativamente elevada en el pH bajo
que se da en el estómago. Además, la ranolacina también presenta una
vida media en plasma relativamente corta. La propiedad de elevada
solubilidad en ácido de la ranolacina resulta en la rápida absorción
y eliminación del fármaco, provocando fluctuaciones grandes y no
deseables en la concentración en plasma de la ranolacina y una
duración corta de la acción, exigiendo de esta manera la
administración oral frecuente para el tratamiento adecuado.
Por lo tanto, es necesario un procedimiento para
la administración de ranolacina en una forma de dosificación oral de
una o dos veces al día que proporcione concentraciones en plasma
terapéuticamente efectivas de ranolacina para el tratamiento de la
angina en el hombre.
La presente invención se refiere a la utilización
de ranolacina y de por lo menos un ligante dependiente del pH
seleccionado de entre los copolímeros de ácido metacrílico, ftalato
de hidroxipropil celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa,
acetato de ftalato de celulosa, acetato de ftalato de polivinilo,
ftalato de polivinilpirrolidina y mezclas de los mismos, para la
preparación de una composición farmacéutica de liberación sostenida
para el tratamiento de una persona que sufre de una enfermedad
cardiovascular seleccionada de entre arritmias, angina variable y
angina inducida por el ejercicio e infarto de miocardio o
claudicación intermitente, en la que la composición farmacéutica
está destinada a ser administrada una o dos veces al día.
En todavía otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento para tratar un mamífero que presenta un
estado de enfermedad para el que está indicado la administración de
ranolacina, que comprende la administración de una o dos veces al
día de la formulación de ranolacina de liberación sostenida de la
presente invención de una manera que mantenga la ranolacina en
plasma en niveles cercanos a los niveles efectivos mínimos sin
fluctuaciones de los picos.
Un aspecto más de la presente invención se
refiere a un procedimiento para mantener niveles útiles de
ranolacina en el plasma humano mediante la administración sólo una o
dos veces al día de una forma de dosificación que contiene
ranolacina.
La presente invención se refiere a procedimientos
para tratar a un paciente humano que sufre de una enfermedad
cardiovascular seleccionada de entre arritmias, angina variable y
angina inducida por el ejercicio e infarto de miocardio. El
procedimiento incluye la administración de una forma de dosificación
farmacéutica de liberación sostenida que incluye por lo menos 50% en
peso de ranolacina en no más de dos tabletas por dosis a un paciente
humano con el fin de mantener niveles en plasma de ranolacina en el
paciente humano comprendidos entre aproximadamente 550 y
aproximadamente 7.500 ng base/ml durante por lo menos 24 horas, en
la que la dosis se administra a una frecuencia seleccionada de entre
una o dos veces cada 24 horas.
La presente invención se refiere adicionalmente
al tratamiento de un paciente humano que sufre de una enfermedad
cardiovascular seleccionada de entre arritmias, angina variable y
angina inducida por el ejercicio e infarto de miocardio. El
procedimiento incluye una forma de dosificación farmacéutica de
liberación sostenida que incluye entre aproximadamente 70 y
aproximadamente 80% en peso de ranolacina en no más de dos tabletas
por dosis al paciente humano con el fin de mantener los niveles en
plasma de ranolacina en el paciente humano entre aproximadamente
1.000 y aproximadamente 3.900 ng base/ml, durante por lo menos 24
horas, en el que la dosis se administra a una frecuencia
seleccionada de entre una y dos veces cada 24 horas.
La presente invención se refiere a formas de
dosificación farmacéutica que comprenden por lo menos
aproximadamente 50% en peso de ranolacina y por lo menos un ligante
dependiente del pH que inhibe la liberación de ranolacina desde la
forma de dosificación de liberación sostenida cuando ésta se somete
a un ambiente acuoso que presenta un pH como el del estómago y que
promueve la liberación de una cantidad terapéutica de ranolacina en
una solución acuosa que presenta un pH superior a aproximadamente
4,5.
La "ranolacina" es el compuesto
(\pm)-N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)propil]-1-piperacina-acetamida
o sus enantiómeros
(R)-(+)-N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)-propil]-1-piperacina-acetamida
y
(S)-(-)-N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)-propil]-1-piperacina-acetamida
y sus sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. A
menos que se indique lo contrario, las concentraciones de ranolacina
en plasma utilizadas en la especificación y ejemplos se refieren a
ranolacina base libre.
"Opcional" y "opcionalmente" significan
que el suceso o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir
o no, y que la descripción incluye casos en los que el suceso o
circunstancia ocurre y casos en los que no ocurre. Por ejemplo,
"excipientes farmacéuticos opcionales" indica que una
formulación descrita de esta manera puede incluir o no excipientes
farmacéuticos diferentes de los que se indica específicamente que
están presentes y que la formulación descrita de tal manera incluye
casos en los que los excipientes opcionales están presentes y casos
en los que no están presentes.
"Que trata" y "tratamiento" se refieren
a cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero,
particularmente en el hombre, e incluyen:
- (i)
- prevención de la enfermedad en un sujeto que puede presentar una predisposición a padecerla pero que todavía no se le ha diagnosticado;
- (ii)
- inhibición de la enfermedad, es decir, que provoca la detención de su desarrollo; o
- (iii)
- alivio de la enfermedad, es decir, provoca la regresión de la enfermedad.
"Liberación inmediata" ("LI") se
refiere a formulaciones o unidades de dosificación que se disuelven
rápidamente in vitro y que está previsto que se disuelvan y
absorban completamente en el estómago o tracto gastrointestinal
superior. Convencionalmente, tales formulaciones liberan por lo
menos el 90% del ingrediente activo en los 30 minutos de la
administración.
"Liberación sostenida" ("LS") se
refiere a las formulaciones o unidades de dosificación de la
presente invención que se disuelven y absorben lenta y continuamente
en el estómago y tracto gastrointestinal durante un periodo de
aproximadamente seis horas o más. Las formulaciones de liberación
sostenida preferidas son las que muestran concentraciones en plasma
de ranolacina adecuadas para la administración de no más de dos
veces al día con dos o menos tabletas por dosificación, tal como se
indica posteriormente.
La concentración de ranolacina en plasma es una
concentración media determinada mediante el análisis de la
concentración de ranolacina en tan sólo cinco llegando hasta diez
personas sometidas al mismo programa de dosificación. Es importante
que la concentración de ranolacina sea un valor medio debido a las
variaciones de las concentraciones de ranolacina entre individuos
que pueden ser causadas por diferencias de peso, metabolismo o
estados de enfermedad que pueden provocar que una persona metabolice
la ranolacina más rápida o más lentamente que una persona media. Los
niveles de ranolacina en plasma se determinan en sangre extraída
aplicada sobre heparina.
A continuación se proporcionan las definiciones
de otros términos utilizados en la presente solicitud:
ANOVA = análisis de la varianza
ATP = adenosin trifosfato
ECG = electrocardiográfico
ETT = prueba de ejercicio en cinta rodante
PDH = piruvato deshidrogenasa
C_{max} = concentración máxima
C_{valle} = concentración residual 8 horas
después de la dosis para formulaciones de LI y 12 horas después de
la dosis para formulaciones de LS; A-C en el Ejemplo
2.
tid = tres veces al día
bid = dos veces al día
C_{x} = concentración en el tiempo x
T_{max} = tiempo hasta la concentración
máxima
AUC_{x} = área bajo la curva tras x horas o
intervalo de tiempo
Los porcentajes son en peso, a menos que se
indique lo contrario. La presente invención implica formas de
dosificación de ranolacina de liberación sostenida, así como
procedimientos para la administración de formas de dosificación de
ranolacina de liberación sostenida de la presente invención para
proporcionar niveles terapéuticos en plasma de ranolacina.
Las formulaciones de ranolacina de liberación
sostenida de la presente invención preferiblemente se encuentran en
forma de una tableta comprimida que comprende una mezcla íntima de
ranolacina y un ligante dependiente del pH parcialmente neutralizado
que controla la tasa de disolución de la ranolacina en medio acuoso
en el intervalo de pH en el estómago (típicamente de 2
aproximadamente) y en el intestino (típicamente de 5,5
aproximadamente).
Con el fin de proporcionar una liberación
sostenida de la ranolacina, se seleccionan uno o más ligantes
dependientes del pH para controlar el perfil de disolución de la
formulación de ranolacina de manera que la formulación libere la
ranolacina lenta y continuamente a medida que la formulación pasa
por el estómago y el tracto gastrointestinal. La capacidad de
control de la disolución del ligante o ligantes dependientes del pH
es particularmente importante en una formulación de ranolacina de
liberación sostenida debido a que una formulación de liberación
sostenida que contenga suficiente ranolacina para la administración
de dos veces al día puede causar efectos secundarios negativos si la
ranolacina es liberada con demasiada rapidez ("descarga
rápida").
De acuerdo con lo anterior, los ligantes
dependientes del pH adecuados para la utilización en la presente
invención son los que inhiben la liberación rápida del fármaco desde
una tableta durante su residencia en el estómago (donde el pH es
inferior a aproximadamente 4,5) y que promueven la liberación de una
cantidad terapéutica de ranolacina desde una forma de dosificación
en el tracto gastrointestinal inferior (donde el pH es generalmente
superior a 4,5 aproximadamente). Muchos materiales conocidos en la
técnica farmacéutica como ligantes y agentes de recubrimiento
"entéricos" presentan las propiedades deseadas de disolución en
pH.
Los materiales ligantes dependientes del pH
preferidos que pueden utilizarse conjuntamente con la ranolacina
para crear una formulación de liberación sostenida son los
copolímeros de ácido metacrílico. Los copolímeros de ácido
metacrílico son copolímeros de ácido metacrílico y ésteres de
acrilato neutro o de metacrilato, tales como acrilato de etilo o
metacrilato de metilo. Un copolímero de mayor preferencia es el
copolímero de ácido metacrílico del tipo C USP (que es un copolímero
de ácido metacrílico y acrilato de etilo que presenta entre el 46,0%
y el 50,6% de unidades de ácido metacrílico). Tal copolímero se
encuentra disponible comercialmente en Röhm Pharma como Eudragit® L
100-55 (en forma de polvos) ó
L30D-55 (como dispersión al 30% en agua). Otros
materiales ligantes dependientes del pH que pueden ser utilizados
solos o en combinación en una forma de dosificación de ranolacina de
liberación sostenida incluyen ftalato de hidroxipropil celulosa,
ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato de ftalato de
celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de
polivinilpirrolidona y similares. Uno o más ligantes dependientes
del pH están presentes en las formas de dosificación de ranolacina
de la presente invención en una cantidad comprendida entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 20% en peso, más preferiblemente
entre aproximadamente 5 y aproximadamente 12% en peso y con la mayor
preferencia de aproximadamente 10% en peso.
Pueden utilizarse uno o más ligantes
independientes del pH en formas de dosificación oral de ranolacina
de liberación sostenida. Debe indicarse que los ligantes y agentes
potenciadores de la viscosidad dependientes del pH, tales como
hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, metilcelulosa,
polivinilpirrolidona, ésteres poli(meta)acrilato
neutros y similares, no proporcionan por sí mismos el control de
disolución requerido que proporcionan los ligantes dependientes del
pH identificados. Los ligantes independientes del pH están presentes
en la formulación de la presente invención en una cantidad
comprendida entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10% en peso,
y preferiblemente en una cantidad comprendida entre aproximadamente
1% y aproximadamente 3% en peso, y con la mayor preferencia de
aproximadamente 2,0% en peso.
Tal como se muestra en la Tabla 1, la ranolacina
es relativamente insoluble en soluciones acuosas que presentan un pH
superior a aproximadamente 6,5, mientras que la solubilidad empieza
a incrementarse drásticamente por debajo de aproximadamente pH
6.
El incremento del contenido de ligante
dependiente del pH en la formulación reduce la tasa de liberación de
ranolacina desde la formulación a un pH inferior a 4,5, típicamente
el pH del estómago. El recubrimiento entérico formado por el ligante
es menos soluble e incrementa la tasa relativa de liberación por
encima de pH 4,5, cuando la solubilidad de la ranolacina es menor.
Una selección apropiada del ligante dependiente del pH permite una
tasa de liberación más rápida de la ranolacina desde la formulación
por encima de pH 4,5, mientras que afecta grandemente a la tasa de
liberación a pH reducido. La neutralización parcial del ligante
facilita la conversión del ligante en una película parecida al látex
que se forma alrededor de los gránulos individuales de ranolacina.
De acuerdo con lo anterior, el tipo y cantidad de ligante
dependiente del pH y la cantidad de composición de neutralización
parcial se seleccionan con el fin de controlar estrechamente la tasa
de disolución de la ranolacina de la formulación.
Las formas de dosificación de la presente
invención deben presentar una cantidad de ligantes dependientes del
pH suficiente para producir una formulación de liberación sostenida
desde la que se controle la tasa de liberación de ranolacina, de
manera que a pH bajo (por debajo de aproximadamente 4,5), la tasa de
disolución se enlentezca de manera significativa. En el caso del
copolímero de ácido metacrílico del tipo C USP (Eudragit® L
100-55), una cantidad adecuada de ligante
dependiente del pH se encuentra comprendida entre el 5% y el 15%. El
ligante dependiente del pH típicamente presentará un grado de
neutralización de entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el
20% de los grupos carboxilo del ácido metacrílico ligante. Sin
embargo, es preferente que el grado de neutralización se encuentre
comprendido entre aproximadamente el 3% y el 6%.
La formulación de liberación sostenida también
puede contener excipientes farmacéuticos íntimamente mezclados con
la ranolacina y el ligante dependiente del pH. Los excipientes
farmacéuticamente aceptables pueden incluir, por ejemplo, ligantes
independientes del pH o agentes formadores de película, tales como
hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, metilcelulosa,
polivinilpirrolidona, ésteres poli(meta)acrilato
neutros (por ejemplo, los copolímeros metacrilato de metilo/acrilato
de etilo comercializados bajo la marca comercial Eudragit® NE por
Röhm Pharmal, almidón, gelatina, azúcares y carboximetilcelulosa.
Otros excipientes farmacéuticos útiles incluyen diluyentes, tales
como lactosa, manitol, almidón seco, celulosa microcristalina y
similares; agentes tensioactivos, tales como ésteres de
polioxietilén sorbitán, ésteres de sorbitán y similares; y agentes
colorantes y saborizantes. Los lubricantes (tales como talco y
estearato de magnesio) y otros adyuvantes de tableteado también se
encuentran opcionalmente presentes.
Las formulaciones de ranolacina de liberación
sostenida de la presente invención presentan un contenido en
ranolacina comprendido entre más de aproximadamente 50% en peso y
aproximadamente 95% en peso o más, más preferiblemente entre
aproximadamente el 70% y aproximadamente el 90% en peso y con la
mayor preferencia entre aproximadamente el 70% y aproximadamente el
80% en peso; un contenido en ligante dependiente del pH comprendido
entre el 5% y el 40%, preferiblemente comprendido entre el 5% y el
25% y más preferiblemente comprendido entre el 5% y el 15%; mientras
que el resto de la forma de dosificación comprende ligantes,
rellenos y otros excipientes opcionales independientes del pH.
Las formulaciones de ranolacina de liberación
sostenida particularmente preferidas de la presente invención
consisten esencialmente en:
Las formulaciones de ranolacina de liberación
sostenida de la presente invención se preparan de la manera
siguiente: ranolacina y ligante dependiente del pH y cualquier
excipiente opcional se mezclan íntimamente (en seco). La mezcla en
seco a continuación se granula en presencia de una solución acuosa
de una base fuerte que se pulveriza en la mezcla en polvo. El
granulado se seca, se tamiza, se mezcla con lubricantes opcionales
(tales como talco o estearato de magnesio) y se comprime para formar
tabletas. Las soluciones acuosas preferidas de bases fuertes son
soluciones de hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxido de
sodio o potasio, preferiblemente hidróxido de sodio, en agua
(opcionalmente que contiene hasta el 25% de disolventes miscibles en
agua, tales como alcoholes inferiores).
Las tabletas que contienen ranolacina resultantes
pueden recubrirse con un agente opcional formador de película, con
fines de identificación, enmascaramiento del sabor y para facilitar
la deglución. El agente formador de película típicamente esta
presente en una cantidad comprendida entre el 2% y el 4% del peso de
la tableta. Los agentes formadores de película adecuados son bien
conocidos en la técnica e incluyen hidroxipropil metilcelulosa,
copolímeros catiónicos de metacrilato (copolímeros de metacrilato
dimetil-aminoetilo/metacrilato de
metil-butilo - Eudragit® E-Röhm
Pharma) y similares. Estos agentes formadores de película
opcionalmente pueden contener colorantes, plastificantes y otros
ingredientes suplementarios.
Las tabletas comprimidas preferiblemente
presentan una dureza suficiente para resistir una compresión de 8
Kp. El tamaño de la tableta depende principalmente de la cantidad de
ranolacina en la tableta. Las tabletas incluyen entre 300 y 1.100 mg
de ranolacina base libre. Preferiblemente, las tabletas incluyen
cantidades de ranolacina base libre comprendidas entre 400 y 600 mg,
entre 650 y 850 mg y entre 900 y 1.100 mg.
Con el fin de influir sobre la tasa de
disolución, se controla el tiempo durante el que los polvos que
contienen ranolacina se mezclan en húmedo. Preferiblemente, el
tiempo total de mezcla de los polvos, es decir, el tiempo durante el
que se exponen los polvos a la solución de hidróxido sódico, está
comprendida entre 1 y 10 minutos y preferiblemente está comprendida
entre 2 y 5 minutos. Tras la granulación, las partículas se retiran
del granulador y se introducen en un secador de lecho fluido para el
secado a aproximadamente 60ºC.
Inesperadamente, se ha descubierto que dichos
procedimientos producen formulaciones de ranolacina de liberación
sostenida que proporcionan niveles pico de ranolacina en plasma más
bajos y sin embargo concentraciones de ranolacina en plasma
efectivas durante hasta 12 horas y más posteriores a la
administración, al utilizar la ranolacina como la base libre y no
como la forma farmacéuticamente más común de ranolacina, la sal
hidrocloruro o como otra sal o éster. La utilización de ranolacina
base libre proporciona por lo menos una ventaja. Puede incrementarse
la proporción de ranolacina en la tableta debido a que el peso
molecular de ranolacina base libre es de tan solo el 85% del peso
molecular del hidrocloruro de ranolacina. De esta manera, se
consigue la administración de una cantidad efectiva de ranolacina
limitando el tamaño físico de la unidad de dosificación.
Otra ventaja de las formulaciones de ranolacina
de liberación sostenida de la presente invención es que se preparan
mediante un procedimiento que implica esencialmente sólo agua como
disolvente y utiliza técnicas y equipos estándares de procesamiento
farmacéutico.
Las formulaciones de ranolacina de liberación
sostenida de la presente invención pueden utilizarse para tratar
enfermedades cardiovasculares, incluyendo arritmias, angina variable
y angina inducida por el ejercicio e infarto de miocardio;
tratamiento de tejidos que han experimentado una agresión física o
química, incluyendo cardioplejia, daño por hipoxia o de reperfusión
del músculo cardíaco o músculo esquelético o tejido cerebral, e
isquemia; y enfermedades arteriales periféricas, tales como la
claudicación intermitente. Es de la mayor preferencia que la
formulación de dosificación de liberación sostenida se utilice como
un agente antianginal para mamíferos y con la mayor preferencia como
agente antianginal humano.
Las formulaciones de dosificación oral de
ranolacina de liberación sostenida de la presente invención se
administran una vez o dos en un periodo de 24 horas con el fin de
mantener un nivel de ranolacina en plasma superior al nivel
terapéutico umbral e inferior a los niveles máximos tolerados, de
entre aproximadamente 550 y 7.500 ng base/ml en un paciente. Esto
corresponde a una cantidad de ranolacina 2HCl comprendida entre
aproximadamente 644 ng/ml y aproximadamente 8.782 ng/ml. Además, la
planificación temporal de la ingestión oral de las formas de
dosificación oral de ranolacina deben controlarse para asegurar que
el nivel de ranolacina en plasma no exceda de aproximadamente 7.500
ng base/ml y preferiblemente de manera que el nivel de ranolacina en
plasma no exceda de aproximadamente 5.000 ng base/ml, y con la mayor
preferencia de manera que no exceda 3.800 ng base/ml. En algunos
casos puede resultar beneficioso limitar el nivel pico de ranolacina
en plasma a no más de aproximadamente de un ng base/ml.
Simultáneamente, los niveles valle de ranolacina en plasma
preferiblemente no deben caer por debajo de aproximadamente 1.000 ng
base/ml y en algunos casos no deben caer por debajo de 1.700 ng
base/ml.
Con el fin de conseguir el nivel preferido de
ranolacina en plasma de entre aproximadamente 1.000 y
aproximadamente 3.800 ng base/ml, es preferente que las formas de
dosificación oral de ranolacina indicadas en el presente documento
se administren una o dos veces al día. En el caso de que las formas
de dosificación se administren dos veces al día, es preferente que
las formas de dosificación oral de ranolacina se administren a
intervalos de aproximadamente doce horas.
Además de formular y administrar formas de
dosificación oral de liberación sostenida de la presente invención
de una manera que controle los niveles de ranolacina en plasma,
también es importante minimizar las diferencias entre los niveles
pico y valle de ranolacina en plasma. Los niveles pico de ranolacina
en plasma típicamente se consiguen entre los 30 minutos
aproximadamente y las ocho horas o más después de la ingestión
inicial de la forma de dosificación, mientras que los niveles valle
de ranolacina en plasma se consiguen aproximadamente en el momento
de ingestión de la siguiente forma de dosificación programada. Es
preferente que las formas de dosificación de liberación sostenida de
la presente invención se administren de manera que se pueda alcanzar
un nivel pico de ranolacina no superior en más de 8 veces el nivel
valle de ranolacina, preferiblemente no superior en más de 4 veces
al nivel valle de ranolacina y con la mayor preferencia no superior
a 2 veces el nivel valle de ranolacina.
Las formulaciones de ranolacina de liberación
sostenida de la presente invención proporcionan la ventaja
terapéutica de minimizar las variaciones en concentración de
ranolacina en plasma permitiendo simultáneamente, como máximo, la
administración de dos veces al día. La formulación puede
administrarse sola o (por lo menos inicialmente) en combinación con
una formulación de liberación inmediata si se desea alcanzar
rápidamente una concentración en plasma terapéuticamente efectiva o
mediante formulaciones solubles IV y formas de dosificación
oral.
Los Ejemplos siguientes son representativos de la
invención.
Los presentes Ejemplos proporcionan detalles de
los procedimientos para preparar formas de dosificación de
ranolacina, así como experimentos llevados a cabo para evaluar la
efectividad de la administración de ranolacina y su efectividad.
Para todos estos Ejemplos debe indicarse lo siguiente:
- (1)
- Las dosis orales de la formulación de liberación instantánea (LI) se administraron como cápsulas o tabletas de la sal dihidrocloruro y se expresan como la sal dihidrocloruro.
- (2)
- Las dosis orales de la formulación de liberación sostenida (LS) se administraron como tabletas de la base ranolacina y se expresan como base.
- (3)
- Al comparar las formulaciones LI y LS en el mismo estudio, las dosis se expresan en términos tanto de base como de dihidrocloruro. El factor de conversión de dihidrocloruro a base es de 0,854 (por ejemplo: 400 mg de dihidrocloruro x 0,854=342 mg de base libre equivalente).
- (4)
- Todos los niveles en plasma y parámetros farmacocinéticos se expresan como niveles de base libre.
Ejemplo
comparativo
El presente Ejemplo describe un método para
preparar formulaciones de ranolacina de liberación inmediata (LI).
Se mezclaron íntimamente polvos de dihidrocloruro de ranolacina
(4.000 g), celulosa microcristalina (650 g), polivinilpirrolidona
(100 g) y croscarmelosa sódica (100 g) en un
mezclador-granulador Fielder PMA 65 y después se
añadió suficiente agua, mezclando para formar un granulado. El
granulado se secó en un secador de lecho fluido Aeromatic
Strea-5, se tamizó y se mezcló con estearato de
magnesio (100 g). Se rellenaron cápsulas de gelatina dura con la
mezcla hasta un peso de relleno de, por ejemplo, 500 mg por cápsula,
con el fin de conseguir una dosis de 400 mg de dihidrocloruro de
ranolacina (equivalentes a 342 mg de ranolacina base libre) por
cápsula, pero pueden rellenarse hasta un peso de relleno de 30 a 400
mg de dihidrocloruro de ranolacina.
El presente Ejemplo describe un procedimiento de
preparación de formulaciones de ranolacina de liberación sostenida
(LS).
Se preparó una formulación de liberación
sostenida (LS), denominada Formulación A de LS y que incluía
ligantes dependientes e independientes del pH, mezclando íntimamente
una combinación de ranolacina (2.500 g), copolímero de ácido
metacrílico del tipo C (Eudragit® L 100-55 - Röhm
Pharma) (1.000 g), celulosa microcristalina (Avicel®) (100 g) (710
g) y polivinil pirrolidona en polvo, en un
mezclador-granulador Fielder PMA 65. La mezcla se
granuló con una solución de hidróxido sódico (40 g) en agua y se
añadió a la masa húmeda una dispersión acuosa al 30% de copolímero
de metacrilato de metilo/acrilato de etilo (Eudragit® NE 30 D - Röhm
Pharma) (1.667 g). El granulado resultante se secó en un secador de
lecho fluido Aeromatic Strea-5, se tamizó y después
se mezcló con croscarmelosa sódica (100 g) y estearato de magnesio
(50 g). La mezcla se comprimió para formar tabletas de 684 mg con
una prensa de tabletas Manesty B con el fin de conseguir dosis de
342 mg de ranolacina base libre por tableta. Dicha formulación se
denomina Formulación A de LS.
La Formulación B de LS se preparó de la misma
manera que la Formulación A de LS excepto en que Eudragit® L
100-55 se redujo a 500 g y el Eudragit® NE 30 D se
sustituyó con una dispersión acuosa al 40% de un copolímero de
metacrilato de metilo/acrilato de etilo (Eudragit® NE 40 D - Röhm
Pharma) (2.500 g). La formulación (LS) resultante incluía 342 mg de
ranolacina base libre por tableta.
En la Formulación C de LS, la ranolacina base
libre (342 mg) se mezcló con celulosa microcristalina y polivinil
pirrolidona K25, se granuló con agua, se secó y se mezcló con
croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. La mezcla se comprimió
para formar tabletas y se recubrió con un recubrimiento
entérico.
La Formulación D de LS, incluyendo sólo un
ligante dependiente del pH, se preparó combinando ranolacina (7.500
g), Eudragit® L 100-55 (1.000 g), hidroxipropil
metilcelulosa (Methocel® E5 - fuente) (200 g) y celulosa
microcristalina (Avicel®) (1.060 g) mediante mezcla íntima. Los
polvos mezclados se granularon con una solución de hidróxido sódico
(40 g) en agua (1.900 a 2.500 gramos). El granulado se secó y se
tamizó, se mezcló con estearato de magnesio (200 g) y se comprimió
por ejemplo para formar tabletas que pesaban 667 mg para conseguir
una dosis de 500 mg de ranolacina base libre por tableta. Las
tabletas se recubrieron por pulverización en una bandeja cilíndrica
de recubrimiento Accelacota® de 24 pulgadas con solución de
recubrimiento de película OPADRY hasta alcanzar una ganancia de peso
de 2 a 4%. Las soluciones de recubrimiento con película OPADRY se
encuentran disponibles en una diversidad de colores en Colorcon,
West Point, PA.
El procedimiento por etapas para preparar la
Formulación D de LS es el siguiente:
- a)
- Mezclar entre sí ranolacina, celulosa microcristalina, copolímero metacrilato (Tipo C) e hidroxipropil metilcelulosa utilizando un mezclador apropiado.
- b)
- Disolver hidróxido sódico en agua purificada.
- c)
- Utilizando equipos apropiados de granulación, añadir lentamente a la mezcla la solución de hidróxido sódico mezclando constantemente. Añadir una alícuota adicional de agua si resulta necesario.
- d)
- Continuar mezclando para conseguir un amasado adicional. Añadir una alícuota adicional de agua si resulta necesario.
- e)
- Secar el granulado en un secador de lecho fluido.
- f)
- Tamizar los gránulos secos a través de un molino apropiado.
- g)
- Añadir estearato de magnesio a los gránulos tamizados y mezclar.
- h)
- Pasar el material granulado a través de un Chilsonator, si resulta necesario.
- i)
- Comprimir los gránulos para formar tabletas utilizando herramientas del tamaño apropiado.
- j)
- Dispersar polvos OPADRY en agua y recubrir con película utilizando equipos de recubrimiento de tamaño apropiado hasta un nivel de típicamente 2 a 4% en peso.
- k)
- Encerar con cera carnauba utilizando un nivel típico de 0,002 a 0,003% en peso.
El presente Ejemplo resume un estudio publicado
en Circulation 90: 726-734 (1994) que
demostró que la ranolacina no era efectiva como agente antianginal y
antiisquémico al administrarla como una formulación de LS del
Ejemplo 1.
En el estudio participaron pacientes con angina
de pecho estable. Bajo supervisión médica, se interrumpió la
administración de cualquier fármaco antianginal anteriormente
utilizado por los pacientes. Tres cientos diecinueve pacientes
recibieron un placebo en diseño de simple ciego durante hasta 18
días, 318 dejaron de hacer ejercicio debido a angina de severidad
moderada, presentaban evidencia de isquemia miocárdica (depresión
del segmento ST \geq1 mm) y se asignaron aleatoriamente a uno de
entre cuatro grupos de estudio y se les administró: 30 mg tid de
ranolacina\cdot2HCl (n=81); 60 mg tid de ranolacina\cdot2HCl
(n=81); 120 mg tid de ranolacina\cdot2HCl (n=78) y placebo tid
(n=79). Tras la administración de dosis tid de 30, 60 y 120 mg, las
concentraciones pico medias en plasma de ranolacina base libre tras
1 hora de administrar la dosis eran de 94, 219 y 510 ng/ml,
respectivamente, y las concentraciones valle medias en plasma tras 8
horas de administrar la dosis eran de 18, 37 y 90 ng/ml,
respectivamente.
Tras la etapa de doble ciego de 4 semanas, se
repitieron las pruebas de ejercicio limitadas por síntomas 1 hora
(prueba de pico) y 8 horas (prueba de valle) después de administrar
la medicación de estudio. La duración total del ejercicio en la
línea base (\pmSEM) era de 5,9\pm0,2 minutos para el grupo con
placebo y 6,4\pm0,3, 5,9\pm0,3 y 6,6\pm0,2 minutos para los
grupos con 30, 60 y 120 mg de ranolacina, respectivamente (P=NS).
Tras 4 semanas de terapia de doble ciego, en comparación con los
valores de línea base, 1 hora después de administrar la medicación
de estudio (efecto pico), la duración total del ejercicio (\pmSEM)
se incrementó en 0,45\pm0,2 minutos en el grupo con placebo y en
0,3\pm0,2, 0,6\pm0,2 y 0,5\pm0,2 minutos en los grupos con 30,
60 y 120 mg de ranolacina, respectivamente (placebo en comparación
con ranolacina, P=NS). Los tiempos hasta una depresión del segmento
ST de 1 mm en la línea base eran similares en los cuatro grupos y,
tras 4 semanas de terapia en cada grupo, se incrementaron
significativamente en magnitudes similares una hora después de
administrar las medicaciones. Se observaron cambios similares en el
tiempo hasta la aparición de angina. Ocho horas después de la
administración (efecto valle), no se observaron diferencias en el
tiempo total de ejercicio o en ninguna otra variable de ejercicio
entre los grupos con placebo y con ranolacina. En comparación con
los valores de línea base, el número de ataques anginales por semana
y el número y duración de episodios isquémicos por cada 48 horas
durante el seguimiento Holter se redujo significativamente en
magnitudes similares en los grupos con placebo y con ranolacina.
Estos resultados indican que la terapia con 30,
60 y 120 mg tid de ranolacina\cdot2HCl no fue superior al placebo.
Además, el estudio no mostró efectos beneficiosos de dosis similares
de ranolacina sobre la isquemia miocárdica ni el rendimiento de
ejercicio o sobre los ataques anginales durante la vida diaria de
los pacientes con angina de pecho.
En el presente Ejemplo, se evaluó la seguridad y
efectos antiisquémicos de los niveles elevados de ranolacina en
plasma en un gran grupo de pacientes con angina y se estimó la
duración de cualquier efecto que se presentase con la dosificación
en niveles estables con regímenes de bid y tid. En el presente
Ejemplo, los pacientes con angina de pecho crónica estable que
respondían a los fármacos antianginales convencionales se trataron
con 3 regímenes de dosificación de ranolacina\cdot2HCl: 267 mg
tid, 400 mg bid y 400 mg tid de las formulaciones de LS del Ejemplo
1. Se determinaron los parámetros de las pruebas de ejercicio y las
concentraciones de ranolacina base libre en los niveles picos y
valle en plasma.
El estudio incluía una etapa de tratamiento de
asignación aleatoria y controlada con placebo en diseño de doble
ciego con 4 tratamientos (placebo, 400 mg bid de
ranolacina\cdot2HCl, 267 mg tid de ranolacina\cdot2HCl y 400 mg
tid de ranolacina\cdot2HCl), 4 secuencias de tratamiento y 5
periodos de tratamiento en doble ciego en un diseño de cuadrado
latino con periodo extendido en pacientes preadmitidos que
respondían a terapia antianginal conocida y presentaban tiempos de
ejercicio estables.
Se consideraron candidatos los pacientes humanos
con angina de pecho crónica estable de por lo menos 3 meses de
duración, que habían respondido a la terapia antianginal
convencional. Además, los pacientes debían tener evidencia
electrocardiográfica (ECG) de isquemia inducida por el ejercicio
basada en una depresión del segmento ST horizontal o descendente de
\geq1 mm que persistía durante 3 latidos consecutivos durante una
prueba de estrés de ejercicio y un patrón de ECG que no interfiriese
con la interpretación de los cambios del segmento ST. El último
criterio específicamente excluía los pacientes con hipertrofia
ventricular izquierda, preexcitación, anormalidades de conducción o
ritmo regulado por marcapasos. Otros criterios de exclusión incluían
angina inestable o infarto de miocardio en los 3 meses anteriores,
insuficiencia cardíaca definida como de Clase III ó IV según la New
York Heart Association, enfermedad cardíaca valvular o congénita
significativa que no había sido corregida, necesidad de digoxina o
terapia con nitrato de acción prolongada, diabetes mellitus lábil u
otras condiciones serias que confundirían la evaluación de
seguimiento.
Durante la etapa de tratamiento, se administraron
estos regímenes de dosificación de ranolacina\cdot2HCl de
liberación inmediata (267 mg tid, 400 mg bid, 400 mg tid) y un
placebo. Los pacientes tomaron una cápsula que contenía 267 mg o 400
mg de dihidrocloruro de ranolacina, o placebo, a las 8:00, 4:00 pm,
8:00 pm y 12:00 am. Todas las cápsulas presentaban una apariencia
idéntica. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a 1 de 4
secuencias de tratamiento, asignando el 25% de los pacientes a cada
secuencia. Se administró cada tratamiento durante 1 semana,
repitiendo uno de los tratamientos durante un quinto periodo de 1
semana.
Para ser admitidos, los pacientes que recibían la
medicación antianginal habitual eran sometidos a una prueba
exploratoria de ejercicio en cinta rodante (ETT-1)
utilizando un protocolo de Bruce modificado por Sheffield. Si el
tiempo hasta la aparición de la angina era \geq3 pero \leq13
minutos, se retiraba un fármaco antianginal y se iniciaba el
tratamiento con placebo en diseño de simple ciego. Tras 1 a 2
semanas, los pacientes volvían para otra ETT
(ETT-2). Si el tiempo hasta la aparición de la
angina se había reducido en 1 minuto en comparación con
ETT-1, el paciente se consideraba que había
completado la primera ETT de admisión. Si la reducción en el tiempo
de aparición de angina no era \geq1 minuto, podía retirarse un
segundo fármaco antianginal y repetirse la secuencia anterior. Si
resultaba necesario, podía retirarse un tercer fármaco antianginal
de acuerdo con este procedimiento con el fin de que pudiese
admitirse al paciente. Los nitratos de acción prolongada siempre se
retiraban en primer lugar; los beta-bloqueantes y
antagonistas del calcio podían retirarse en cualquier orden en los
pacientes que no recibían nitratos de acción prolongada. Después de
que el paciente pasase la primera ETT de admisión
(ETT-2), se llevaba a cabo una segunda ETT de
admisión (ETT-3) en la que el tiempo de aparición de
angina debía estar dentro de \pm15% del observado durante la
ETT-2. Además, cada una de las ETTs de admisión
debían presentar signos ECG de isquemia (depresión horizontal o
descendente de \geq1 mm del segmento ST en 3 latidos
consecutivos). Los pacientes que cumplían estos criterios eran
admitidos al estudio.
Después de cada periodo de 1 semana, los
pacientes volvían al laboratorio de ejercicio por la mañana, por lo
menos 1 hora después de un desayuno ligero, para una ETT. Esta se
denominaba ETT de valle; las ETTs de valle se llevaron a cabo en el
mismo momento del día en todos los pacientes. Tras completar la ETT
de valle, el paciente recibía el siguiente medicamento programado en
diseño de ciego del paquete blíster utilizado esa semana. Se llevaba
a cabo otra ETT 1 hora después de la dosis administrada. Ésta se
denominaba la ETT de pico. Se extraían muestras de sangre en el
valle (aproximadamente 8 horas después de la dosificación) y en el
pico (1 hora después de la dosificación). Se llevó a cabo un
seguimiento con otras pruebas de laboratorio estándar de manera
regular durante todo el estudio.
Se realizó un seguimiento de la presión sanguínea
(en la muñeca) y de la tasa cardíaca previamente a todas las ETTs,
durante la ETT, durante el último minuto de cada etapa de las
pruebas, durante la aparición de la angina, en el punto de ejercicio
máximo y durante la recuperación (cada minuto durante 4 minutos,
posteriormente cada 5 minutos hasta el retorno de los valores a la
línea base). También se realizó un seguimiento continuo de las tasas
cardíacas y se realizaron registros de ECG estándar de 12
derivaciones inmediatamente antes del ejercicio, con el paciente en
pie sobre la cinta rodante, al final de cada etapa de ejercicio y
durante la carga máxima tolerada de ejercicio y al final de
éste.
En la Tabla 2 posteriormente se resumen los
tiempos medios de ejercicio en cinta rodante para las 3 variables de
ejercicio de interés durante los regímenes de placebo y durante los
diferentes regímenes de dosificación con ranolacina
(ranolacina-placebo) para todos los pacientes en el
momento de pico y de valle.
A concentraciones pico de ranolacina en plasma,
todos los parámetros de isquemia en la ETT eran mayores en
comparación con el placebo y, más notablemente, era mayor el tiempo
hasta la aparición de depresión del segmento ST de 1 mm. En el
análisis de todos los pacientes, el incremento en el tiempo hasta la
aparición de angina en comparación con el placebo se encontraba
comprendido entre 0,32 y 0,39 minutos (p\leq0,01) y el tiempo
hasta la aparición de una depresión del segmento ST de 1 mm se
encontraba comprendido entre 0,28 y 0,41 minutos (p\leq0,02) en
cada uno de los tres regímenes de dosificación por separado y en
todos los regímenes combinados. Además, la duración total del
ejercicio se estaba significativamente incrementada en los regímenes
combinados y se observaron tendencias de similar dirección y
magnitud para todos los regímenes de dosificación. En el análisis
por protocolo, cada uno de los 3 parámetros ETT se había prolongado
(p\leq0,01) en la combinación de todos los regímenes de
dosificación de ranolacina. Todos los regímenes individuales de
dosificación de ranolacina prolongaron significativamente el tiempo
hasta una depresión del segmento ST de 1 mm y se observaron
tendencias no significativas de similares dirección y proporciones
del tiempo hasta la aparición de la angina y de la duración del
ejercicio. En general, los resultados del análisis por protocolo,
excepto que la magnitud del efecto aparentemente era algo mayor en
aquellos bajo monoterapia.
A concentraciones valle en plasma, la ranolacina
presentaba un efecto menor sobre los parámetros de la ETT. Los
resultados para los análisis de todos los pacientes y por protocolo
eran relativamente consistentes, demostrando una tendencia hacia un
incremento de los tiempos de ejercicio. Sin embargo, sólo el tiempo
hasta una depresión del segmento ST de 1 mm para todos los regímenes
de ranolacina combinados en el análisis de todos los pacientes
alcanzó significancia estadística.
A la vista de los incrementos más pronunciados en
los parámetros de ejercicio observados con la monoterapia con
ranolacina, se analizaron las respuestas a la ranolacina entre
pacientes que recibían diferentes medicamentos antianginales
concomitantemente. Estos análisis post-hoc se
llevaron a cabo sobre los datos de pico con ranolacina, cuando los
efectos de mejora de los tiempos de ejercicio eran más evidentes.
Debido a que los nitratos de acción prolongada se retiraron los
primeros durante la etapa de admisión single-billed,
ningún paciente que recibiese nitratos de acción prolongada recibió
tratamiento de doble ciego. De los pacientes con datos pico de
eficacia, el 34% (107/312) de los pacientes recibieron
beta-bloqueantes durante el tratamiento de doble
ciego y el 24% (75/312) recibieron antagonistas del calcio.
Los parámetros de la prueba de ejercicio
mejoraron a concentraciones pico de ranolacina
(ranolacina-placebo), recibiesen o no
beta-bloqueantes. Estas mejoras eran de ligeramente
mayor magnitud en los 205 pacientes que no recibían
beta-bloqueantes en comparación con los 107
pacientes que habían recibido beta-bloqueantes. Sin
embargo, las diferencias entre los pacientes que recibían
beta-bloqueantes y los que no los recibían no
alcanzaron significancia estadística para ningún parámetro de
ejercicio. En los pacientes que no recibían
beta-bloqueantes, todos los parámetros de ejercicio
mejoraron significativamente en cada uno de los 3 regímenes de
ranolacina y también en todos los regímenes de ranolacina
combinados. Se observaron tendencias similares en el menor número de
pacientes que habían recibido beta-bloqueantes. Los
análisis de los datos de ejercicio de pacientes que recibían
antagonistas del calcio en comparación con los que no los recibían
produjeron resultados similares.
La Tabla 3 posteriormente resume las
concentraciones medias de pico y de valle de ranolacina en plasma,
en términos de base dihidrocloruro de ranolacina, para todos los
pacientes por género y para cada régimen de dosificación.
Concentraciones en plasma media
(\pm desviación estándar) de ranolacina según régimen de
dosificación
Las concentraciones pico medias en plasma estaban
comprendidas entre 1.346 y 2.128 ng por ml de ranolacina base libre.
El régimen de dosificación de 400 mg tid estaba asociado con las
concentraciones de ranolacina en plasma más elevadas. Las
concentraciones valle medias de ranolacina en plasma estaban
comprendidas entre 235 y 514 ng por ml. Las concentraciones pico
medias de ranolacina en plasma eran algo más elevadas en mujeres que
en hombres, pero no se observaron diferencias sexuales evidentes en
las concentraciones valle en plasma.
En las concentraciones pico de ranolacina en
plasma, no se observaron diferencias estadísticamente significativas
entre ninguno de los regímenes de dosificación ni con el placebo
para el doble producto. De manera similar, a concentraciones valle
de ranolacina en plasma, no se observaron diferencias
estadísticamente significativas entre los 3 regímenes de
dosificación de ranolacina ni con el placebo en el análisis por
protocolo del doble producto en reposo o durante ejercicio
máximo.
Los resultados del presente estudio sugieren que
la ranolacina es un compuesto antianginal y antiisquémico efectivo
en pacientes con angina de pecho crónica estable. A concentraciones
pico en plasma, los tres regímenes de dosificación de ranolacina
resultaron en una prolongación del tiempo hasta la aparición de
angina y de la duración del ejercicio, así como del tiempo hasta una
depresión del segmento ST de 1 mm, de media aproximadamente 0,33
minutos más respecto al observado con el placebo. La mejora en los
parámetros de ejercicio en el presente estudio se observó no sólo en
pacientes que recibían terapia antianginal concomitantemente (por
ejemplo beta-bloqueantes y antagonistas del calcio)
sino también en el subgrupo que sólo recibía monoterapia de
ranolacina. En estos últimos pacientes, el efecto de tratamiento
aparentemente era de magnitud algo mayor. Esto sugiere que la
ranolacina también podría ser útil en monoterapia en pacientes con
angina de pecho crónica estable.
Los resultados hemodinámicos indican que la
mejora de los parámetros de ejercicio con concentraciones pico de
ranolacina en plasma no estaba asociada con cambios de la presión
sanguínea o de la tasa cardíaca. El mecanismo no hemodinámico de
acción de la ranolacina, por lo tanto, difiere del de otros fármacos
antianginales en la práctica clínica actual.
Más importante, observamos que los efectos
antianginales y antiisquémicos de la preparación estudiada de
ranolacina de liberación inmediata no persistieron durante todo el
intervalo de dosificación. Aunque el tiempo hasta la aparición de
depresión del segmento ST de tipo isquémico se había prolongado
significativamente y se observaron tendencias de dirección similar
para otros parámetros de la ETT, el efecto era mínimo a
concentraciones valle de ranolacina en plasma. Las concentraciones
pico medias de ranolacina base libre en plasma estaban comprendidas
entre 1.346 y 2.128 ng por ml, mientras que las concentraciones
valle medias en plasma estaban comprendidas entre 235 y 514 ng por
ml. Parece evidente que las concentraciones medias más elevadas de
ranolacina en plasma observadas en el pico se asociaban con efectos
antianginales y antiisquémicos clínicamente significativos, mientras
que las concentraciones obtenidas en el valle, no.
Basándose en los resultados del presente
experimento, la concentración umbral de ranolacina base libre en
plasma para actividad antiisquémica detectada durante la ETT es
probable que sea superior a 550 ng por ml. Además, es probable que
las concentraciones de ranolacina en plasma deban mantenerse en los
valores umbral o por encima de estos durante todo el intervalo de
dosificación con el fin de asegurar la actividad antianginal y
antiisquémica durante el ejercicio durante todo este intervalo.
La ranolacina era bien tolerada por encima de las
concentraciones en plasma alcanzadas en el presente estudio. La tasa
de incidencia de complicaciones no era diferente en los diversos
regímenes de dosificación de ranolacina y en el placebo y no se
observaron cambios relacionados con el fármaco en los intervalos de
ECG o morfologías complejas. Además, no hubo cambios clínicamente
significativos de concentración de glucosa en sangre, de valores
lipídicos o en las pruebas de función hepática, sugiriendo que el
efecto metabólico de la ranolacina no se extendía a la regulación
sistémica de la glucosa o al metabolismo de los lípidos.
La ranolacina mejoró los parámetros de ejercicio
sin provocar efectos detectables sobre la tasa cardíaca ni sobre la
presión sanguínea en pacientes con angina de pecho crónica estable.
Es probable que deba alcanzarse una concentración umbral de
ranolacina en plasma de aproximadamente 550 ng por ml para detectar
estos efectos antianginales y antiisquémicos. La ranolacina es bien
tolerada en un amplio intervalo de concentraciones en plasma. Son
necesarios estudios adicionales con dosis más elevadas de
preparación de liberación sostenida para evaluar completamente este
nuevo concepto metabólico de control de la isquemia.
La Formulación de LI preparada de acuerdo con el
Ejemplo 1 y las Formulaciones de LS preparadas de acuerdo con los
Ejemplos 2A a 2C se evaluaron en un aparato 2 de disolución USP,
utilizando 900 ml de ácido hidroclórico 0,1 M como líquido de
disolución para simular la disolución en el estómago.
Los resultados en la tabla muestran que, aunque
la Formulación de LI se ha disuelto completamente en un tiempo no
superior a 0,5 horas (tal como se espera de una formulación de
liberación inmediata), las Formulaciones de LS A, B y C mostraron
una disolución prolongada a pH reducido, como es deseable en una
formulación de liberación sostenida.
Se administraron dosis únicas de la Formulación
de LI preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1 y las Formulaciones de
LS A y B preparadas de acuerdo con el Ejemplo 2, a once voluntarios
sanos y se midieron las concentraciones de ranolacina base libre en
plasma a los 0, 20, 40, 60, 90 y 120 minutos, cada hora hasta las
seis horas, dos veces cada hora hasta las dieciocho horas y a las
veinticuatro horas de la administración (sólo Formulación de LS). En
la Tabla 5 posteriormente se muestran los resultados.
De la Tabla 5 resulta evidente que las
Formulaciones de LS A, B y C de la presente invención muestran
propiedades de disolución que las hacen adecuadas para la
administración de dos veces al día de ranolacina.
El presente Ejemplo detalla un estudio de diseño
cruzado de dosis única creciente que evalúa la seguridad y perfil
farmacocinético de la dosis oral única de la Formulación de LS de
ranolacina base del Ejemplo 2D. Los sujetos humanos se dividieron en
tres grupos. El grupo 1 recibió 500, 750 y 1.000 mg de ranolacina de
LS. El grupo 2 recibió 1.250 y 1.750 mg de ranolacina de LS. El
grupo 3 recibió 1.500 y 2.000 mg de ranolacina de LS. Cada grupo
también pasó por una etapa de placebo de asignación aleatorizada. En
la Tabla 6 posteriormente se detallan los parámetros
farmacocinéticos medios tras dosis orales únicas de la ranolacina de
LS:
Los resultados farmacocinéticos que se dan a
conocer en la Tabla 6 indican que la ranolacina fue liberada
lentamente desde la Formulación de LS y en consecuencia la absorción
de la ranolacina estuvo limitada por la tasa de disolución. Esto
resultó en la observación de perfiles de concentración en
plasma-tiempo del fármaco prolongados en todos los
niveles de dosis, con niveles pico en plasma entre las 4 y 6 horas
de la administración de las dosis. En el intervalo de dosis
comprendido entre 500 y 2.000 mg, la C_{max} y
AUC_{0-30h} medias se incrementaron de una manera
aproximadamente proporcional a las dosis, aunque aparentemente había
alguna desviación respecto a la proporcionalidad dentro del grupo
2.
El presente Ejemplo detalla un estudio con
voluntarios de doble ciego y controlado con placebo, de dosis
múltiples crecientes y diseño cruzado, con el fin de evaluar la
dosificación bid. Seis sujetos recibieron dosificación durante 4
días con formulación de LS de ranolacina preparadas de acuerdo con
el Ejemplo 2D a 500, 750 y 1.000 mg bid, seguida de una dosis
matutina en el día 5. En la Tabla 7 posteriormente se proporcionan
los resultados farmacocinéticos.
De acuerdo con la Tabla 7, se liberó lentamente
la ranolacina desde la formulación de LS y en consecuencia la
farmacocinética estaba limitada por la tasa de disolución. Esto
resultó en perfiles extendidos de concentración de fármaco en
plasma-tiempo en todos los niveles de dosis,
observándose niveles pico en plasma entre 2 y 4 horas después de la
administración de la dosis.
Estos resultados indican que los niveles útiles
de ranolacina son alcanzables en el hombre mediante la dosificación
de dicha formulación LS en un programa bid.
El presente Ejemplo evaluó la seguridad y
tolerabilidad de la administración de formulaciones racémicas de
ranolacina base libre tales como las del Ejemplo 2D. También se
determinaron las concentraciones individuales y medias de ranolacina
racémica y sus enantiómeros,
(R)-(+)-N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)-propil]-1-piperacina-acetamida,
(S)-(-)-N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)-propil]-1-piperacina-acetamida
en plasma humano.
El estudio se llevó a cabo con dosis crecientes
de formas de dosificación de liberación sostenida de ranolacina.
Antes en los intervalos durante y después del periodo de
dosificación se extrajeron muestras de sangre para ensayo de
determinación de ranolacina y se realizó un seguimiento de la
presión sanguínea, tasa cardíaca, ECG y síntomas durante todo el
periodo. Se revisaron los sumarios de datos después de cada etapa
antes de proceder a la siguiente etapa del estudio.
Ocho sujetos, todos voluntarios varones sanos de
edades comprendidas entre 18 y 40 años iniciaron y completaron el
estudio y se encontraban disponibles para los análisis
farmacocinéticos y de seguridad. Cada uno de los sujetos recibió
dosis de los diversos tipos de ranolacina base libre en forma de
tabletas de liberación sostenida, incluyendo tabletas de 500 mg y
750 mg o de un placebo equivalente según fuese necesario (tamaño 2 x
750 mg más tamaño 1 x 500 mg) para preparar dosis orales unitarias
de 1.500 y 2.000 mg.
En cada etapa: una dosis bid durante cuatro días
y una dosis única el día 5. En el día 5, se sometió a cada
voluntario a un perfil farmacocinético completo, incluyendo presión
sanguínea (PS) supina y erecta, tasa cardíaca, datos de ECG, sucesos
adversos, resultados de química clínica y de hematología, y
resultados de análisis de orina.
Se determinó el estado de equilibrio para cada
nivel de dosis, mediante C_{48h}, C_{72h} y C_{96h}y datos
transformados logarítmicamente, mediante análisis de la covarianza y
realizando una prueba para determinar si el coeficiente para el
tiempo era significativamente diferente (definido como p<0,05) de
0. Estos análisis se realizaron mediante pruebas de t de dos colas,
obteniendo las estimaciones de variabilidad de los modelos ANOVA.
También se evaluó el estado de equilibrio comparando las medias para
C_{48h}, C_{72h}y C_{96h} utilizando un modelo ANOVA de
efectos mixtos y datos no transformados y transformados
logarítmicamente. Para los parámetros hemodinámicos, se compararon
las medias de tratamiento previas a la dosificación en el día 1 y
los datos en el día 5 entre tratamientos mediante pruebas t de dos
colas utilizando estimaciones de variabilidad obtenidas de modelos
ANOVA de efectos mixtos. Se calcularon los intervalos de confianza
al 90% y al 95% para las comparaciones entre tratamientos. No se
realizaron ajustes de comparaciones múltiples.
Las medias y desviaciones estándar de los
parámetros farmacocinéticos en el día 5 de ranolacina base libre se
detallan en la Tabla 8 posteriormente y los perfiles medios en
plasma se muestran en la figura. Los niveles en el estado de
equilibrio de ranolacina base libre en plasma aparentemente se
alcanzaron en el día 4. En el intervalo de dosis se observó un
aumento lento hasta alcanzar niveles máximos en valores de t_{max}
comprendidos entre 1 y 6 horas posteriores a la dosificación.
Posteriormente, los niveles bajaron lentamente, produciendo un
pequeño grado de fluctuación en los niveles en plasma durante el
intervalo de dosificación. Aparentemente no se dieron diferencias en
los parámetros farmacocinéticos de los enantiómeros R(+) y S(-) de
la ranolacina tras la dosificación múltiple con esta formulación de
LS.
Algunos sujetos eran demasiado sintomáticos en
pie para completar las mediciones de PS con 1.500 mg de ranolacina
(n=3 de 8) y 2.000 mg (n=2 de 8), habitualmente 2 a 6 horas después
de la dosificación. Se observaron reducciones estadísticamente
significativas de la PS sistólica ortostática en el día 5 con 1.500
mg (-9,8 mm Hg; 4 horas después de la dosificación) y con 2.000 mg
(-8,4 mm Hg; 6 horas después de la dosificación). Aunque el patrón
de sucesos adversos era similar con ranolacina y con placebo, con la
ranolacina aparentemente eran más comunes las cefaleas, mareos y
congestiones nasales.
Claims (15)
1. Utilización de ranolacina y de por lo menos un
ligante dependiente del pH seleccionado de entre copolímeros de
ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, acetato
de polivinilo, ftalato, ftalato de polivinilpirrolidona y sus
mezclas, para la preparación de una composición farmacéutica de
liberación sostenida destinada al tratamiento de una persona que
sufre de una enfermedad cardiovascular seleccionada de entre
arritmias, angina variable y la inducida por el ejercicio e infarto
de miocardio o claudicación intermitente, en la que la composición
farmacéutica está destinada a ser administrada una o dos veces al
día.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el ligante dependiente del pH está parcialmente
neutralizado.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la composición farmacéutica está destinada a ser administrada a
una persona en dos dosis durante 24 horas, en la que cada dosis
consta de dos tabletas.
4. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que la composición farmacéutica
incluye entre el 50% y el 95% en peso de ranolacina.
5. Utilización según la reivindicación 4, en la
que la composición farmacéutica incluye entre el 70% y el 80% en
peso de ranolacina.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que el copolímero de ácido metacrílico
es el copolímero de ácido metacrílico del tipo C USP.
7. Utilización según la reivindicación 6, en la
que el copolímero de ácido metacrílico del tipo C USP está presente
en la composición farmacéutica en una cantidad comprendida entre el
5 y el 12% en peso.
8. Utilización según la reivindicación 7, en la
que el copolímero de ácido metacrílico del tipo C USP está presente
en una cantidad del 10% en peso.
9. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en la que la composición farmacéutica
incluye un ligante independiente del pH.
10. Utilización según la reivindicación 9, en la
que el ligante independiente del pH se selecciona de entre
hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, ésteres de
poli(meta)acrilato, polivinilpirrolidona y mezclas de
los mismos.
11. Utilización según la reivindicación 10, en la
que la composición farmacéutica incluye entre el 1% y el 3% en peso
de hidroxipropil metilcelulosa.
12. Utilización según la reivindicación 11, en la
que la composición farmacéutica incluye el 2% en peso de
hidroxipropil metilcelulosa.
13. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en la que la composición farmacéutica
incluye entre 650 y 850 mg de ranolacina.
14. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en la que la composición farmacéutica
incluye entre 900 y 1.100 mg de ranolacina.
15. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en la que la composición farmacéutica
incluye entre 400 y 600 mg de ranolacina.
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6303607B1 (en) * | 1998-09-10 | 2001-10-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
| US6479496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-11-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for treating angina with ranolazine |
| IL151014A0 (en) * | 2000-02-18 | 2003-02-12 | Cv Therapeutics Inc | Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure |
| AU2001277938A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-02-05 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for treating angina |
| AU2001211213A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-04-29 | Galephar M/F | Stable oral formulation containing benzimidazole derivative |
| US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
| US20030220344A1 (en) * | 2002-04-04 | 2003-11-27 | Luiz Belardinelli | Method of treating arrhythmias |
| US20080109040A1 (en) * | 2002-04-04 | 2008-05-08 | Luiz Belardinelli | Method of treating arrhythmias |
| PT1492511E (pt) | 2002-04-09 | 2009-04-09 | Flamel Tech Sa | Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s) |
| WO2003084517A2 (fr) * | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Flamel Technologies | Suspension orale de microcapsules d’amoxicilline |
| CN100551370C (zh) | 2002-05-21 | 2009-10-21 | Cv医药有限公司 | 雷诺嗪在制备治疗糖尿病的药物组合物中的应用 |
| US8822473B2 (en) * | 2002-05-21 | 2014-09-02 | Gilead Sciences, Inc. | Method of treating diabetes |
| TWI350762B (en) | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
| GB0403098D0 (en) | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
| CN101098682A (zh) * | 2005-01-06 | 2008-01-02 | Cv医药有限公司 | 包括雷诺嗪的缓释药物制剂 |
| FR2886150B1 (fr) * | 2005-05-24 | 2007-08-24 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale a base d'au moins un principe actif dont la solubilite varie en fonction des conditions de ph gastrique |
| JP2009502957A (ja) * | 2005-07-28 | 2009-01-29 | スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 機械的特性の向上した徐放性錠剤配合物 |
| US20090091253A1 (en) * | 2006-03-17 | 2009-04-09 | Konica Minolta Holdings, Inc. | Organic electroluminescent element, display device and lighting device |
| FI20060501L (fi) * | 2006-05-22 | 2007-11-23 | Biohit Oyj | Koostumus ja menetelmä asetaldehydin sitomiseksi vatsassa |
| CA2677931A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
| CA2678325A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for the treatment of non-coronary microvascular diseases |
| US20090312340A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-12-17 | Whedy Wang | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
| CA2678319A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for the treatment of coronary microvascular diseases |
| US20090111826A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-04-30 | Louis Lange | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
| ES2395241T3 (es) * | 2007-03-07 | 2013-02-11 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Derivados deuterados de piperazina como compuestos antianginosos |
| WO2008116083A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide |
| US20080299195A1 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-04 | Brent Blackburn | Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide |
| CN101066253B (zh) * | 2007-06-07 | 2011-01-05 | 北京本草天源药物研究院 | 一种雷诺嗪缓释片 |
| JP2010529994A (ja) * | 2007-06-13 | 2010-09-02 | オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 置換ピペラジン |
| US20090012103A1 (en) | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Matthew Abelman | Substituted heterocyclic compounds |
| US20090076018A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched ranolazine |
| BRPI0908428A2 (pt) * | 2008-02-06 | 2015-12-08 | Gilead Sciences Inc | uso de ranozalina para tratar a dor. |
| AU2010248948A1 (en) * | 2009-05-14 | 2011-12-01 | Gilead Sciences, Inc. | Ranolazine for the treatment of CNS disorders |
| EP2515880B1 (en) | 2009-05-28 | 2019-11-27 | Lupin Limited | Novel pharmaceutical compositions of ranolazine |
| MX2012003362A (es) * | 2009-09-25 | 2012-06-27 | Lupin Ltd | Composicion de liberación sostenida de ranolazina. |
| TWI508726B (zh) | 2009-12-21 | 2015-11-21 | Gilead Sciences Inc | 治療心房纖維性顫動之方法 |
| TW201215392A (en) | 2010-06-16 | 2012-04-16 | Gilead Sciences Inc | Use of ranolazine for treating pulmonary hypertension |
| EP2524688B1 (en) | 2011-05-11 | 2013-05-01 | ratiopharm GmbH | Composition for modified release comprising ranolazine |
| NO3175985T3 (es) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
| EP2758053A1 (en) | 2011-09-21 | 2014-07-30 | Gilead Sciences, Inc. | Sodium channel blockers reduce glucagon secretion |
| WO2014176557A2 (en) * | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Chanrx Corporation | Methods for calibrating the administration of vanoxerine for terminating acute episodes of cardiac arrhythmia, restoring normal sinus rhythm, preventing recurrence of cardiac arrhythmia and maintaining normal sinus rythm in mammals |
| CN104758265B (zh) * | 2014-01-07 | 2019-05-17 | 四川海思科制药有限公司 | 一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法 |
| TW201618783A (zh) | 2014-08-07 | 2016-06-01 | 艾森塔製藥公司 | 以布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)佔據和BTK再合成速率為基礎之治療癌症、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之方法 |
| TW201717919A (zh) | 2015-07-02 | 2017-06-01 | 國際藥品股份公司 | 雷諾多重壓縮錠劑 |
| WO2018001582A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Interquim, S.A. | Ranolazine multiple compressed tablets |
| AR110252A1 (es) | 2016-11-30 | 2019-03-13 | Gilead Sciences Inc | Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de la quinasa cam |
| US10898444B2 (en) | 2017-06-01 | 2021-01-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Extended release multiparticulates of ranolazine |
| CN112438955A (zh) * | 2019-08-30 | 2021-03-05 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法 |
| JP2023507626A (ja) | 2019-12-16 | 2023-02-24 | テナックス・セラピューティクス，インコーポレイテッド | 駆出率が保たれた心不全を伴う肺高血圧症（ＰＨ－ＨＦ－ｐＥＦ）を治療するためのレボシメンダン |
| CN110898024A (zh) * | 2019-12-17 | 2020-03-24 | 卓和药业集团有限公司 | 一种治疗心绞痛的药物组合物及制备方法 |
| GR1010345B (el) * | 2021-12-16 | 2022-11-28 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Δισκια παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανουν ρανολαζινη και μεθοδος παραγωγης αυτων |
| GR1010510B (el) * | 2022-06-07 | 2023-07-20 | Ελπεν Α.Ε. Φαρμακευτικη Βιομηχανια, | Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες παρατεταμενης αποδεσμευσης ρανολαζινης |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4567264A (en) | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
| IL81419A0 (en) * | 1986-01-30 | 1987-08-31 | Syntex Inc | Long acting sustained release pharmaceutical compositions containing dihydropyridines and their preparation |
| AU633589B2 (en) * | 1989-06-23 | 1993-02-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel methods of treatment using ranolazine and related piperazine derivatives |
| US5527545A (en) | 1989-09-18 | 1996-06-18 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Liquid-suspension controlled-release pharmaceutical composition |
| US5209933A (en) * | 1990-01-10 | 1993-05-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Long acting calcium channel blocker composition |
| JP2516524B2 (ja) * | 1992-04-27 | 1996-07-24 | 大洋薬品工業株式会社 | 持続性製剤 |
| JPH06199657A (ja) * | 1992-12-10 | 1994-07-19 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 徐放性製剤 |
| US5455045A (en) | 1993-05-13 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
| JPH07112932A (ja) * | 1993-08-27 | 1995-05-02 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 徐放性医薬製剤 |
| US5525606A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines |
| JPH08259446A (ja) * | 1995-01-24 | 1996-10-08 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 持効性医薬製剤 |
| JPH08310946A (ja) * | 1995-05-19 | 1996-11-26 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | 経皮吸収製剤 |
| JPH09188617A (ja) * | 1996-01-08 | 1997-07-22 | Pola Chem Ind Inc | 徐放性医薬組成物 |
| US6479496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-11-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for treating angina with ranolazine |
| US6303607B1 (en) * | 1998-09-10 | 2001-10-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
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