DE69922964T2

DE69922964T2 - Ranolazinhaltige arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE69922964T2
Application number: DE69922964T
Authority: DE
Inventors: A. Andrew WOLFF
Original assignee: CV Therapeutics Inc
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1998-09-10
Filing date: 1999-09-09
Publication date: 2005-12-08
Anticipated expiration: 2019-09-10
Also published as: AR053440A2; DE69922964D1; US20020090396A1; CY2008020I1; KR100475759B1; CA2342390C; ATE217794T1; CZ2001880A3; CN1354665A; AU744071B2; IL141892A; PT1109558E; CA2343376A1; EP1109558A2; US6617328B2; CZ2001879A3; EP1096937A2; AU2008207703A1; NO2009005I1; PL196668B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Verwenden von oral verabreichten Ranolazin-Dosisformulierungen mit anhaltender Freisetzung, um menschliche Ranolazin-Plasmaspiegel bei therapeutischen Spiegeln zu halten.
Die US-PS 4,567,264 beschreibt Ranolazin, (±)-N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]-1-piperazinacetamid, und seine pharmazeutisch verträglichen Salze und deren Verwendung bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich Arrhythmien, Prinzmetal- und belastungsinduzierter Angina und Myokardinfarkt.
Die US-PS 5,506,229 beschreibt die Verwendung von Ranolazin und seiner pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester zur Behandlung von Geweben, die einen physikalischen oder chemischen Insult, einschließlich Kardioplegie, hypoxischer oder Reperfusionsverletzung gegenüber Herz- oder Skelettmuskel oder Hirngewebe, durchlaufen, und für eine Verwendung in Transplantaten. Herkömmliche orale und parenterale Formulierungen werden beschrieben, einschließlich Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung. Insbesondere beschreibt das Beispiel 7D der US-PS 5,506,229 eine Formulierung mit gesteuerter Freisetzung in Kapselform, die Mikrosphären von Ranolazin und mikrokristalline Cellulose umfasst, die mit freisetzungssteuernden Polymeren beschichtet sind.
Der gegenwärtig bevorzugte Verabreichungsweg für Ranolazin und seine pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester ist oral. Eine typische orale Dosisform ist eine komprimierte Tablette, eine Hartgelatinekapsel, die mit einem Pulver-Gemisch oder Granulat gefüllt ist, oder eine Weichgelatinekapsel (Softgel), die mit einer Lösung oder Suspension gefüllt ist. Die US-PS 5,472,707 beschreibt eine orale Hochdosisformulierung, die ein supergekühltes flüssiges Ranolazin als eine Füllungslösung für eine Hartgelatinekapsel oder ein Softgel verwendet.
Wie in dem Anwendungsbeispiel 3 beschrieben, waren die Anfangsuntersuchungen von Ranolazin an Menschen, die an Angina litten, Misserfolge. Die Untersu chungen verwendeten eine Ranolazin-Formulierung mit sofortiger Freisetzung bei einem Dosisspiegel von 120 mg, die dreimal täglich eingenommen wurde. Basierend auf den Anfangsexperimenten war es nicht sicher, ob Ranolazin Menschen in einer Menge und Art, die gegenüber Angina wirksam ist, verabreicht werden könnte oder nicht.
Ein Problem mit herkömmlichen oralen Dosisformulierungen besteht darin, dass sie sich nicht idealerweise für Ranolazin und seine pharmazeutisch verträglichen Salze geeignet sind, da die Löslichkeit von Ranolazin bei dem niedrigen pH-Wert, der im Magen auftritt, relativ hoch ist. Ferner weist Ranolazin auch eine relativ kurze Plasmahalbwertszeit auf. Die hohe Säurelöslichkeitseigenschaft von Ranolazin führt zu einer schnellen Arzneimittelabsorption und -beseitigung, was zu großen und unerwünschten Fluktuationen der Plasmakonzentration von Ranolazin und einer kurzen Wirkdauer führt, was folglich eine häufige orale Verabreichung für eine angemessene Behandlung erforderlich macht.
Es besteht deswegen ein Bedarf für ein Verfahren zum Verabreichen von Ranolazin in einer oralen Dosisform einmal oder zweimal täglich, die therapeutisch wirksame Plasmakonzentrationen von Ranolazin für die Behandlung von Angina in Menschen bereitstellt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Ranolazin und mindestens einem pH-abhängigen Bindemittel, ausgewählt aus Methacrylsäure-Copolymeren, Hydroxypropylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylpyrrolidinphthalat und Gemischen davon, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung zum Behandeln eines Menschen, der unter einer kardiovaskulären Erkrankung, ausgewählt aus Arrhythmien, Prinzmetal- und Belastungs-induzierter Angina und Myokardinfarkt, oder intermittierendem Hinken leidet, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung für eine einmalige oder zweimalige Verabreichung pro Tag vorgesehen ist.
In einem noch weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln eines Säugers mit einem Erkrankungszustand, für den die Verabreichung von Ranolazin angezeigt ist, umfassend die einmalige oder zweimalige tägliche Verabreichung einer erfindungsgemäßen Ranolazin-Formulierung mit anhaltender Freisetzung in einer Weise, die das Plasma-Ranolazin nahe an minimalen wirksamen Spiegeln ohne Peak-Fluktuationen hält.
Ein noch weiterer erfindungsgemäßer Aspekt betrifft ein Verfahren zum Aufrechterhalten von geeigneten Spiegeln von Ranolazin im menschlichen Plasma durch Verabreichen einer ranolazinhaltigen Dosisform lediglich einmal oder zweimal täglich.
Die Erfindung betrifft Verfahren zum Behandeln eines menschlichen Patienten, der unter einer kardiovaskulären Erkrankung leidet, ausgewählt aus Arrhythmien, Prinzmetal- und belastungsinduzierter Angina und Myokardinfarkt. Das Verfahren beinhaltet ein Verabreichen einer pharmazeutischen Dosisform mit anhaltender Freisetzung, die mindestens 50 Gew.-% Ranolazin beinhaltet, in nicht mehr als 2 Tabletten pro Dosis an den menschlichen Patienten, um Ranolazin-Plasmaspiegel in dem menschlichen Patienten bei etwa 550 bis etwa 7500 ng Base/ml für mindestens 24 Stunden beizubehalten, wobei die Dosis bei einer Häufigkeit verabreicht wird, die ausgewählt ist aus einmal oder zweimal über 24 Stunden.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zum Behandeln eines menschlichen Patienten, der unter einer kardiovaskulären Erkrankung leidet, ausgewählt aus Arrhythmien, Prinzmetal- und belastungsinduzierter Angina und Myokardinfarkt. Das Verfahren beinhaltet ein Verabreichen einer pharmazeutischen Dosisform mit anhaltender Freisetzung, die etwa 70 bis etwa 80 Gew.-% Ranolazin beinhaltet, in nicht mehr als 2 Tabletten pro Dosis an den menschlichen Patienten, um Ranolazin-Plasmaspiegel in dem menschlichen Patienten von etwa 1000 bis etwa 3900 ng Base/ml für mindestens 24 Stunden beizubehalten, wobei die Dosis bei einer Häufigkeit verabreicht wird, ausgewählt aus einmal oder zweimal über 24 Stunden.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Dosisformen, die mindestens etwa 50 Gew.-% Ranolazin und mindestens ein pH-abhängiges Bindemittel umfassen, das die Freisetzung von Ranolazin aus der Dosisform mit anhaltender Freisetzung hemmt, wenn die Dosisform mit anhaltender Freisetzung einer wässrigen Umgebung mit einem pH-Wert des Magens ausgesetzt wird, und das die Freiset zung einer therapeutischen Menge von Ranolazin in einer wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von über etwa 4,5 verstärkt.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
"Ranolazin" ist die Verbindung (±)-N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]-1-piperazinacetamid oder seine Enantiomere (R)-(+)-N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]-1-piperazinacetamid und (S)-(-)-N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]-1-piperazinacetamid und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Gemische davon. Wenn nicht anders angegeben, betreffen die Ranolazin-Plasmakonzentrationen, die in der Beschreibung und den Beispielen verwendet werden, die freie Base von Ranolazin.
"Optional" und "gegebenenfalls" bedeuten, dass das anschließend beschriebene Ereignis oder der anschließend beschriebene Umstand auftreten kann oder nicht und dass die Beschreibung Fälle, bei denen das Ereignis oder der Umstand auftritt, und Fälle, bei denen dies nicht auftritt, beinhaltet. Zum Beispiel gibt "optionale pharmazeutische Exzipienzien" an, dass eine derartig beschriebene Formulierung pharmazeutische Exzipienzien, die von denjenigen verschieden sind, von denen spezifisch angegeben ist, dass sie vorhanden sind, beinhalten kann oder nicht und dass die derartig beschriebene Formulierung Fälle, bei denen die optionalen Exzipienzien vorhanden sind, und Fälle, bei denen sie nicht vorhanden sind, beinhaltet.
"Behandeln" und "Behandlung" betreffen eine jegliche Behandlung einer Erkrankung in einem Säuger, insbesondere einem Menschen, und beinhalten:

(i) Verhindern des Ausbruchs der Erkrankung in einem Patienten, der hinsichtlich der Erkrankung prädisponiert sein kann, aber noch nicht diagnostiziert wurde, dass er sie hat,
(ii) Hemmung der Erkrankung, d.h. Abstoppen ihrer Entwicklung, oder
(iii) Lindern der Erkrankung, d.h. Bewirken einer Regression der Erkrankung.

"Sofortige Freisetzung" ("IR") betrifft Formulierungen oder Dosiseinheiten, die sich schnell in vitro auflösen und dafür vorgesehen sind, sich im Magen oder oberen Gastrointestinaltrakt vollständig aufzulösen und absorbiert zu werden. Herkömmlicherweise setzen solche Formulierungen mindestens 90% des wirksamen Bestandteils innerhalb von 30 Minuten nach einer Verabreichung frei.
"Anhaltende Freisetzung" ("SR") betrifft erfindungsgemäße Formulierungen oder Dosiseinheiten, die langsam und kontinuierlich im Magen und Gastrointestinaltrakt über einen Zeitraum von etwa 6 Stunden oder mehr aufgelöst und absorbiert werden. Bevorzugte Formulierungen mit anhaltender Freisetzung sind diejenigen, die Plasmakonzentrationen von Ranolazin zeigen, die für nicht mehr als eine zweimalige tägliche Verabreichung mit 2 oder weniger Tabletten pro Dosierung, wie nachstehend beschrieben, geeignet sind.
Die Plasma-Ranolazin-Konzentration ist eine mittlere Konzentration, die durch Analysieren der Konzentration von Ranolazin in so wenig wie 5 bis zu soviel wie 10 Menschen, die auf dem gleichen Dosisplan stehen, bestimmt wird. Es ist wichtig, dass die Ranolazin-Konzentration aufgrund von Veränderungen der Ranolazin-Konzentrationen in Individuen, die durch Unterschiede hinsichtlich Gewicht, Metabolismus oder Erkrankungszuständen verursacht werden können, die bewirken können, dass eine Person Ranolazin schneller oder langsamer als eine Durchschnittsperson metabolisiert, ein Mittelwert ist. Die Plasma-Ranolazinspiegel werden anhand von entnommenem heparinisiertem Blut bestimmt.
Definitionen von anderen Begriffen, die in dieser Anmeldung verwendet werden, sind:

ANOVA: = Analyse der Varianz
ATP: = Adenosintriphosphat
EKG: = elektrokardiographisch
ETT: = Belastungslaufbandtest
PDH: = Pyruvatdehydrogenase
C_max: = Maximalkonzentration
C_Tief: = Restkonzentration bei 8 Stunden nach einer Dosis für IR-Formulierungen und 12 Stunden nach einer Dosis für SR-Formulierungen A-C von Beispiel 2.
tid: = dreimal pro Tag
bid: = zweimal täglich
C_x: = Konzentration am Zeitpunkt x
T_max: = Zeitspanne bis Maximalkonzentration
AUC_x: = Fläche unter der Kurve nach x Stunden oder Zeitintervall

Angegebene Prozente sind Gewichtsprozente, wenn nicht anders angegeben. Die Erfindung beinhaltet Ranolazin-Dosisformen mit anhaltender Freisetzung als auch Verfahren zum Verabreichen von erfindungsgemäßen Ranolazin-Dosisformen mit anhaltender Freisetzung, um therapeutische Plasmaspiegel von Ranolazin bereitzustellen.
Die erfindungsgemäßen Ranolazin-Formulierungen mit anhaltender Freisetzung liegen vorzugsweise in der Form einer komprimierten Tablette vor, die ein inniges Gemisch von Ranolazin und einem teilweise neutralisierten pH-abhängigen Bindemittel umfasst, das die Geschwindigkeit einer Ranolazin-Auflösung in wässrigem Medium über den pH-Bereich im Magen (typischerweise etwa 2) und im Darm (typischerweise etwa 5,5) steuert.
Zur Bereitstellung einer anhaltenden Freisetzung von Ranolazin werden ein oder mehrere pH-abhängige Bindemittel ausgewählt, um das Auflösungsprofil der Ranolazin-Formulierung derart zu steuern, dass die Formulierung Ranolazin langsam und kontinuierlich freisetzt, wie die Formulierung durch den Magen und Gastrointestinaltrakt tritt. Die Auflösungssteuerungskapazität des/der pH-abhängigen Bindemittels) ist besonders wichtig in einer Ranolazin-Formulierung mit anhaltender Freisetzung, da eine Formulierung mit anhaltender Freisetzung, die ausreichend Ranolazin für eine zweimalige tägliche Verabreichung enthält, Nebenwirkungen verursachen kann, falls das Ranolazin zu schnell freigesetzt wird ("Dosisabladung").
Dementsprechend sind die pH-abhängigen Bindemittel, die für eine erfindungsgemäße Verwendung geeignet sind, diejenigen, die eine schnelle Freisetzung von Arzneimittel aus einer Tablette während ihres Aufenthalts im Magen (in dem der pH-Wert unter etwa 4,5 liegt) hemmen und die die Freisetzung einer therapeutischen Menge von Ranolazin aus der Dosisform in dem unteren Gastrointestinaltrakt (in dem der pH-Wert im Allgemeinen größer als etwa 4,5 ist) fördern. Viele Materialien, die auf dem pharmazeutischen Gebiet als "Darm"-Bindemittel und Beschichtungsmittel bekannt sind, weisen die gewünschten pH-Auflösungseigenschaften auf.
Bevorzugte pH-abhängige Bindemittelmaterialien, die zusammen mit Ranolazin verwendet werden können, um eine Formulierung mit anhaltender Freisetzung herzustellen, sind Methacrylsäure-Copolymere. Methacrylsäure-Copolymere sind Copolymere von Methacrylsäure mit neutralen Acrylat- oder Methacrylatestern wie Ethylacrylat oder Methylmethacrylat. Ein am meisten bevorzugtes Copolymer ist Methacrylsäure-Copolymer, Typ C, USP (das ein Copolymer von Methacrylsäure und Ethylacrylat mit 46,0 bis 50,6% Methacrylsäure-Einheiten ist). Ein solches Copolymer ist von Röhm Pharma als Eudragit^® L 100-55 (als ein Pulver) oder L30D-55 (als eine 30%ige Dispersion in Wasser) käuflich erhältlich. Andere pH-abhängige Bindemittelmaterialien, die allein oder zusammen in einer Ranolazin-Dosisform mit anhaltender Freisetzung verwendet werden können, beinhalten Hydroxypropylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylpyrrolidonphthalat und dergleichen. Ein oder mehrere pH-abhängige Bindemittel sind in den erfindungsgemäßen Ranolazin-Dosisformen in einer Menge von etwa 1 bis etwa 20 Gew.-%, mehr bevorzugt etwa 5 bis etwa 12 Gew.-% und am meisten bevorzugt etwa 10 Gew.-% vorhanden.
Ein oder mehrere pH-unabhängige Bindemittel können in oralen Ranolazin-Dosisformen mit anhaltender Freisetzung verwendet werden. Es soll bemerkt werden, dass pH-abhängige Bindemittel und viskositätssteigernde Mittel wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, neutrale Poly(meth)acrylatester und dergleichen nicht selbst die erforderliche Auflösungssteuerung, die durch die identifizierten pH-abhängigen Bindemittel bereitgestellt wird, bereitstellen. Die pH-unabhängigen Bindemittel sind in der erfindungsgemäßen Formulierung in einer Menge von etwa 1 bis etwa 10 Gew.-% und vorzugsweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 3 Gew.-% und am meisten bevorzugt etwa 2,0 Gew.-% vorhanden.
Wie in Tabelle 1 gezeigt, ist Ranolazin in wässrigen Lösungen mit einem pH-Wert von über etwa 6,5 relativ unlöslich, wohingegen die Löslichkeit dramatisch unter etwa einem pH-Wert von 6 zu steigen beginnt.
Tabelle 1
Eine Erhöhung der Menge des pH-abhängigen Bindemittels in der Formulierung vermindert die Freisetzungsgeschwindigkeit von Ranolazin aus der Formulierung bei einem pH-Wert von unter 4,5, der typisch für den pH-Wert ist, der im Magen festgestellt wird. Die Darmbeschichtung, die durch das Bindemittel gebildet wird, ist weniger löslich und erhöht die relative Freisetzungsgeschwindigkeit über einem pH-Wert von 4,5, bei der die Löslichkeit von Ranolazin geringer ist. Eine geeignete Auswahl des pH-abhängigen Bindemittels ermöglicht eine schnellere Freisetzungsgeschwindigkeit von Ranolazin aus der Formulierung über einem pH-Wert von 4,5, obwohl es die Freisetzungsgeschwindigkeit bei einem niedrigen pH-Wert stark beeinflusst. Eine teilweise Neutralisierung des Bindemittels erleichtert die Umwandlung des Bindemittels in einen latexartigen Film, der sich um die einzelnen Ranolazin-Granula bildet. Demzufolge sind die Art und die Menge des pH-abhängigen Bindemittels und die Menge der Teil-Neutralisierungszusammensetzung derart ausgewählt, um die Geschwindigkeit der Auflösung des Ranolazins aus der Formulierung genau zu steuern.
Die erfindungsgemäßen Dosisformen sollten eine Menge an pH-abhängigen Bindemitteln aufweisen, die ausreicht, um eine Formulierung mit anhaltender Freisetzung herzustellen, aus der die Freisetzungsgeschwindigkeit von Ranolazin derart gesteuert wird, dass bei niedrigen pH-Werten (unter etwa 4,5) die Auflösungsgeschwindigkeit signifikant verringert ist. In dem Fall von Methacrylsäure-Copolymer, Typ C, USP (Eudragit^® L 100-55), beträgt eine geeignete Menge an pH-abhängigem Bindemittel 5 bis 15%. Bei den pH-abhängigen Bindemitteln werden typischerweise etwa 1 bis etwa 20% der Bindemittel-Methacrylsäurecarboxylgruppen neutralisiert sein. Jedoch ist es bevorzugt, dass der Grad an Neutralisierung etwa 3 bis 6% beträgt.
Die Formulierung mit anhaltender Freisetzung kann auch pharmazeutische Exzipienzien enthalten, die mit dem Ranolazin und dem pH-abhängigen Bindemittel innig gemischt sind. Pharmazeutisch verträgliche Exzipienzien können z.B. pH-unabhängige Bindemittel oder filmbildende Mittel wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, neutrale Poly(meth)acrylatester (z.B. die Methylmethacrylat/Ethylacrylat-Copolymere, die unter dem Handelsnamen Eudragit^® NE von Röhm Pharma vertrieben werden), Stärke, Gelatine, Zucker und Carboxymethylcellulose beinhalten. Andere geeignete pharmazeutische Exzipienzien beinhalten Verdünnungsmittel wie Lactose, Mannitol, trockene Stärke, mikrokristalline Cellulose und dergleichen, oberflächenaktive Mittel wie Polyoxyethylensorbitanester, Sorbitanester und dergleichen und Anfärbmittel und Aromastoffe. Schmiermittel (wie Talg und Magnesiumstearat) und andere Tablettierhilfen sind auch gegebenenfalls vorhanden.
Die erfindungsgemäßen Ranolazin-Formulierungen mit anhaltender Freisetzung weisen einen Ranolazin-Gehalt von über etwa 50 bis etwa 95 Gew.-% oder mehr, mehr bevorzugt etwa 70 bis etwa 90 Gew.-% und am meisten bevorzugt etwa 70 bis etwa 80 Gew.-%, einen Gehalt an pH-abhängigem Bindemittel von 5 bis 40%, vorzugsweise 5 bis 25% und mehr bevorzugt 5 bis 15% auf, wobei der Rest der Dosisform pH-unabhängige Bindemittel, Füllstoffe und andere optionale Exzipienzien umfasst.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Ranolazin-Formulierungen mit anhaltender Freisetzung bestehen im Wesentlichen aus:
Die erfindungsgemäßen Ranolazin-Formulierungen mit anhaltender Freisetzung werden wie folgt hergestellt: Ranolazin und pH-abhängiges Bindemittel und jegliche optionale Exzipienzien werden innig gemischt (trocken gemischt). Das trocken gemischte Gemisch wird sodann in Gegenwart einer wässrigen Lösung einer starken Base, die in das gemischte Pulver gesprüht wird, granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt, mit optionalen Schmiermitteln (wie Talg oder Magnesiumstearat) gemischt und in Tabletten gepresst. Bevorzugte wässrige Lösungen von starken Basen sind Lösungen von Alkalimetallhydroxiden wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid, in Wasser (gegebenenfalls mit bis zu 25% wassermischbaren Lösungsmitteln wie niederen Alkoholen).
Die sich ergebenden ranolazinhaltigen Tabletten können mit einem optionalen filmbildenden Mittel für eine Identifikation, geschmacksmaskierende Zwecke und für ein leichteres Schlucken beschichtet werden. Das filmbildende Mittel wird typischerweise in einer Menge von 2 bis 4% des Tablettengewichts vorhanden sein. Geeignete filmbildende Mittel sind bekannt und beinhalten Hydroxypropylmethylcellulose, kationische Methacrylat-Copolymere (Dimethylaminoethylmethacrylat/Methyl-Butylmethacrylat-Copolymere – Eudragit^® E – Röhm Pharma) und dergleichen. Diese filmbildenden Mittel können gegebenenfalls Färbemittel, Weichmacher und andere zusätzliche Bestandteile enthalten.
Die komprimierten Tabletten weisen vorzugsweise eine Härte auf, die ausreicht, um einer Kompression von 8 Kp zu widerstehen. Die Tablettengröße wird hauptsächlich von der Menge an Ranolazin in der Tablette abhängen. Die Tabletten werden 300 bis 1100 mg an freier Base von Ranolazin beinhalten. Vorzugsweise werden die Tabletten Mengen an freier Base von Ranolazin von 400-600 mg, 650-850 mg und 900-1100 mg beinhalten.
Um die Auflösungsgeschwindigkeit zu beeinflussen, wird die Zeitspanne, während der das ranolazinhaltige Pulver nass gemischt wird, gesteuert. Vorzugsweise wird die gesamte Pulvermischzeitspanne, d.h. die Zeitspanne, während der das Pulver Natriumhydroxidlösung ausgesetzt ist, 1 bis 10 Minuten und vorzugsweise 2 bis 5 Minuten betragen. Nach einer Granulierung werden die Partikel von dem Granulator entfernt und in einen Fließbetttrockner zum Trocknen bei etwa 60°C gegeben.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass diese Verfahren Ranolazin-Formulierungen mit anhaltender Freisetzung ergeben, die geringere Peak-Plasma-Ranolazinspiegel und dennoch wirksame Plasmakonzentrationen von Ranolazin für bis zu 12 Stunden und mehr nach einer Verabreichung erzeugen, wenn das Ranolazin als seine freie Base verwendet wird eher als das pharmazeutisch üblichere Ranolazindihydrochloridsalz oder als ein anders Salz oder Ester. Die Verwendung der freien Base von Ranolazin ergibt mindestens einen Vorteil: Der Anteil an Ranolazin in der Tablette kann erhöht werden, da das Molekulargewicht der freien Base von Ranolazin lediglich 85% von demjenigen von Ranolazindihydrochlorid beträgt. In dieser Weise wird eine Zufuhr einer wirksamen Menge an Ranolazin erreicht, während die physikalische Größe der Dosiseinheit begrenzt ist.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Ranolazin-Formulierungen mit anhaltender Freisetzung besteht darin, dass sie durch ein Verfahren hergestellt werden, das im Wesentlichen lediglich Wasser als ein Lösungsmittel beinhaltet und pharmazeutische Standardverarbeitungstechniken und -ausrüstung verwendet.
Die erfindungsgemäßen Ranolazin-Formulierungen mit anhaltender Freisetzung können zum Behandeln von kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich Arrhythmien, Prinzmetal- und belastungsinduzierter Angina und Myokardinfarkt, Behandlung von Geweben, die einen physikalischen oder chemischen Insult durchlaufen, einschließlich Kardioplegie, Hypoxie oder Reperfusionsverletzung gegenüber Herz- oder Skelettmuskel oder Hirngewebe, und Ischämie, und peripheren arteriellen Erkrankungen wie intermittierendem Hinken verwendet werden. Es ist am meisten bevorzugt, dass die Dosisformulierung mit anhaltender Freisetzung als ein Säuger-Antianginamittel und am meisten bevorzugt als ein menschliches Antianginamittel verwendet wird.
Die erfindungsgemäßen oralen Ranolazin-Dosisformulierungen mit anhaltender Freisetzung werden einmal oder zweimal in einem 24-stündigen Zeitraum verabreicht, um einen Plasma-Ranolazinspiegel über dem therapeutischen Schwellenspiegel und unter den maximal tolerierten Spiegeln von etwa 550 bis 7500 ng Base/ml in einem Patienten beizubehalten. Dies entspricht einer Menge an Ranolazin 2 HCl von etwa 644 ng/ml bis etwa 8782 ng/ml. Ferner sollte das Timing der oralen Aufnahme der oralen Ranolazin-Dosisformen gesteuert wer den, um sicherzustellen, dass der Plasma-Ranolazinspiegel nicht etwa 7500 ng Base/ml übersteigt und vorzugsweise, dass der Plasma-Ranolazinspiegel nicht etwa 5000 ng Base/ml übersteigt, und am meisten bevorzugt, dass er nicht 3800 ng Base/ml übersteigt. In manchen Fällen kann es vorteilhaft sein, den Peak-Plasma-Ranolazinspiegel auf nicht mehr als etwa ng Base/ml zu begrenzen. An dem gleichen Zeitpunkt sollten die Plasma-Ranolazin-Tiefwerte vorzugsweise nicht unter etwa 1000 ng Base/ml fallen und in manchen Fällen sollten sie nicht unter 1700 ng Base/ml fallen.
Um den bevorzugten Plasma-Ranolazinspiegel von etwa 1000 bis etwa 3800 ng Base/ml zu erreichen, ist es bevorzugt, dass die hierin beschriebenen oralen Ranolazin-Dosisformen einmal oder zweimal täglich verabreicht werden. Falls die Dosisformen zweimal täglich verabreicht werden, ist es sodann bevorzugt, die oralen Ranolazin-Dosisformen bei etwa 12-stündigen Intervallen zu verabreichen.
Zusätzlich zum Formulieren und Verabreichen von erfindungsgemäßen oralen Dosisformen mit anhaltender Freisetzung in einer Weise, die die Plasma-Ranolazinspiegel steuert, ist es auch wichtig, den Unterschied zwischen Peak- und Tief-Plasma-Ranolazinspiegeln zu minimieren. Die Peak-Plasma-Ranolazinspiegel werden typischerweise bei etwa 30 Minuten bis 8 Stunden oder mehr nach einer anfänglichen Einnahme der Dosisform erreicht, wohingegen Tief-Plasma-Ranolazinspiegel bei etwa dem Zeitpunkt einer Einnahme der nächsten geplanten Dosisform erreicht werden. Es ist bevorzugt, dass die erfindungsgemäßen Dosisformen mit anhaltender Freisetzung in einer Weise verabreicht werden, die einen Peak-Ranolazinspiegel ermöglicht, der nicht mehr als das 8fache größer ist als der Tief-Ranolazinspiegel, vorzugsweise nicht mehr als das 4fache größer als der Tief-Ranolazinspiegel und am meisten bevorzugt nicht mehr als das 2fache größer ist als Tief-Ranolazinspiegel.
Die erfindungsgemäßen Ranolazin-Formulierungen mit anhaltender Freisetzung stellen den therapeutischen Vorteil eines Minimierens von Veränderungen hinsichtlich der Ranolazin-Plasmakonzentration bereit, während sie eine höchstens zweimalige tägliche Verabreichung erlauben. Die Formulierung kann allein oder (mindestens am Anfang) zusammen mit einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung, falls ein schnelles Erreichen einer therapeutisch wirksamen Plasma konzentration von Ranolazin erwünscht ist, oder durch lösliche IV-Formulierungen und orale Dosisformen verabreicht werden.
Die nachstehenden Beispiele sind beispielhaft für die Erfindung.
BEISPIELE
Diese Beispiele beschreiben genau Verfahren zum Herstellen von Ranolazin-Dosisformen als auch Experimente, die durchgeführt wurden, um die Wirksamkeit einer Ranolazin-Verabreichung und Wirksamkeit zu untersuchen. Überall in diesen Beispielen sollte beachtet werden:

(1) Orale Dosen der Formulierung mit sofortiger Freisetzung (IR) wurden als Kapseln oder Tabletten des Dihydrochloridsalzes gegeben und sind als das Dihydrochloridsalz ausgedrückt.
(2) Orale Dosen der Formulierung mit anhaltender Freisetzung (SR) wurden als Tabletten der Ranolazinbase gegeben und als die Base ausgedrückt.
(3) Wenn IR- und SR-Formulierungen in der gleichen Untersuchung verglichen wurden, sind Dosen hinsichtlich sowohl Base als auch Dihydrochlorid ausgedrückt. Der Umwandlungsfaktor für Dihydrochlorid zu Base beträgt 0,854 (z.B.: 400 mg Dihydrochlorid × 0,854 = 342 mg freie Base-Äquivalent).
(4) Alle Plasmaspiegel und pharmakokinetischen Parameter sind als Spiegel an freier Base ausgedrückt.

BEISPIEL 1 (VERGLEICHSBEISPIEL)
Dieses Beispiel beschreibt ein Verfahren zum Herstellen von Ranolazin-Formulierungen mit sofortiger Freisetzung (IR). Pulver von Ranolazindihydrochlorid (4000 g), mikrokristalliner Cellulose (650 g), Polyvinylpyrrolidon (100 g) und Croscarmellose-Natrium (100 g) wurden innig in einem Fielder PMA 65-Mischer-Granulator gemischt und ausreichend Wasser wurde sodann unter Rühren zugesetzt, um ein Granulat herzustellen. Das Granulat wurde in einem Aeromatic Strea-5-Fließbetttrockner getrocknet, gesiebt und mit Magnesiumstearat (100 g) gemischt. Das Gemisch wurde in Hartgelatinekapseln zu einem Füllgewicht von z.B. 500 mg pro Kapsel gefüllt, um eine Dosis von 400 mg an Ranolazindihydrochlorid (Äquivalent zu 342 mg an freier Base von Ranolazin) pro Kapsel zu erreichen, aber kann auch zu einem Füllgewicht von 30 bis 400 mg an Ranolazindihydrochlorid gefüllt werden.
BEISPIEL 2
Dieses Beispiel beschreibt ein Verfahren zum Herstellen von Ranolazin-Formulierungen mit anhaltender Freisetzung (SR).
Eine Formulierung mit anhaltender Freisetzung (SR), die als SR-Formulierung A bezeichnet wird und pH-abhängige und pH-unabhängige Bindemittel enthält, wurde durch Vereinigen von Pulvern von Ranolazin (2500 g), Methacrylsäure-Copolymer, Typ C (Eudragit^® L 100-55 – Röhm Pharma) (1000 g), mikrokristalliner Cellulose (Avicel^®) (100 g) (710 g) und Polyvinylpyrrolidinon und inniges Mischen in einem Fielder PMA 65-Mischer-Granulator hergestellt. Das Gemisch wurde mit einer Lösung an Natriumhydroxid (40 g) in Wasser granuliert und eine 30%ige wässrige Dispersion von Methylmethacrylat/Ethylacrylat-Copolymer (Eudragit^® NE 30 D – Röhm Pharma) (1667 g) wurde zu der nassen Masse gegeben. Das sich ergebende Granulat wurde in einem Aeromatic Strea-5-Fließbetttrockner getrocknet, gesiebt und sodann mit Croscarmellose-Natrium (100 g) und Magnesiumstearat (50 g) gemischt. Das Gemisch wurde in 684 mg-Tabletten mit einer Manesty B-Tablettenpresse verpresst, um eine Dosis von 342 mg an freier Base von Ranolazin pro Tablette zu erhalten. Diese Formulierung wird als SR-Formulierung A bezeichnet.
SR-Formulierung B wurde in der gleichen Weise wie die SR-Formulierung A hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Eudragit^® L 100-55 auf 500 g reduziert wurde und das Eudragit^® NE 30 D durch eine 40%ige wässrige Dispersion eines Methylmethacrylat/Ethylacrylat-Copolymers (Eudragit^® NE 40 D – Röhm Pharma) (2500 g) ersetzt wurde. Die sich ergebende (SR)-Formulierung beinhaltete 342 mg an freier Base von Ranolazin pro Tablette.
In der SR-Formulierung C wurde freie Base von Ranolazin (342 mg) mit mikrokristalliner Cellulose und Polyvinylpyrrolidinon K25 gemischt, mit Wasser granuliert, getrocknet und mit Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat ge mischt. Das Gemisch wurde in Tabletten verpresst und mit einer Darmbeschichtung beschichtet.
SR-Formulierung D, die lediglich ein pH-abhängiges Bindemittel beinhaltete, wurde dadurch hergestellt, dass Ranolazin (7500 g), Eudragit^® L 100-55 (1000 g), Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel^® E5 – Quelle) (200 g) und mikrokristalline Cellulose (Avicel^®) (1060 g) durch inniges Mischen vereinigt wurden. Die gemischten Pulver wurden mit einer Lösung von Natriumhydroxid (40 g) in Wasser (1900 bis 2500 g) granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und gesiebt, mit Magnesiumstearat (200 g) gemischt und z.B. in Tabletten mit einem Gewicht von 667 mg verpresst, um eine Dosis von 500 mg an freier Base von Ranolazin pro Tablette zu erreichen. Die Tabletten wurden in einem 24 Inch Accelacota^®-zylindrischen Trommelbeschichter mit einer OPADRY-Filmbeschichtungslösung bis zu einer 2-4%igen Gewichtszunahme sprühbeschichtet. OPADRY-Filmbeschichtungslösungen sind in einer Vielzahl von Farben von Colorcon, West Point, PA, erhältlich.
Das schrittweise Verfahren zum Herstellen einer SR-Formulierung D ist wie folgt:

a) Mischen von Ranolazin, mikrokristalliner Cellulose, Methacrylat-Copolymer (Typ C) und Hydroxypropylmethylcellulose unter Verwendung eines geeigneten Mischers.
b) Lösen von Natriumhydroxid in aufgereinigtem Wasser.
c) Langsames Zufügen der Natriumhydroxidlösung zu dem Gemisch unter konstantem Mischen unter Verwendung einer geeigneten Granulierungsausrüstung. Zugeben eines weiteren Aliquots an Wasser, falls erforderlich.
d) Fortsetzen des Mischens, um ein zusätzliches Zusammenballen zu erreichen. Zusetzen eines weiteren Aliquots an Wasser, falls erforderlich.
e) Trocknen des Granulats in einem Fließbetttrockner.
f) Sieben der getrockneten Granula durch eine geeignete Mühle.
g) Zusetzen von Magnesiumstearat zu den gesiebten Granula und Mischen.
h) Durchtretenlassen des granulierten Materials durch einen Chilsonator, falls erforderlich.
i) Verpressen der Granula in Tabletten unter Verwendung eines Werkzeugs geeigneter Größe.
j) Dispergieren von OPADRY-Pulver in Wasser und Filmbeschichten unter Verwendung einer Beschichtungsausrüstung geeigneter Größe bis zu einem typischen Grad von 2-4 Gew.-%.
k) Polieren mit Carnaubawachs unter Verwendung einer typischen Menge von 0,002-0,003 Gew.-%.

BEISPIEL 3
Dieses Beispiel fasst eine Untersuchung zusammen, die in Circulation 90:726-734 (1994) veröffentlicht ist und die zeigte, dass Ranolazin als ein Antiangina- und antiischämisches Mittel nicht wirksam war, wenn es als eine IR-Formulierung von Beispiel 1 verabreicht wurde.
Patienten mit stabiler Angina pectoris nahmen in dieser Untersuchung teil. Jegliche vorherigen Antiangina-Arzneimittel, die von den Patienten verwendet wurden, wurden unter medizinischer Überwachung abgesetzt. 319 Patienten erhielten ein einfachblindes Placebo für bis zu 18 Tage und 318 beendeten eine Belastung aufgrund einer Angina von mittlerer Schwere, wiesen Anzeichen einer Myokardischämie (≥1-mm ST-Abschnitt-Absenkung) auf und wurden auf eine von vier Untersuchungsgruppen zufällig verteilt und ihnen wurde Ranolazin·2HCl 30 mg tid (n = 81), Ranolazin·2HCl 60 mg tid (n = 81), Ranolazin·2HCl. 120 mg tid (n = 78) und Placebo tid (n = 79) verabreicht. Nach einer Verabreichung von 30-, 60- und 120-mg-Dosen tid betrugen die durchschnittlichen Peak-Plasmakonzentrationen an freier Base von Ranolazin bei 1 Stunde nach der Dosis 94, 219 bzw. 510 ng/ml und die durchschnittlichen Tief-Plasmakonzentrationen bei 8 Stunden nach einer Dosis betrugen 18, 37 bzw. 90 ng/ml.
Nach der 4-wöchigen doppelblinden Phase wurden die symptombegrenzten Belastungstests bei 1 Stunde (Peak-Test) und 8 Stunden (Tief-Test), nachdem die Untersuchungsmedikation verabreicht worden war, wiederholt. Die Gesamtbelastungsdauer bei der Basislinie (± SEM) betrug 5,9 ± 0,2 Minuten für die Placebo-Gruppe und 6,4 ± 0,3, 5,9 ± 0,3 bzw. 6,6 ± 0,2 Minuten für die Ranolazin 30-, 60- bzw. 120-mg-Gruppen (P = NS). Nach 4-wöchiger doppelblinder Therapie erhöhte sich, im Vergleich zu den Basislinienwerten, bei 1 Stunde, nachdem die Untersuchungsmedikation verabreicht worden war (Peak-Wirkung), die Gesamtbelastungsdauer (± SEM) um 0,45 ± 0,2 Minuten in der Placebo-Gruppe und um 0,3 ± 0,2, 0,6 ± 0,2 bzw. 0,5 ± 0,2 Minuten in den Ranolazin 30-, 60- bzw. 120-mg-Gruppen (Placebo gegenüber Ranolazin, P = NS). Die Zeitspannen bis zu einer 1-mm-ST-Abschnitt-Absenkung bei einer Basislinie waren ähnlich in den vier Gruppen und nach einer 4-wöchigen Therapie in jeder Gruppe erhöhten sie sich signifikant um ähnliche Größen bei 1 Stunde nach der Verabreichung der Medikationen. Ähnliche Veränderungen wurden für die Zeitspanne bis zum Beginn einer Angina festgestellt. 8 Stunden nach Verabreichung (Tief-Wirkung) wurden keine Unterschiede bezüglich Gesamtbelastungszeitspanne oder jeglichen anderen Belastungsvariablen zwischen den Placebo- und den Ranolazin-Gruppen festgestellt. Im Vergleich zu den Basislinienwerten verminderten sich die Anzahl an Anginaanfällen pro Woche und die Anzahl und Dauer von ischämischen Episoden pro 48 Stunden während einer Holter-Überwachung signifikant um ähnliche Größenordnungen in den Placebo- und den Ranolazin-Gruppen.
Diese Ergebnisse zeigten, dass die Therapie mit Ranolazin·2HCl 30, 60 und 120 mg tid gegenüber einem Placebo nicht besser war. Die Untersuchung zeigte auch keine vorteilhafte Wirkungen von ähnlichen Dosen von Ranolazin auf entweder eine myokardiale Ischämie oder Belastungsleistung oder Anginaanfälle während des Alltags von Patienten mit Angina pectoris.
BEISPIEL 4
In diesem Beispiel wurden die Sicherheit und antiischämischen Wirkungen von hohen Plasma-Ranolazinspiegeln in einer großen Gruppe von Angina-Patienten beurteilt und die Dauer jeglicher Wirkungen während einer Gleichgewichtsdosierung mit bid- und tid-Plänen wurde untersucht. In diesem Beispiel wurden Patienten mit chronisch-stabiler Angina pectoris, die auf herkömmliche Antiangina-Arzneimittel ansprachen, mit 3 Ranolazin·2HCl-Dosisplänen behandelt: 267 mg tid, 400 mg bid und 400 mg tid IR-Formulierungen von Beispiel 1. Übungstestparameter und Konzentrationen an freier Base von Ranolazin wurden bei Peak- und Tief-Plasmaspiegeln bestimmt.
Verfahren
Die Untersuchung beinhaltete eine doppelblinde, placebogesteuerte, zufällige Behandlungsphase mit 4 Behandlungen (Placebo, Ranolazin·2HCl 400 mg bid, Ranolazin·2HCl 267 mg tid und Ranolazin·2HCl 400 mg tid), 4 Behandlungsse quenzen und 5 doppelblinde Behandlungszeiträume in einem lateinischen Quadratplan mit verlängerter Zeitspanne hinsichtlich vorqualifizierten Patienten, die auf eine bekannte Antianginatherapie ansprachen und stabile Belastungszeitspannen aufwiesen.
Menschliche Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris mit mindestens 3-monatiger Dauer, die auf eine herkömmliche Antianginatherapie ansprachen, wurden als Kandidaten angesehen. Zusätzlich mussten Patienten ein elektrokardiographisches (EKG) Anzeichen einer belastungsinduzierten Ischämie, basierend auf einer horizontalen oder abwärts fallenden ST-Abschnitt-Absenkung von ≥ 1 mm, die in 3 aufeinander folgenden Schlägen während eines Belastungsstresstests andauerte, und ein EKG-Muster aufweisen, das nicht mit der Interpretation von ST-Abschnittsveränderungen wechselwirken würde. Das letztere Kriterium schloss spezifisch Patienten mit Hypertrophie der linken Kammer, Vorerregung, Weiterleitungsabnormalitäten oder Schrittmacherrhythmus aus. Andere Ausschlusskriterien beinhalteten nicht stabile Angina oder Myokardinfarkt innerhalb der vorangegangenen 3 Monate, Herzversagen, definiert als New York Heart Association Klasse III oder IV, signifikanter Herzklappenfehler oder signifikante angeborene Herzerkrankung, die nicht korrigiert wurde, Bedarf an Digoxin- oder langwirkender Nitrat-Therapie, labiler Diabetes mellitus oder andere ernsthafte Zustände, die eine nachfolgende Bewertung durcheinander bringen würden.
Diese Ranolazin·2HCl-Dosierungspläne mit sofortiger Freisetzung (267 mg tid, 400 mg bid, 400 mg tid) und ein Placebo wurden während der Behandlungsphase verabreicht. Patienten nahmen eine Kapsel mit entweder 267 mg oder 400 mg Ranolazindihydrochlorid oder Placebo um 8 Uhr, 16 Uhr, 20 Uhr und 12 Uhr ein. Alle Kapseln waren identisch im Aussehen. Patienten wurden zufällig auf 1 von 4 Behandlungssequenzen aufgeteilt, wobei 25% der Patienten zu jeder Sequenz zugeordnet wurden. Jede Behandlung wurde 1 Woche verabreicht, wobei eine Behandlung während eines fünften 1-Wochen-Zeitraums wiederholt wurde.
Um Patienten zu qualifizieren, die ihre gewöhnlichen Antiangina-Medikationen erhielten, durchliefen sie einen Screening-Belastungslaufbandtest (ETT-1) unter Verwendung eines Sheffield-modifizierten Bruce-Protokolls. Falls die Zeitspanne bis zu einem Beginn von Angina ≥ 3, aber ≤ 13 Minuten betrug, wurde ein Anti angina-Arzneimittel abgesetzt und eine Behandlung mit einem einfachblinden Placebo wurde begonnen. Nach 1-2 Wochen kamen die Patienten für einen weiteren ETT (ETT-2) zurück. Falls die Zeitspanne bis zum Beginn von Angina um 1 Minute im Vergleich zu ETT-1 abnahm, wurde der Patient dahingehend betrachtet, dass er den ersten qualifizierenden ETT abgeschlossen hatte. Falls die Abnahme der Zeitspanne bis zu einem Beginn von Angina nicht ≥ 1 Minute betrug, konnte ein zweites Antiangina-Arzneimittel abgesetzt werden und die vorstehende Sequenz wiederholt werden. Falls erforderlich, konnte ein drittes Antiangina-Arzneimittel gemäß diesem Verfahren abgesetzt werden, damit sich der Patient qualifiziert. Langwirkende Nitrate wurden immer zuerst abgesetzt. Betablocker und Calciumantagonisten konnten in jeglicher Reihenfolge von den Patienten, die keine langwirkenden Nitrate erhielten, abgesetzt werden. Nachdem der Patient den ersten qualifizierenden ETT (ETT-2) vollendet hatte, wurde ein zweiter qualifizierender ETT (ETT-3) durchgeführt, bei dem die Zeitspanne bis zum Beginn von Angina innerhalb von ± 15% von derjenigen liegen musste, die während des ETT-2 festgestellt wurde. Zusätzlich musste jeder der qualifizierenden ETTs EGK-Anzeichen von Ischämie (≥ 1 mm horizontale oder abwärts fallende ST-Abschnittsabsenkung in 3 aufeinander folgenden Schlägen) aufweisen. Patienten, die diese Kriterien erfüllten, wurden in der Untersuchung verwendet.
Nach jedem 1-wöchigen Zeitraum kamen die Patienten zu dem Belastungslabor am Morgen mindestens 1 Stunde nach einem leichten Frühstück für einen ETT zurück. Dies wurde als der Tief-ETT bezeichnet. Die Tief-ETTs erfolgten an dem gleichen Zeitpunkt des Tages für jeden Patienten. Nach Abschluss des Tief-ETTs erhielt der Patient die nächste vorgesehene Medikationsdosis unter Blindbedingungen der für diese Woche verwendeten Blisterpackung. Ein weiterer ETT erfolgte 1 Stunde nach der verabreichten Dosis. Dieser wurde als der Peak-ETT bezeichnet. Blutproben wurden an dem Tief (etwa 8 Stunden nach einer Dosierung) und bei dem Peak (1 Stunde nach einer Dosierung) erhalten. Andere Standard-Labortests wurden regelmäßig über die gesamte Untersuchung überwacht.
Blutdruck (mittels Manschette) und Herzfrequenz wurden vor allen ETTs, während des ETT, während der letzten Minute eines jeden Teststadiums, beim Beginn von Angina, bei dem Zeitpunkt einer maximalen Belastung und während der Erholungsphase (jede Minute für 4 Minuten, sodann alle 5 Minuten, bis die Werte auf die Basislinie zurückkamen) überwacht. Herzfrequenzen wurden auch kontinuierlich überwacht und Standard-l2-Kanal-EKG-Aufzeichnungen erfolg ten sofort vor einer Belastung, wobei der Patient auf dem Laufband stand, und am Ende jeder Belastungsstufe, bei der maximal tolerierten Belastung, und am Belastungsende.
Durchschnittliche Laufbandbelastungszeitspannen für die interessierenden drei Belastungsvariablen während Placebo-Plänen und den unterschiedlichen Ranolazin-Dosierungsplänen (Ranolazin-Placebo) für alle Patienten am Peak und Tief sind nachstehend in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2 Belastungstest-Daten für alle Patienten am Peak und Tief
Bei Peak-Ranolazin-Plasmakonzentrationen waren alle ETT-Ischämie-Parameter und am merklichsten die Zeitspanne bis zum Beginn einer 1-mm-ST-Abschnittsabsenkung gegenüber dem Placebo verlängert. In der Gesamt-Patientenanalyse reichte die Zunahme der Zeitspanne bis zum Beginn von Angina gegenüber dem Placebo von 0,32 bis 0,39 Minuten (p ≤ 0,01) und die Zunahme der Zeitspanne bis zum Beginn einer 1-mm-ST-Abschnittsabsenkung reichte von 0,28 bis 0,41 Minuten (p ≤ 0,02) für jeden der 3 Ranolazin-Dosierungspläne und alle vereinigten Pläne. Auch die Gesamtbelastungsdauer wurde signifikant für alle vereinigten Pläne erhöht und Trends einer ähnlichen Richtung und Stärke wurden für jeden Dosisplan festgestellt. In der Per-Protokoll-Analyse war jeder der 3 ETT-Parameter verlängert (p ≤ 0,01) für alle vereinigten Ranolazin-Dosierungspläne. Alle einzelnen Ranolazin-Dosierungspläne verlängerten signifikant die Zeitspanne bis zu einer 1-mm-ST-Abschnittsabsenkung und nicht signifikante Trends einer ähnlichen Richtung und ähnlicher Größenordnungen für die Zeitspanne bis zu einem Beginn von Angina und die Belastungsdauer wurden festgestellt. Im Allgemeinen Ergebnisse der Per-Protokoll-Analyse, mit der Ausnahme, dass die Stärke der Wirkung bei denjenigen mit Monotherapie etwa größer erschien.
Bei Tief-Plasmakonzentrationen wies Ranolazin eine geringere Wirkung auf die ETT-Parameter auf. Die Ergebnisse für die Gesamt-Patienten- und Per-Protokoll-Analysen waren relativ konsistent, wobei sich Trends zu erhöhten Belastungszeitspannen zeigten. Allerdings erreichte lediglich die Zeitspanne bis zu einer 1-mm-ST-Abschnittsabsenkung für alle vereirigten Ranolazin-Pläne in der Gesamt-Patienten-Analyse eine statistische Signifikanz.
Hinsichtlich der ausgeprägteren Zunahmen der Belastungsparameter, die mit der Ranolazin-Monotherapie festgestellt wurden, wurden die Antworten auf Ranolazin unter Patienten, die unterschiedliche gleichzeitige Antiangina-Medikationen erhielten, analysiert. Diese post hoc-Analysen erfolgten auf Peak-Ranolazin-Daten, wenn die Wirkungen zum Verbessern von Belastungszeitspannen am deutlichsten waren. Da lang wirkende Nitrate als erstes während der einfachblinden Qualifizierungsphase abgesetzt wurden, trat kein Patient in die doppelblinde Behandlung ein, der lang wirkende Nitrate erhielt. Von Patienten mit Peak-Wirksamkeitsdaten erhielten 34% (107/312) der Patienten Betablocker während der doppelblinden Behandlung und 24% (75/312) erhielten Calcium-Antagonisten.
Belastungstest-Parameter verbesserten sich bei Peak-Ranolazin-Konzentrationen (Ranolazin-Placebo), ungeachtet, ob Patienten Betablocker erhielten. Diese Verbesserungen waren leicht stärker im Ausmaß in den 205 Patienten, die keine Betablocker erhielten, im Vergleich zu den 107 Patienten, die Betablocker erhielten. Allerdings erreichten die Unterschiede zwischen denjenigen, die Betablocker erhielten, und denjenigen, die diese nicht erhielten, keine statistische Signifikanz für jeglichen Belastungsparameter. Bei Patienten, die keine Betablocker erhielten, verbesserten sich alle Belastungsparameter signifikant bei jedem der 3 Ranolazin-Pläne und auch mit allen vereinigten Ranolazin-Plänen. Ähnliche Trends wurden in der kleineren Anzahl von Patienten festgestellt, die Betablocker erhielten. Analysen von Belastungsdaten von Patienten, die Calcium-Antagonisten erhielten, im Vergleich zu denjenigen, die keine Calcium-Antagonisten erhielten, lieferten ähnliche Feststellungen.
Die nachstehende Tabelle 3 fasst die durchschnittlichen Peak- und Tief-Plasma-Ranolazin-Konzentrationen hinsichtlich Ranolazindihydrochloridbase für alle Patienten nach Geschlecht und für jeden Dosierungsplan zusammen.
Tabelle 3 Mittelwert (± Standardabweichung) Ranolazin-Plasmakonzentrationen nach Dosierungsplan
Die durchschnittlichen Plasma-Peak-Konzentrationen reichten von 1346 bis 2128 ng pro ml an freier Base von Ranolazin. Der 400 mg tid-Dosierungsplan war mit den höchsten Ranolazin-Plasmakonzentrationen verbunden. Durchschnittliche Tief-Ranolazin-Plasmakonzentrationen reichten von 235 bis 514 ng pro ml. Durchschnittliche Peak-Ranolazin-Plasmakonzentrationen waren etwas höher bei Frauen als bei Männern, aber es gab keine Geschlechtsunterschiede hinsichtlich Plasmakonzentrationen, die beim Tief deutlich wurden.
Bei Peak-Ranolazin-Plasmakonzentrationen gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede unter jeglichen der Ranolazin-Dosierungspläne und Placebo für das Doppelprodukt. In ähnlicher Weise gab es bei Tief-Ranolazin-Plasmakonzentrationen keine statistisch signifikanten Unterschiede unter den 3 Ranolazin-Dosierungsplänen und Placebo in der Per-Protokoll-Analyse für das Doppelprodukt beim Stehen oder bei maximaler Belastung.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung legen nahe, dass Ranolazin eine wirksame Antiangina- und antiischämische Verbindung bei Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris ist. Bei Peak-Plasmakonzentrationen verlängerten die drei verwendeten Ranolazin-Dosierungspläne die Zeitspanne bis zum Beginn von Angina und die Belastungsdauer als auch die Zeitspanne bis zu einer 1-mm-ST- Abschnittsabsenkung um durchschnittlich etwa 0,33 Minuten gegenüber derjenigen, die mit dem Placebo festgestellt wurde. Eine Verbesserung von Belastungsparametern wurde in der gegenwärtigen Untersuchung nicht nur bei Patienten, die eine gleichzeitige Antianginatherapie (z.B. Betablocker und Calcium-Antagonisten) erhielten, sondern auch in der Untergruppe, die lediglich eine Ranolazin-Monotherapie erhielt, beobachtet. In den letzteren Patienten schien die Behandlungswirkung etwas größer im Ausmaß zu sein. Dies legt nahe, dass Ranolazin auch bei einer Monotherapie bei Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris verwendbar sein kann.
Die hämodynamischen Feststellungen zeigen, dass die Verbesserung von Belastungsparametern bei Peak-Ranolazin-Plasmakonzentrationen nicht mit Veränderungen des Blutdrucks oder der Herzfrequenz verbunden war. Der nicht hämodynamische Wirkmechanismus von Ranolazin unterscheidet sich folglich von denjenigen anderer Antiangina-Arzneimittel in der gegenwärtigen klinischen Verwendung.
Am wichtigsten dokumentieren wir, dass die Antiangina- und antiischämischen Wirkungen der untersuchten Ranolazin-Zubereitung mit sofortiger Freisetzung nicht über das Dosierungsintervall andauerte. Obwohl die Zeitspanne bis zum Beginn einer ischämisch-artigen ST-Abschnittsabsenkung signifikant verlängert war und Trends einer ähnlichen Richtung für andere ETT-Parameter festgestellt wurden, war die Wirkung bei Tief-Ranolazin-Plasmakonzentrationen minimal. Durchschnittliche Peak-Plasmakonzentrationen an freier Base von Ranolazin reichten von 1346 bis 2128 ng pro ml, während durchschnittliche Tief-Plasmakonzentrationen von 235 bis 514 ng pro ml reichten. Es scheint deutlich, dass die höheren durchschnittlichen Ranolazin-Plasmakonzentrationen, die am Peak festgestellt wurden, mit klinisch bedeutungsvollen Antiangina- und antiischämischen Wirkungen in Verbindung stehen, wohingegen am Tief erhaltene Konzentrationen damit nicht in Verbindung stehen.
Basierend auf den Ergebnissen des gegenwärtigen Experiments liegt die Schwellen-Plasmakonzentration an freier Base von Ranolazin für eine antiischämische Aktivität, die während eines ETT nachgewiesen wird, wahrscheinlich über etwa 550 ng pro ml. Ferner ist es wahrscheinlich, dass Ranolazin-Plasmakonzentrationen bei oder über dem Schwellenwert über das Dosierungs intervall gehalten werden müssen, um eine Antiangina- und antiischämische Aktivität während einer Belastung über diesem Intervall sicherzustellen.
Ranolazin wurde über die Plasmakonzentrationen, die in der vorliegenden Untersuchung erreicht wurden, gut toleriert. Der Anteil eines Auftretens von nachteiligen Ereignissen unterschied sich nicht bei den Ranolazin-Dosierungsplänen und Placebo und es gab keine mit dem Arzneimittel in Verbindung stehende Veränderungen der EKG-Intervalle oder komplexen Morphologie. Zusätzlich gab es keine klinisch signifikanten Veränderungen von Blutglucosekonzentrationen, Lipidwerten oder Leberfunktionstests, was nahe legt, dass die metabolische Wirkung von Ranolazin sich nicht auf eine systemische Glucoseregulation oder den Lipidmetabolismus ausweitet.
Ranolazin verbessert Belastungsparameter ohne nachweisbare Wirkung auf die Herzfrequenz und den Blutdruck bei Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris. Es ist wahrscheinlich, dass eine Schwellenwert-Plasmakonzentration von Ranolazin über etwa 550 ng pro ml erhalten werden muss, um diese Antiangina- und antiischämischen Wirkungen nachzuweisen. Ranolazin wird über einen großen Bereich an Plasmakonzentrationen gut toleriert. Eine weitere Untersuchung unter Verwendung größerer Dosen einer Zubereitung mit anhaltender Freisetzung ist gerechtfertigt, um dieses neue metabolische Konzept für eine Behandlung von Ischämie vollständig zu bewerten.
BEISPIEL 5
I. In vitro-Vergleich von IR-Formulierung und SR-Formulierungen
Die gemäß Beispiel 1 hergestellte IR-Formulierung und die gemäß den Beispielen 2A-2C hergestellten SR-Formulierungen wurden in einem USP-Apparatus-2-Auflösungstestgerät getestet, wobei 900 ml an 0,1 M Chlorwasserstoffsäure als Auflösungsflüssigkeit verwendet wurden, um eine Auflösung im Magen zu simulieren.
Tabelle 4
Die Tabellenergebnisse zeigen, dass, während sich die IR-Formulierung in nicht mehr als 0,5 Stunden (wie für eine Formulierung mit sofortiger Freisetzung erwartet) vollständig auflöst, die SR-Formulierungen A, B und C eine verlängerte Auflösung bei einem niedrigen pH-Wert, wie für eine Formulierung mit anhaltender Freisetzung gewünscht, zeigten.
II. In vivo-Vergleich von IR-Formulierung und SR-Formulierungen A, B und C
Einzeldosen der gemäß Beispiel 1 hergestellten IR-Formulierung und gemäß Beispiel 2 hergestellten SR-Formulierungen A und B wurden an 11 gesunde Freiwillige verabreicht und deren Plasmakonzentrationen an freier Base von Ranolazin wurden bei 0, 20, 40, 60, 90 und 120 Minuten, stündlich bis 6 Stunden, zweimal stündlich bis 18 Stunden und bei 24 Stunden nach einer Verabreichung (lediglich SR-Formulierungen) gemessen. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 5 angegeben.
Tabelle 5
Aus Tabelle 5 ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen SR-Formulierungen A, B und C Auflösungseigenschaften zeigen, die sie für eine zweimalige tägliche Verabreichung von Ranolazin geeignet machen.
BEISPIEL 6
Dieses Beispiel veranschaulicht genau eine Crossover-Design-Untersuchung mit einer einzigen ansteigenden Dosis, die die Sicherheit und das pharmakokinetische Profil einer einzigen oralen Dosis einer Ranolazinbase-SR-Formulierung von Beispiel 2D bewertet. Menschliche Patienten wurden in drei Gruppen eingeteilt. Gruppe 1 erhielt 500, 750 und 1000 mg Ranolazin SR. Gruppe 2 erhielt 1250 und 1750 mg Ranolazin SR. Gruppe 3 erhielt 1500 und 2000 mg Ranolazin SR. Jede Gruppe wies auch eine zufällige Placebo-Phase auf. Durchschnittliche pharmakokinetische Parameter nach einzelnen oralen Dosen der Ranolazin SR-Dosen sind nachstehend in Tabelle 6 genau angegeben:
Tabelle 6
Die in Tabelle 6 aufgeführten pharmakokinetischen Ergebnisse zeigen, dass Ranolazin langsam aus der SR-Formulierung freigesetzt wurde und dass demzufolge die Absorption von Ranolazin durch die Auflösungsgeschwindigkeit begrenzt wurde. Dies führte zu verlängerten Plasma-Arzneimittelkonzentrations-Zeit-Profilen, die bei allen Dosisspiegeln festgestellt wurden, mit Peak-Plasmaspiegeln bei 4 bis 6 Stunden nach einer Dosis. Über den Dosisbereich von 500 bis 2000 mg erhöhten sich die Mittelwerte für C_max und AUC_0-30h, in einer etwa dosisabhängigen Weise, obwohl anscheinend eine gewisse Abweichung von der Proportionalität innerhalb der Gruppe 2 auftrat.
BEISPIEL 7
Dieses Beispiel beschreibt genau eine doppelblinde, placebogesteuerte, Crossover-entworfene Freiwilligen-Untersuchung mit einer vielfach ansteigenden Dosis, um eine bid-Dosierung zu bewerten. 6 Patienten erhielten 4 Tage eine Dosierung mit Ranolazin SR-Formulierung, die gemäß dem Beispiel 2D hergestellt wurde, bei 500, 750 und 1000 mg bid, gefolgt von einer Morgendosis an Tag 5. Pharmakokinetische Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 7 angegeben.
Tabelle 7
Gemäß Tabelle 7 wurde Ranolazin langsam aus der SR-Formulierung freigesetzt und folglich waren die Pharmakokinetiken durch die Auflösungsgeschwindigkeit begrenzt. Dies führte zu verlängerten Plasma-Arzneimittelkonzentrations-Zeit-Profilen bei allen Dosisspiegeln, wobei Peak-Plasmaspiegel bei 2 bis 4 Stunden nach einer Dosis festgestellt wurden.
Diese Ergebnisse zeigen, dass geeignete Ranolazin-Plasmaspiegel in Menschen mit einer Dosierung dieser SR-Formulierung mit einem bid-Plan erreicht werden können.
BEISPIEL 8
Dieses Beispiel bewertete die Sicherheit und Verträglichkeit einer Verabreichung von Formulierungen von freier Base an racemischem Ranolazin wie in Beispiel 2D. Die einzelnen und mittleren Konzentrationen von racemischem Ranolazin und seinen Enantiomeren, (R)-(+)-N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]-1-piperazinacetamid, (S)-(-)-N-(2,6-Dimethylphenyl)-4- [2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]-1-piperazinacetamid, in menschlichem Plasma wurden auch bewertet.
Die Untersuchung erfolgte mit ansteigenden Dosen an Ranolazin-Dosisformen mit anhaltender Freisetzung. Vor und bei Intervallen während und nach der Dosierungsperiode wurden Blutproben für einen Ranolazintest entnommen und Blutdruck, Herzfrequenz, EKG und Symptome wurden während der gesamten Zeit überwacht. Datenzusammenfassungen wurden nach jeder Phase und vor einem Fortschreiten zu der nächsten Phase der Untersuchung bewertet.
8 Patienten, alle gesunde männliche Freiwillige im Alter von 18 bis 40 Jahren, traten in die Untersuchung ein und alle beendeten diese und sie waren für eine pharmakokinetische und Sicherheitsanalyse verfügbar. Den Patienten wurden jeweils Dosen der verschiedenen Arten an freier Base von Ranolazin in der Form von Tabletten mit anhaltender Freisetzung, die 500 mg- und 750 mg-Tabletten einschlossen, oder mit passendem Placebo, wie erforderlich (2 × 750 mg Größe plus 1 × 500 mg Größe) gegeben, um orale Einheitsdosen von 1500 und 2000 mg herzustellen.
In jeder Phase: eine Dosis bid für 4 Tage mit einer einzigen Dosis am Tag 5. Am Tag 5 unterlief jeder Freiwillige ein volles pharmakokinetisches Profil, einschließlich Blutdruck (BP) im Liegen und Stehen und Herzfrequenz, EKG-Daten, nachteiliger Ereignisse, klinischer Chemie- und Hämatologieergebnisse, Ergebnisse einer Urinanalyse.
Ein Gleichgewicht wurde in jedem Dosisspiegel unter Verwendung von C_48h-, C_72h- und C_96h- und log-transformierten Daten durch Analyse der Co-Varianz und durch Testen, ob der Koeffizient für die Zeitspanne signifikant unterschiedlich (definiert als p < 0,05) von 0 war, untersucht. Diese Tests erfolgten unter Verwendung von zweiseitigen t-Tests mit Abschätzungen für die Variabilität von den ANOVA-Modellen. Ein Gleichgewicht wurde auch dadurch untersucht, dass die Mittelwerte für C_48h, C_72h und C_96h unter Verwendung eines ANOVA-Modells mit gemischten Wirkungen und nicht transformierten und log-transformierten Daten verglichen wurden. Für hämodynamische Parameter wurden Mittelwerte einer Tag 1-Vordosisbehandlung und Tag 5-Daten über Behandlungen mittels zweiseitiger t-Tests unter Verwendung von Abschätzungen der Variabilität aus ANOVA-Modellen mit gemischten Wirkungen verglichen. 90- und 95%ige Konfi denzintervalle wurden für die Behandlungsvergleiche berechnet. Keine Anpassungen erfolgen für mehrere Vergleiche.
Die pharmakokinetischen Parameter am Tag 5 für Mittelwerte und Standardabweichung der freien Base von Ranolazin sind nachstehend in Tabelle 8 genau angegeben und die mittleren Plasmaprofile sind in der Figur gezeigt. Gleichgewichtsplasmaspiegel der freien Base von Ranolazin schienen am Tag 4 erreicht zu sein. Innerhalb des Dosisintervalls gab es einen langsamen Anstieg zu Maximalspiegeln mit t_max-Werten von 1 bis 6 Stunden nach einer Dosis. Danach klangen die Spiegel langsam ab, wobei ein kleiner Fluktuationsgrad hinsichtlich Plasmaspiegeln über dem Dosierungsintervall erzeugt wurde. Es schien keine Unterschiede hinsichtlich der pharmakokinetischen Parameter der (+)-R- und (-)-S-Enantiomere von Ranolazin nach einer mehrfachen Dosierung mit dieser SR-Formulierung zu geben.
Tabelle 8 Pharmakokinetische Parameter am Tag 5 für racemisches (RS)-, (+)-R- und (-)-S-Ranolazin
Einige Patienten wurden beim Stehen zu symptomatisch, um BP-Messungen bei 1500 mg Ranolazin (n = 3 von 8) und 2000 mg (n = 2 von 8), gewöhnlich 2-6 Stunden nach einer Dosis, zu beenden. Statistisch signifikante Verminderungen des orthostatischen systolischen BP wurden am Tag 5 bei 1500 mg (-9,8 mm Hg, 4 Stunden nach einer Dosis) und 2000 mg (-8,4 mm Hg, 6 Stunden nach einer Dosis) verzeichnet. Obwohl das Muster an nachteiligen Ereignissen ähnlich bei Ranolazin und Placebo war, war Kopfschmerz, Schwindel und verstopfte Nase anscheinend üblicher bei Ranolazin.

Claims

Verwendung von Ranolazin und mindestens einem pH-abhängigen Bindemittel, ausgewählt aus Methacrylsäure-Copolymeren, Hydroxypropylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylpyrrolidinphthalat und Gemischen davon, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung zum Behandeln eines Menschen, der unter einer kardiovaskulären Erkrankung, ausgewählt aus Arrhythmien, Prinzmetal- und Belastungs-induzierter Angina und Myokardinfarkt, oder intermittierendem Hinken leidet, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung für eine einmalige oder zweimalige Verabreichung pro Tag vorgesehen ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das pH-abhängige Bindemittel teilweise neutralisiert ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung für eine Verabreichung an einen Manschen in zwei Dosen über 24 Stunden vorgesehen ist, wobei jede Dosis aus zwei Tabletten besteht.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung 50 bis 95 Gew.-% Ranolazin beinhaltet.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung 70 bis 80 Gew.-% Ranolazin beinhaltet.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Methacrylsäure-Copolymer Methacrylsäure-Copolymer Typ C USP ist.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Methacrylsäure-Copolymer Typ C USP in der pharmazeutischen Zusammensetzung in einer Menge von 5 bis 12 Gew.-% vorhanden ist.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Methacrylsäure-Copolymer Typ C USP in einer Menge von 10 Gew.-% vorhanden ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung ein pH-unabhängiges Bindemittel beinhaltet.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das pH-unabhängige Bindemittel aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Poly(meth)acrylatestern, Polyvinylpyrrolidon und Gemischen davon ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung 1 bis 3 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose beinhaltet.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung 2 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose beinhaltet.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung 650 bis 850 mg Ranolazin beinhaltet.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung 900 bis 1100 mg Ranolazin beinhaltet.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung 400 bis 600 mg Ranolazin beinhaltet.