KR20100047190A

KR20100047190A - 치환 피페라진

Info

Publication number: KR20100047190A
Application number: KR1020097025972A
Authority: KR
Inventors: 토마스 지 간트; 세페어 사샤
Original assignee: 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date: 2007-06-13
Filing date: 2008-06-12
Publication date: 2010-05-07
Also published as: EP2155697B1; US20080312247A1; WO2008157240A1; IL202666A0; JP2010529994A; CA2690379A1; CN101835761A; EP2155697A1; US20110160154A1; AU2008266124A1

Abstract

하기 화학식 (I) 의 치환 피페라진 후기 Na⁺ 채널 조절제, 이의 제조 방법, 이의 약학적 조성물, 및 이의 사용 방법이 본원에 개시되어 있다.

Description

치환 피페라진 {SUBSTITUTED PIPERAZINES}

본 출원은 미국 가출원 제 60/943,731 호 (2007 년 6 월 13 일 출원) 의 우선권의 유익을 주장하며, 그 명세내용은 마치 본원에 그 전문이 기록된 것처럼 본원에 참조로서 포함된다.

본 발명은 치환 피페라진, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그, 이의 화학적 합성, 및 협심증, 간헐성 파행, 허혈, 및/또는 후기(late) Na⁺ 채널의 조절에 의해 개선되는 임의의 장애의 치료 및/또는 관리를 위한 상기 화합물의 의학적 용도에 관한 것이다.

라놀라진 (Ranexa^®), N-(2,6-디메틸-페닐)-2-{4-[2-히드록시-3-(2-메톡시- 페녹시)-프로필]-피페라진-1-일}-아세트아미드는 만성 안정협심증의 치료용으로 지시되고 있다. 라놀라진은 허혈심장질환 환자에서 좌심실 확장기 기능을 향상시 킨다 (Hayashida W, 등, Cardiovasc Drugs Ther 1994, 8, 741-7). 라놀라진은 후기 Na⁺ 채널의 선택적 저해제이다 (Pharmacotherapy 2007, 27(12), 1659-1676). 치료적 농도에서 (10 μmol/L 이하), 라놀라진은 5 내지 21 μmol/L 의 IC₅₀ 으로 후기 나트륨 흐름 (I _Na ) 을 선택적으로 저해한다. (Antzelevitch C, 등., J Cardiovasc Pharmacol Therapeut 2004, 9(suppl 1), S65-83). 건강한 근육세포 (비허혈성 및/또는 비부전성 근육세포) 에서는 치료적 혈장 농도의 라놀라진이, 후기 I _Na 를 유의하게 저해하지 못하지만, 흐름이 증폭되었거나 문제되는 허혈성 또는 부전성 근육세포에서는 후기 I _Na 를 유의하게 저해한다. 후기 I _Na 를 저해함으로써, 세포내 Na⁺ 가 전반적으로 감소된다. 세포내 Na⁺ 의 감소는 허혈-유도 Ca²⁺ 과부하의 정도를 감소시키는데 기여하고, 심근 기능뿐 아니라 심근 관류를 향상시킨다 (Belardinelli L, 등, Eur Heart J 2004, Suppl. 6, 13-7; Antzelevitch C, 등. Circulation 2004, 110, 904-10; Wu L, 등., J Pharmacol Exp Ther 2004, 310, 599-605). 라놀라진은 심장박동수, 혈압을 유의하게 변화시키거나 또는 심박수-혈압곱 (rate-pressure product) 을 증가시키지 않으면서 상기 항-허혈 효과를 산출한다. 높은 투여량의 라놀라진은 ATP 생성을 지방산 산화로부터 글루코오스 산화로 이동시켜, 락트산 생성 및 조직 산증을 감소시키는 것으로 보고되어 있다 (Tian 등, Journal of Chromatography B, 2007, 846, 346-50; McCormack, Biochemical Society Transactions 2006, 34(2), 238-42; Jerling, Clinical Pharmacokinetics 2006, 45(5), 469-91; Jerling 등, Clinical Pharmacology & Therapeutics 2005, 75(3), 288-97; Abdallah 등, The Journal of Clinical Pharmacology 2005, 45, 802-09; Chaitman 등, Journal of the Americal College of Cardiology 2004, 43(8), 1375-82; Opie, European Heart Journal 2003, 24, 1854-56; Anderson 등, Heart Disease 2001, 3, 263-69; Zacharowski 등, European Journal of Pharmacology 2001, 418, 105-10; McCormack 등, General Pharmacology 1998, 30(5), 639-45).

발명의 개요

하기 구조식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 본원에 개시된다:

(식 중,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 수소 또는 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 중 하나 이상은 중수소임).

또한, 후기 Na⁺ 채널의 조절 방법이 본원에 개시된다.

치료적 유효량의, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 후기 Na⁺ 채널-매개 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 방법이 본원에 개시된다.

또한, 상기 후기 Na⁺ 채널-매개 장애가, 협심증, 간헐성 파행, 허혈, 및/또는 후기 Na⁺ 채널의 조절에 의해 개선되는 임의의 장애를 비제한적으로 포함하여 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법이 본원에 개시된다.

본원에 기술되는 바와 같은 화합물을 포함하는 키트 및 제품 (article of manufacture) 이 또한 본원에 개시된다. 예로서, 오직 키트 또는 제품이 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 화합물 (또는 화합물의 약학적 조성물) 의 소기의 양을 담은 용기 (예, 병) 를 포함할 수 있다. 또한, 이러한 키트 또는 제품은 또한 본원에 개시된 바와 같은 상기 화합물 (또는 화합물의 약학적 조성물) 을 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 사용설명서는 용기에 부착되거나, 용기를 담고 있는 패키지 (예, 상자 또는 플라스틱 또는 포일 백) 에 포함될 수 있다.

또다른 양태는 후기 Na⁺ 채널이 장애의 병변 및/또는 병징에 기여하는, 동물에서의 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도이다. 또다른 구현예에서는, 상기 장애는 비제한적으로 협심증, 간헐성 파행, 및/또는 허혈이다.

또다른 양태는 후기 Na⁺ 채널 조절제로서의 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 기타 약학적으로 허용가능한 유도체, 예컨대 프로드러그 유도체, 또는 개별 이성질체 및 이의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물의 제조 방법이다.

또다른 양태는 후기 Na⁺ 채널 조절제로서의 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 제조 방법이다.

또한, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 이용하는 약학적 조성물의 제형 방법이다.

특정 구현예에서는, 상기 약학적 조성물이 하나 이상의 방출-제어 부형제를 포함한다.

기타 구현예에서는, 상기 약학적 조성물이 하나 이상의 비-방출 제어 부형제를 추가로 포함한다.

특정 구현예에서는, 상기 약학적 조성물이 경구, 비경구, 또는 정맥내 주입 투여에 적절하다.

또다른 기타 구현예에서는, 상기 약학적 조성물이 정제 또는 캡슐을 포함한다.

특정 구현예에서는, 본원에 개시된 바와 같은 화합물이 0.5 ㎎ 내지 1000 ㎎ 의 투여량으로 투여된다.

추가의 구현예에서는, 상기 약학적 조성물이 또다른 치료제를 추가로 포함한다.

기타 구현예에서는, 상기 치료제가 칼슘 채널 차단제, 베타-차단제, 질산염 또는 아질산염, ACE 저해제, 스타틴, 혈소판 응집 저해제, 아데노신, 디기톡신, 항부정맥제, 교감신경 흥분 약물, 스테로이드성 약물, 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 오피오이드, 마취제, 패혈증제, 항박테리아제, 항진균제, 항응고제, 혈전용해제, 엔도텔린 전환 효소 (ECE) 저해제, 트롬복산 효소 안타고니스트, 칼륨 채널 개구제 (opener), 트롬빈 저해제, 성장 인자 저해제, 혈소판 활성 인자 (PAF) 안타고니스트, 항혈소판제, 인자 VIIa 저해제, 인자 Xa 저해제, 레닌 저해제, 중성 엔도펩티다제 (NEP) 저해제, 바소펩시다제 (vasopepsidase) 저해제, HMG CoA 환원효소 저해제, 스쿠알렌 합성효소 저해제, 피브레이트, 답즙산 격리제 (bile acid sequestrant), 항죽상경화제, MTP 저해제, 칼륨 채널 활성화제, 알파-PDE5 제제, 베타-PDE5 제제, 이뇨제, 항당뇨병제, PPAR-감마 아고니스트, 무기질코르티코이드효소 안타고니스트, aP2 저해제, 단백질 티로신 키나아제 저해제, 소염제, 항증식제, 화학치료제, 면역저해제, 항암제, 세포 독성제, 대사길항물질, 파네실-단백질 전이효소 저해제, 호르몬제, 미세소관-교란제, 미세소관-안정제, 국부이성화효소 저해제, 프레닐-단백질 전이효소 저해제, 시클로스포린, TNF-알파 저해제, 시클로옥시게나아제-2 (COX-2) 저해제, 금 화합물, 안타라민 (antalarmin), Z-338 및 플 라티늄 배위 착물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

또다른 구현예에서는, 상기 치료제가 칼슘 채널 차단제이다.

추가적 구현예에서는, 상기 칼슘 채널 차단제가 암로디핀 (amlodipine), 펠로디핀 (felodipine), 이스라디핀 (isradipine), 니카르디핀 (nicardipine), 니페디핀 (nifedipine), 니모디핀 (nimodipine), 니솔디핀 (nhisoldipine), 니트렌디핀 (nitrendipine), 라시디핀 (lacidipine), 닐바디핀 (nilvadipine), 마니디핀 (manidipine), 바르니디핀 (barnidipine), 레르카니디핀 (lercanidipine), 실니디핀 (cilnidipine), 베니디핀 (benidipine), 미베프라딜 (mibefradil), 베라파밀 (verapamil), 갈로파밀 (gallopamil), 딜티아젬 (diltiazem), 펜딜린 (fendiline), 베프리딜 (bepridil), 리도플라진 (lidoflazine) 및 페르헥실린 (perhexiline) 으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

또다른 구현예에서는, 상기 치료제가 베타-차단제이다.

추가적 구현예에서는, 상기 베타-차단제가 알프레놀롤 (alprenolol), 옥스프레놀롤 (oxprenolol), 핀돌롤 (pindolol), 프로프라놀롤 (propranolol), 티몰롤 (timolol), 소탈롤 (sotalol), 나돌롤 (nadolol), 메핀돌롤 (mepindolol), 카르테올롤 (carteolol), 테르타톨롤 (tertatolol), 보핀돌롤 (bopindolol), 부프라놀롤 (bupranolol), 펜부톨롤 (penbutolol), 클로라놀롤 (cloranolol), 프락톨롤 (practolol), 메토프롤롤 (metoprolol), 아테놀롤 (atenolol), 아세부톨롤 (acebutolol), 베탁솔롤 (betaxolol), 베반톨롤 (bevantolol), 비소프롤롤 (bisoprolol), 셀리프롤롤 (celiprolol), 에스몰롤 (esmolol), 에파놀롤 (epanolol), s-아테놀롤 (s-atenolol), 네비볼롤 (nebivolol), 탈리놀롤 (talinolol), 라베탈롤 (labetalol) 및 카르베딜롤 (carvedilol) 로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

또다른 구현예에서는, 상기 치료제가 질산염 또는 아질산염이다.

추가적 구현예에서는, 상기 질산염 또는 아질산염이 글리세릴 삼질산염, 이소소르비드 이질산염, 이소소르비드 일질산염, 펜타에리트리톨 사질산염, 메틸프로필프로판디올 이질산염, 프로파틸질산염, 트롤질산염, 에리트리틸 사질산염, 아밀 아질산염, 부틸 아질산염, 에틸 아질산염, 메틸 아질산염, 이소프로필 아질산염, 이소부틸 아질산염 및 시클로헥실 아질산염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

또다른 구현예에서는, 상기 치료제가 ACE 저해제이다.

추가적 구현예에서는, 상기 ACE 저해제가 카프토프릴 (captopril), 에날라프릴 (enalapril), 리시노프릴 (lisinopril), 페린도프릴 (perindopril), 라미프릴 (ramipril), 퀴나프릴 (quinapril), 베나제프릴 (benazepril), 실라자프릴 (cilazapril), 포시노프릴 (fosinopril), 트란돌라프릴 (trandolapril), 스피라프릴 (spirapril), 델라프릴 (delapril), 모엑시프릴 (moexipril), 테모카프릴 (temocapril), 조페노프릴 (zofenopril) 및 이미다프릴 (imidapril) 로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

또다른 구현예에서는, 상기 치료제가 스타틴 (statin) 이다.

추가적 구현예에서는, 상기 스타틴이 아토르바스타틴 (atorvastatin), 세리바스타틴 (cerivastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 메바스타틴 (mevastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin) 및 심바스타틴 (simvastatin) 으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

또다른 구현예에서는, 상기 치료제가 혈소판 응집 저해제이다.

추가적 구현예에서는, 상기 혈소판 응집 저해제가 아스피린 (aspirin), 알록시프린 (aloxiprin), 디타졸 (ditazole), 카르바살레이트 칼슘 (carbasalate calcium), 클로리크로멘 (cloricromen), 디피리다몰 (dipyridamole), 인도부펜 (indobufen), 피코타미드 (picotamide), 트리플루살 (triflusal), 클로피도그렐 (clopidogrel), 티클로피딘 (ticlopidine), 프라수그렐 (prasugrel), 베라프로스트 (beraprost), 프로스타시클린 (prostacyclin), 일로프로스트 (iloprost) 및 트레프로스티닐 (treprostinil) 로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

특정 구현예에서는, 상기 혈소판 응집 저해제가 아스피린이다.

기타 구현예는 치료적 유효량의, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 Na⁺ 채널-매개 장애의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선 방법이다.

기타 구현예에서는, 상기 Na⁺ 채널-매개 장애가 협심증, 간헐성 파행 및 허혈로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

기타 구현예에서는, 상기 Na⁺ 채널-매개 장애가 Na⁺ 채널 조절제의 투여에 의해 경감, 완화 또는 예방될 수 있다.

기타 구현예에서는, 상기 화합물이 하기 특성 중 하나 이상을 갖는다:

a) 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 상기 화합물 또는 이의 대사산물의 혈장 수준에서의 개인간 차이의 감소;

b) 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 투여 단위 당 상기 화합물의 평균 혈장 수준의 증가;

c) 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 투여 단위 당 상기 화합물의 하나 이상의 대사산물의 평균 혈장 수준의 감소;

d) 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 투여 단위 당 상기 화합물의 하나 이상의 대사산물의 평균 혈장 수준의 증가; 및

e) 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 상기 대상체에서의 치료 동안, 투여 단위 당 임상 효과의 향상.

추가적 구현예에서는, 상기 화합물이 하기 특성 중 둘 이상을 갖는다:

특정 구현예에서, 상기 화합물은, 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 투여 단위 당 상기 대상체에서 하나 이상의 다형적-발현 시토크롬 P₄₅₀ 동종체 (isoform) 에 의해 대사 감소를 갖는다.

기타 구현예에서는, 상기 시토크롬 P₄₅₀ 동종체가 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2D6 으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

추가적 구현예에서, 상기 화합물은, 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 투여 단위 당 상기 대상체에서 하나 이상의 시토크롬 P₄₅₀ 또는 모노아민 산화효소 동종체의 저해 감소를 특징으로 한다.

특정 구현예에서는, 상기 시토크롬 P₄₅₀ 또는 모노아민 산화효소 동종체가 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, CYP51, MA0_A 및 MZO_B 로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

기타 구현예에서, 상기 방법은, 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교하 여, 상기 장애의 치료에 영향을 주면서, 진단용 간담도 기능 종점에서 유해한 변화를 제거 또는 감소시킨다.

또다른 추가적 구현예에서는, 상기 진단용 간담도 기능 종점이 알라닌 아미노기전이효소 ("ALT"), 혈청 글루탐-피루빈산 아미노기전이효소 ("SGPT"), 아스파르테이트 아미노기전이효소 ("AST," "SGOT"), ALT/AST 비율, 혈청 알돌라아제, 알칼리성 인산분해효소 ("ALP"), 암모니아 수준, 빌리루빈, 감마-글루타밀 펩티드전이효소 ("GGTP," "γ-GTP," "GGT"), 류신 아미노펩티다제 ("LAP"), 간 생검 (biospy), 간 초음파촬영술, 간 핵의학 스캔, 5'-뉴클레오티드분해효소 및 혈액 단백질로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

참조문헌의 포함

배경 기술 부분에서의 문헌을 포함하는, 본원에 인용된 모든 출판물 및 참조문헌은 그 전문이 명백히 본원에 참조로서 포함된다. 그러나, 포함된 출판물 또는 참조문헌 및 본 문헌에 명백히 개시 또는 정의된 것의 모두에서 발견되는 임의의 유사 또는 동일한 용어에 관하여는, 이 문헌에 명백히 나타내어진 용어 정의 및 의미가 모든 면에서 지배적일 것이다.

본원에 개시된 명세내용의 이해를 돕기 위해, 많은 용어가 이하 정의된다. 일반적으로, 본원에서 사용된 명칭 및, 본원에 기술된 유기 화학에서의 실험 절차, 의약화학 및 약리학은 당업계에 공지되어 통상적으로 이용되는 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 전체적으로 본 명세내용이 속하는 당업계에서 통상 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 용어에 대하여 복수의 정의가 존재하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 이 부분에서의 정의가 우세하다.

본원에서 사용한 바와 같이, 단수 형태 및 정관사는 달리 특별히 언급되지 않는 한 복수형을 나타낼 수 있다.

용어 "대상체"는 영장목 (예를 들어 인간, 원숭이, 침팬지, 고릴라 등), 설치류 (예를 들어 랫트, 마우스, 저빌쥐, 햄스터, 흰담비 등), 토끼, 돼지 (예를 들어 돼지, 미니어쳐 돼지), 말, 개과, 고양이과 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 동물을 나타낸다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 예를 들어 인간 환자와 같은 포유류 대상체와 관련하여 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.

용어 "치료하다," "치료하는," 및 "치료"는 장애를 완화 또는 저지하고; 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 완화 또는 저지하고; 및/또는 장애 자체의 원인(들)을 완화 또는 근절하는 것을 포함하는 것을 의미한다.

용어 "예방하다," "예방하는," 및 "예방"은 장애의 개시를 지연 또는 방지하고; 이의 수반되는 증상을 지연 또는 방지하고; 대상체가 장애를 얻는 것을 막고; 및/또는 대상체가 장애를 얻는 위험을 감소시키는 방법을 나타낸다.

용어 "치료적 유효량"은, 투여되는 경우 치료될 장애의 하나 이상의 증상의 발전을 예방하기에 충분하거나, 또는 어느 정도로 완화시키기에 충분한 양의 화합물의 양을 나타낸다. 용어 "치료적 유효량"은 또한 연구자, 수의사, 의학 박사 또는 임상의에 의해 탐색될 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 끌어내기에 충분한 화합물의 양을 나타낸다.

용어 "약학적으로 허용가능한 담체," "약학적으로 허용가능한 부형제," "생리학적으로 허용가능한 담체," 또는 "생리학적으로 허용가능한 부형제"는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 나타낸다. 각각의 성분은 약학 제형의 다른 성분과 혼화가능한 점에서 "약학적으로 허용가능"해야 한다. 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 면역원성, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 이득/위험성 비율에 상응하는, 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합한 것이어야 한다. 하기를 참조한다; [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe 등, Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004].

용어 "중수소 농축도"는 수소 대신에 분자 중 주어진 위치에서의 중수소의 혼입의 백분비를 나타낸다. 예를 들어 주어진 위치에서의 1%의 중수소 농축도는 주어진 샘플에서의 분자의 1%가 특정 위치에서 중수소를 함유한다는 것을 의미한다. 중수소의 자연적으로 발생하는 분포가 약 0.0156%이기 때문에, 비-농축 출발 물질을 사용하여 합성된 화합물의 임의 위치에서의 중수소 농축도는 약 0.0156%이다. 중수소 농축도는, 통상적인 분석 방법 예컨대 질량 분석법 및 핵 자기 공명 분광법을 사용하여 측정될 수 있다.

분자 중 주어진 위치 예컨대 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂ 및 R₃₃을 기술하는데 사용되는 경우 용어 "~는 중수소이다", 또는 분자 구조의 도면에서 주어진 위치를 나타내는데 사용되는 경우 기호 "D"는, 특정 위치가 상기 중수소의 자연적으로 발생하는 분포 초과로, 중수소로 농축되어 있다는 것을 의미한다. 구현예에서 중수소 농축도는 특정 위치에서의 약 1% 이상, 또 다르게는 약 5% 이상, 또 다르게는 약 10% 이상, 또 다르게는 약 20% 이상, 또 다르게는 약 50% 이상, 또 다르게는 약 70% 이상, 또 다르게는 약 80% 이상, 또 다르게는 약 90% 이상, 또는 다르게는 약 98% 이상의 중수소이다.

용어 "동위원소 농축도"는 원소의 보다 주요한 동위원소 대신에 분자 중 주어진 위치에서의 원소의 덜 주요한 동위원소의 혼입의 백분비를 나타낸다.

용어 "비-동위원소 농축된"은 다양한 동위원소의 백분비가 자연적으로 발생하는 백분비와 실질적으로 동일한 분자를 나타낸다.

용어 "실질적으로 순수한" 및 "실질적으로 동질한"은, 박막 크로마토그래피 (TLC), 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 핵 자기 공명 (NMR) 및 질량 분석법 (MS)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 표준 분석 방법에 의해 측정된 바와 같이 쉽게 검출가능한 불순물이 나타나지 않도록 충분히 동질하거나; 또는 추가적인 정제가 물질의 물리적 및 화학적 특성, 또는 생물학적 및 약리학적 특성 예컨대 효소 및 생물학적 활성을 검출가능하게 변경시키지 않도록 충분히 순수한 것을 의미한다. 특정 구현예에서, "실질적으로 순수한" 또는 "실질적으로 동질한"은 표준 분석 방법으로 측정된 바와 같이, 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 또는 약 99.5% 이상의 분자가 단일 화합물 (라세미 혼합물 또는 이의 단일 입체이성체를 포함) 인 분자의 수집물을 나타낸다.

용어 "약" 또는 "대략"은, 값이 어떻게 측정 또는 결정되었는지에 일부분 의존하는 특정 값에 대한 허용가능한 오차를 의미한다. 특정 구현예에서, "약"은 1 이상의 표준 편차를 의미할 수 있다.

용어 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키기 위해 대상체에게 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체와 함께 또는 단독으로 투여되는 화합물을 나타낸다.

용어 "약물," "치료제," 및 "화학치료제"는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키기 위해 대상체에게 투여되는 화합물 또는 이의 약학적 조성물을 나타낸다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "장애"는, 용어 "질환," "증상" 및 "상태" (의학적 상태)와 일반적으로 동의어이며, 이와 상호교환가능하게 사용되어, 모두 정상적인 기능을 악화시키는 신체 또는 이의 일부분 중 하나의 비정상적 상태를 반영하며, 전형적으로 징후 및 증상을 구별하여 명시된다.

용어 "방출 제어 부형제"는 이의 1차적 기능이 종래의 속방출 투여 형태에 비해 투여 형태로부터의 활성 물질의 방출 위치 또는 지속을 조절시키는 것인 부형제를 나타낸다.

용어 "비방출 제어 부형제"는 이의 1차적 기능이 종래의 속방출 투여 형태에 비해 투여 형태로부터의 활성 물질의 방출 위치 또는 지속을 조절시키는 것을 포함하지 않는 것인 부형제를 나타낸다.

용어 "보호기" 또는 "제거가능한 보호기"는, 관능기, 예컨대 히드록실 또는 카르복실기의 산소 원자, 또는 아미노기의 질소 원자에 결합하는 경우 관능기에서 반응이 발생하는 것을 방지하며, 관능기가 재구축되도록 통상적인 화학적 또는 효소 단계에 의해 제거될 수 있는 기를 나타낸다 (Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999).

용어 "후기 Na⁺ 채널-매개 장애"는, 후기 Na⁺ 채널 활성이 조절되는 경우에 투여 경로 및 원하는 종결 결과에 따라 원하는 반응을 일으키는 비정상적 또는 원하지 않는 후기 I_Na로 특징지어지는 장애를 나타낸다. 후기 Na⁺ 채널-매개 장애는 후기 Na⁺ 채널을 조절하는 것을 통해 완전히 또는 부분적으로 중개될 수 있다. 특히, 후기 Na⁺ 채널-매개 장애는 후기 Na⁺ 채널 활성의 조절이 근본적인 장애에 대한 일부 효과를 야기하는, 예를 들어 후기 Na⁺ 채널을 조절함으로써 치료되는 환자의 적어도 일부에서 약간 향상시키는 장애이다.

본원에 나타낸 바와 같은 용어 "후기 Na⁺ 채널 조절제"는, "후기 Na⁺ 채널의 조절" 또는 "후기 Na⁺ 채널을 조절하는 것"과 일반적으로 동의어인 것으로 의도되며 이와 상호교환가능하게 사용되며, 후기 Na⁺ 채널의 기능을 변경할 수 있는 본원에 개시된 화합물의 능력을 나타낸다. 조절제는 후기 Na⁺ 채널의 활성을 활성화시킬 수 있고, 후기 Na⁺ 채널에 노출된 화합물의 농도에 따라 후기 Na⁺ 채널의 활성을 활성화 또는 저해할 수 있거나, 또는 후기 Na⁺ 채널의 활성을 저해할 수 있다. 이러한 활성화 또는 저해는 특정 사건의 발생, 예컨대 신호 전달 통로의 활성을 조건으로 할 수 있고/있거나 특정 세포 유형 예컨대 근육세포에서만 증명될 수 있다. 용어 "후기 Na⁺ 채널 조절제"는, 후기 Na⁺ 채널 수용체 및 후기 Na⁺ 채널 조절제 사이에서 복합체 (예컨대 단백질 키나아제)가 형성되는 가능성을 증가 또는 감소시킴으로써 후기 Na⁺ 채널의 기능을 변경시키는 것을 또한 나타낸다. 후기 Na⁺ 채널 조절제는 후기 Na⁺ 채널 및 후기 Na⁺ 채널 제어제 사이에 상기 복합체가 형성되는 가능성을 증가시킬 수 있고, 후기 Na⁺ 채널에 노출된 화합물의 농도에 따라 후기 Na⁺ 채널 및 후기 Na⁺ 채널 제어제 사이에 복합체가 형성되는 가능성을 증가 또는 감소시킬 수 있거나 후기 Na⁺ 채널 및 후기 Na⁺ 채널 제어제 사이에 복합체가 형성되는 가능성을 감소시킬 수 있다.

용어 "요오드화 시약 (iodinating agent)"은 요오드화 반응에 사용된 반응성 화학 시약을 나타내며, 이로써 요오드가 기질로 전달된다. 요오드화 시약의 예에는 요오드 모노클로라이드, N-요오도숙신이미드, 1-요오도부탄, 2-요오도-1,1,1-트리플루오로에탄, 요오드화 암모늄, 칼슘 요오데이트, 요오드화 구리, 에틸렌디아민 디히드로요오다이드 (EDDI), 요오드화 철, 요오드화수소산, 요오드산, 요오드, 요오도벤젠 디아세테이트, 요오도에탄, 요오도포름, 요오도트리메틸실란, 요오드화 리튬, 요오드화 메틸, 칼륨 요오데이트, 요오드화 칼륨, 요오드화 나트륨, 나트륨 메타페리오데이트, 나트륨 셀레니트, 티몰 요오다이드 및 트리메틸 술폭소늄 요오다이드가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

중수소 동력학적 동위원소 효과

치료제와 같은 외래 물질을 이의 순환계로부터 제거하기 위한 시도에서, 외래 물질과 반응하고 이들 외래 물질이 신장 배설을 위한 대사산물 또는 보다 극성인 중간체로 전환하도록, 동물 신체는 다양한 효소 예컨대 시토크롬 P₄₅₀ 효소 또는 CYP, 에스테라아제, 프로테아제, 환원효소, 탈수소효소 및 모노아민 산화효소를 발현한다. 약학적 화합물의 가장 흔한 대사 반응의 일부는 탄소-수소 (C-H) 결합의 탄소-산소 (C-O) 또는 탄소-탄소 (C-C) π-결합으로의 산화를 포함한다. 생성된 대사산물은 생리학적 조건 하에서 안정하거나 또는 불안정할 수 있고, 실질적으로 상이한 약물 동태학, 약효학 및 모체 화합물에 대한 급성 및 장기간 독성 프로파일을 가질 수 있다. 대부분의 약물에 대해, 이러한 산화는 일반적으로 빠르고, 궁극적으로 다수회 또는 높은 1일 투여량의 투여를 유도한다.

활성 에너지와 반응 속도 사이의 관계는 하기의 아레니우스 식에 의해 정량될 수 있다: k = Ae^-E활성/ ^RT (식 중, E_활성은 활성 에너지이고, T는 온도이고, R은 몰 기체 상수이고, k는 반응에 대한 속도 상수이고, A (빈도수 인자)는 분자가 올바른 방향과 충돌할 가능성에 의존하는 각각의 반응에 대해 특이적인 상수임). 아레니우스 식은 에너지 장벽을 극복하기에 충분한 에너지를 갖는, 즉 활성 에너지와 적어도 동등한 에너지를 갖는 분자의 분획이 활성 에너지 대 열 에너지 (RT)의 비율, 특정 온도에서 분자가 갖는 열 에너지의 평균량에 기하급수적으로 의존한다는 것을 설명한다.

반응의 전이 상태는 원래의 결합이 이의 한계로 연신되는 동안 반응 경로를 따라 단명의 상태 (약 10^-14 초)이다. 정의에 의해, 반응에 대한 활성 에너지 E_활성은 상기 반응의 전이 상태에 도달하는데 필요한 에너지이다. 다단계를 포함하는 반응은 많은 전이 상태를 반드시 가질 것이며, 이들 예에서, 반응에 대한 활성 에너지는 반응물과 가장 불안정한 전이 상태 사이의 에너지 차이와 동등하다. 전이 상태에 도달하고 나면, 분자는 복귀될 수 있으므로, 원래 반응물을 재형성하거나, 신규한 결합 형태가 생성물을 생성시킨다. 정방향 및 역방향 경로 모두가 에너지 배출을 야기하기 때문에, 이러한 이분법이 가능하다. 촉매는, 전이 상태로 이끄는 활성 에너지를 낮춤으로써 반응 과정을 촉진한다. 효소는 특정한 전이 상태를 달성하기에 필요한 에너지를 감소시키는 생물학적 촉매의 예이다.

탄소-수소 결합은 본래 공유 화학 결합이다. 유사한 전기 음성의 두 원자가 이들 원자가 전자의 일부를 공유하는 경우 상기 결합이 형성되고 이로써 원자를 함께 붙드는 힘이 생성된다. 상기 힘 또는 결합 강도는 정량될 수 있으며, 에너지 단위로 표현될 수 있고, 그로서, 결합을 파괴 또는 두 원자를 분리하기 위해 얼마나 많은 에너지가 결합에 적용되어야 하는지에 따라 다양한 원자 사이의 공유 결합이 분류될 수 있다.

결합 강도는 결합의 바닥-상태 진동 에너지의 절대값에 직접적으로 비례한다. 제로-포인트 진동 에너지로도 공지된 상기 진동 에너지는 결합을 형성하는 원자의 질량에 의존한다. 결합을 형성하는 원자들 중 하나 또는 모두의 질량이 증가할 때 제로-포인트 진동 에너지의 절대값이 증가한다. 중수소 (D)가 수소 (H)보다 2배 더 무겁기 때문에, C-D 결합은 상응하는 C-H 결합보다 더 강하다. C-D 결합을 갖는 화합물은 종종 H₂O에서 무기한으로 안정하며, 동위원소 연구에 널리 사용되어왔다. C-H 결합이 화학 반응에서의 속도-측정 단계 (즉, 최고 전이 상태 에너지를 갖는 단계) 동안 파괴된다면, 상기 수소를 중수소로 치환하는 것이 반응 속도의 감소를 일으킬 것이고 반응이 느려질 것이다. 이러한 현상은 중수소 동력학적 동위원소 효과 (DKIE)로서 공지되며 약 1 (동위원소 효과 없음) 내지 매우 큰 수, 예컨대 50 이상의 범위일 수 있고, 이는 중수소가 수소에 대해 치환되는 경우 반응이 50 배 이상 느려질 수 있다는 것을 의미한다. 높은 DKIE 값은 불확실성 원리의 결과인 터널링 (tunneling)으로서 공지된 현상으로 일부 인한 것일 수 있다. 터널링은 수소 원자의 작은 크기로 인한 것이며, 양성자를 포함하는 전이 상태가 때때로 필요한 활성 에너지의 부재 하에 형성되기 때문에 발생한다. 중수소는 더 크며 통계학적으로 이러한 현상을 겪는 가능성이 더 낮다. 수소에 대한 삼중수소의 치환은 중수소보다 더 강한 결합을 야기하며, 수적으로 더 큰 동위원소 효과를 준다.

Urey에 의해 1932년에 발견된 중수소 (D)는 수소의 안정하고 비-방사성인 동위원소이다. 이는 순수 형태로 이의 원소로부터 분리된 최초의 동위원소였으며, 수소보다 2배 무거우며, 지구 상에서 수소의 총 질량의 약 0.02% (상기 사용에서는 모든 수소 동위원소를 의미함)를 구성한다. 두 중수소가 한 산소와 결합하는 경우, 산화중수소 (D₂O 또는 "중수")이 형성된다. D₂O는 H₂O와 같이 보이며 이와 같은 맛이지만, 상이한 물리적 특성을 갖는다. 이는 101.41℃에서 끓으며 3.79℃에서 냉각된다. 이의 열 용량, 융합 열, 기화 열 및 엔트로피는 모두 H₂O보다 높다. 이는 또한 더 점성이며 H₂O와 같이 용매로서 강력하지 않다.

순수 D₂O가 설치류에게 주어지는 경우, 이는 쉽게 흡수되고 평형 수준에 도달 (통상 소비된 것의 농도의 약 80%)한다. 독성을 유도하는데 필요한 중수소의 양은 매우 높다. 0% 내지 15% 만큼의 신체 수분이 D₂O에 의해 대체되는 경우, 동물은 건강하나 대조군 (미처리군)과 같이 빠르게 중량이 증가될 수 없다. 약 15% 내지 약 20%의 신체 수분이 D₂O로 대체되는 경우, 동물은 흥분하게 된다. 약 20% 내지 약 25%의 신체 수분이 D₂O로 대체되는 경우, 동물은 매우 흥분하여 자극될 때 종종 경련 상태가 된다. 피부 병변, 발 및 주둥이에서의 궤양, 및 꼬리의 괴사가 나타난다. 동물은 또한 매우 공격적이 되며; 수컷은 거의 다룰 수 없게 된다. 약 30%의 신체 수분이 D₂O로 대체되는 경우, 동물은 먹기를 거부하고 혼수 상태가 된다. 이들의 체중은 급격하게 떨어지고, 이들의 대사 속도는 정상에서 크게 밑으로 떨어져, D₂O로의 약 30 내지 약 35% 대체에서 사망이 발생한다. 예전 체중의 30% 초과가 D₂O로 인해 손실되지 않는 한, 효과는 가역적이다. 연구는 또한 D₂O의 사용이 암 세포의 성장을 지연하고 특정 항신생물제의 세포독성을 강화시킬 수 있다는 것을 보여주었다.

삼중수소 (T)는 수소의 방사성 동위원소이며, 연구, 융합 반응기, 중성자 발생기 및 방사성 의약품에 사용된다. 삼중수소와 인광체의 혼합은, 연속 광원, 손목 시계, 컴파스, 라이플 가늠자 및 출구 표시에 흔히 사용되는 기술을 제공한다. 이는 1934년에 Rutherford, Oliphant와 Harteck에 의해 발견되었으며, 우주선 (cosmic ray)이 H₂ 분자와 반응할 때 상층 대기에서 자연적으로 생성된다. 삼중수소는 핵 안에 2개의 중성자를 가지며 3에 가까운 원자량을 갖는 수소 원자이다. 이는 매우 낮은 농도로 주변환경에서 자연적으로 발생하는데, 가장 흔히 T₂O로서, 무색 및 무취의 액체로서 발견된다. 삼중수소는 느리게 붕괴 (반감기 = 12.3년)하며 인간 피부의 외피를 관통할 수 없는 낮은 에너지 베타 입자를 방출한다. 내부 노출은 이러한 동위원소와 관련된 주요 위험이지만, 중대한 건강 위험이 제기되기 위해서는 다량으로 섭취되어야 한다. 중수소와 비교하여, 더 적은 양의 삼중수소가 유해 수준에 다다르기 전에 소비되어야 한다.

약물동태학 (PK), 약효학 (PD), 및 독성 프로파일을 개선하기 위한 약제의 중수소화는 일부 분류의 약물에 대하여 이전에 증명되었다. 예를 들어, DKIE 는 아마도 트리플루오로아세틸 클로라이드와 같은 반응성 종의 생성을 제한함으로써 할로테인의 간독성을 감소시키기 위해 사용되었다. 그러나, 이러한 방법은 모든 약물 분류에 적용가능하지 않을 수 있다. 예를 들어, 중수소 혼입은 활성 I 단계 효소 (예, 시토크롬 P₄₅₀ 3A4)로부터 더욱 신속한 오프-속도 (off-rate) 를 가진 산화 중간체도 생성할 수 있는 대사 교환(metabolic switching)을 야기할 수 있다. 대사 교환의 개념은, 이종항원 (xenogen)이 I 단계 효소에 의해 격리된 경우, 일시적으로 결합하고 다양한 형태로 재결합한 후, 화학 반응 (예, 산화)할 수 있음을 밝힌다. 이러한 가설은 많은 I 단계 효소 중 결합 주머니의 비교적 커다란 크기 및 많은 대사 반응의 불규칙한 성질에 의해 지지된다. 대사 교환은 잠재적으로 신규한 대사산물 뿐만아니라 알려진 대사산물의 상이한 비율을 야기할 수 있다. 이러한 신규한 대사 프로파일은 어느 정도 독성을 부여할 수 있다. 상기 위험은 명백하지 않고, 지금까지 임의 약물 분류에 대해서 선험적으로 충분히 예견가능하지 않았다.

중수소화된 피페라진 유도체

라놀라진은 치환된 피페라진-기재의 후기 Na⁺ 채널 조절제이다. 라놀라진의 탄소-수소 결합은 수소 동위원소의 자연적으로 발생하는 분포, 즉 ¹H 또는 프로튬 (약 99.9844%), ²H 또는 중수소 (약 0.0156%), 및 ³H 또는 삼중수소 (프로튬 원자 10¹⁸ 개 당 약 0.5 내지 67 개의 삼중수소 원자 범위)을 포함한다. 중수소 혼입의 수준 증가는, 자연적으로 발생하는 수준의 중수소를 가지는 화합물과 비교하여 후기 Na⁺ 채널 조절제의 약물동태학, 약리학 및/또는 독물학 프로파일에 영향을 줄 수 있는 검출가능한 동력학적 동위원소 효과 (KIE)를 야기할 수 있다.

라놀라진은 다형 CYP2D6 및 CYP3A 효소를 저해하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 라놀라진은 개별 환자에 대하여, 선험적으로 예상가능하지 않은 약물-약물 상호작용을 야기할 수 있다. 반감기가 2 시간 미만이므로, 라놀라진은 자주 섭취되어야만 한다. 연장-제어형 라놀라진 제형조차도 1 일 2 회 섭취되어야만 한다. 추가로, 본원에 개시된 화합물에 의해 개선된 장애, 예컨대 협심증, 간헐성 파행, 및/또는 허혈이, 24시간 내내 최고로 투여되는 만성 징후를 야기하는 것은 상당히 통상적이다. 부가적으로, 약품에 있어서, 중지시 매우 바람직하지 않은 금단 현상을 야기하는 것은 상당히 통상적이다.

사람의 라놀라진의 주요 대사산물은 아릴 산소에 인접한 메틸렌기의 산화로 인한 것일 수 있다. 생성된 대사산물은 추가로 카테콜 또는 이의 변형체로 분해될 수 있고, 이는 반응성 오르토 퀴논으로 추가 변형될 수 있다. 오르토 퀴논은 간독성 및 다른 독성을 야기할 수 있는 것으로 예상될 수 있다. 또한 효소적 산화되기 쉬운 라놀라진의 다른 위치는 메톡시기의 C-H 결합 뿐만아니라 피페라지닐 고리 질소에 대한 알파인 메틸렌의 C-H 결합을 포함한다. P₄₅₀ 효소에 의해 매개되거나 다른 산화 과정에 의한 상기 변형은 란졸린의 짧은 반감기의 원인일 수 있다. 상기 대사산물은 아직 알지 못하는 약리학/독물학을 가지고 있다. 상기 대사산물 생성을 제한하는 것은 상기 약물 투여의 위험을 감소시킬 수 있고, 심지어 투여량의 증가 및 수반되는 효능의 증가를 허용할 수 있다.

다양한 중수소화 패턴은 a) 원하지 않는 대사산물을 감소시키거나 제거하기 위해, b) 모체 약물의 반감기를 증가시키기 위해, c) 목적하는 효과를 달성하기 위해 필요한 투여 횟수를 감소시키기 위해, d) 목적하는 효과를 달성하기 위해 필요한 투여량을 감소시키기 위해, e) 형성된다면, 활성 대사산물의 형성을 증가시키기 위해, 및/또는 f) 특정 조직의 유해한 대사산물의 생성을 줄이고/줄이거나 다약물복용(polypharmacy)에 대해 더욱 안전한 약물 및/또는 더욱 효과적인 약물을 만들기 위해 (다약물복용이 의도적이든지, 아니든지) 사용될 수 있다. 중수소화 접근은 다양한 산화 매커니즘에 의한 대사를 늦추고, 환자간 가변성을 감소시키는 큰 가능성을 가진다.

한 양태에서, 하기 구조식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그는 본원에 개시된다:

(식 중,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;

다른 구현예에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 중 하나 이상은 독립적으로 약 1% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 98% 이상의 중수소 농축도를 갖는다.

또 다른 구현예에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, 및 R₆ 중 하나 이상은 중수소이다.

또 다른 구현예에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, 및 R₆ 은 중수소이다.

또 다른 구현예에서, R₇, R₈, 및 R₉ 중 하나 이상은 중수소이다.

또 다른 구현예에서, R₇, R₈, 및 R₉ 는 중수소이다.

또 다른 구현예에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, 및 R₉ 중 하나 이상은 중수소이다.

또 다른 구현예에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, 및 R₉ 는 중수소이다.

또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₂₄ 는 중수소이다.

또 다른 구현예에서, R₁₁ 및 R₁₂중 하나 이상은 중수소이다.

또 다른 구현예에서, R₁₁ 및 R₁₂는 중수소이다.

또 다른 구현예에서, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, 및 R₂₀ 중 하나 이상은 중수소이다.

또 다른 구현예에서, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, 및 R₂₀ 은 중수소이다.

또 다른 구현예에서, R₂₁ 및 R₂₂ 중 하나 이상은 중수소이다.

또 다른 구현예에서, R₂₁ 및 R₂₂ 는 중수소이다.

또 다른 구현예에서, R₂₃ 은 중수소이다.

또 다른 구현예에서, R₂₅ 및 R₂₆ 중 하나 이상은 중수소이다.

또 다른 구현예에서, R₂₅ 및 R₂₆ 은 중수소이다.

또 다른 구현예에서, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₅, 및 R₂₆ 중 하나 이상은 중수소이다.

또 다른 구현예에서, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₅, 및 R₂₆ 은 중수소이다.

또 다른 구현예에서, R₂₇, R₂₈, R₂₉, 및 R₃₀ 중 하나 이상은 중수소이다.

또 다른 구현예에서, R₂₇, R₂₈, R₂₉, 및 R₃₀ 은 중수소이다.

또 다른 구현예에서, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 중 하나 이상은 중수소이다.

또 다른 구현예에서, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 중수소이다.

또 다른 구현예에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, 및 R₆ 중 하나 이상은 중수소이고; R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 수소이다.

또 다른 구현예에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, 및 R₆ 은 중수소이고; R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 수소이다.

또 다른 구현예에서, R₇, R₈, 및 R₉ 중 하나 이상은 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 수소이다.

또 다른 구현예에서, R₇, R₈, 및 R₉ 는 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 수소이다.

또 다른 구현예에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, 및 R₉ 중 하나 이상은 중수소이고; R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 수소이다.

또 다른 구현예에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, 및 R₉ 는 중수소이고; R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 수소이다.

또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₂₄ 는 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 수소이다.

또 다른 구현예에서, R₁₁ 및 R₁₂ 중 하나 이상은 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 수소이다.

또 다른 구현예에서, R₁₁ 및 R₁₂ 는 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 수소이다.

또 다른 구현예에서, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, 및 R₂₀ 중 하나 이상은 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 수소이다.

또 다른 구현예에서, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, 및 R₂₀ 은 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 수소이다.

또 다른 구현예에서, R₂₁ 및 R₂₂ 중 하나 이상은 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 수소이다.

또 다른 구현예에서, R₂₁ 및 R₂₂ 는 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 수소이다.

또 다른 구현예에서, R₂₃ 은 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 수소이다.

또 다른 구현예에서, R₂₅ 및 R₂₆ 중 하나 이상은 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 수소이다.

또 다른 구현예에서, R₂₅ 및 R₂₆ 은 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 수소이다.

또 다른 구현예에서, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₅ 및 R₂₆ 중 하나 이상은 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₄, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 수소이다.

또 다른 구현예에서, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₅ 및 R₂₆ 은 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₄, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 수소이다.

또 다른 구현예에서, R₂₇, R₂₈, R₂₉, 및 R₃₀ 중 하나 이상은 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 수소이다.

또 다른 구현예에서, R₂₇, R₂₈, R₂₉, 및 R₃₀ 은 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 수소이다.

또 다른 구현예에서, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 중 하나 이상은 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, 및 R₃₀은 수소이다.

또 다른 구현예에서, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, 및 R₃₀은 수소이다.

다른 구현예에서, R₁ 은 수소이다. 또 다른 구현예에서, R₂ 는 수소이다. 더욱 다른 구현예에서, R₃ 은 수소이다. 또 다른 구현예에서, R₄ 는 수소이다. 일부 구현예에선, R₅ 는 수소이다. 또 다른 구현예에서, R₆ 은 수소이다. 더욱 다른 구현예에서, R₇ 은 수소이다. 더욱 다른 구현예에서, R₈ 은 수소이다. 일부 구현예에서, R₉ 는 수소이다. 다른 구현예에서, R_1O 은 수소이다. 또 다른 구현예에서, R₁₁ 은 수소이다. 더욱 다른 구현예에서, R₁₂ 는 수소이다. 또 다른 구현예에서, R₁₃ 은 수소이다. 다른 구현예에서, R₁₄ 는 수소이다. 특정 구현예에서, R₁₅ 는 수소이다. 다른 구현예에서, R₁₆은 수소이다. 또 다른 구현예에서, R₁₇ 은 수소이다. 일부 구현예에서, R₁₈ 은 수소이다. 다른 구현예에서, R₁₉ 는 수소이다. 또 다른 구현예에서, R₂₀ 은 수소이다. 또 다른 구현예에서, R₂₁ 은 수소이다. 또 다른 구현예에서, R₂₂ 는 수소이다. 또 다른 구현예에서, R₂₃ 은 수소이다. 또 다른 구현예에서, R₂₄ 는 수소이다. 또 다른 구현예에서, R₂₅ 는 수소이다. 또 다른 구현예에서, R₂₆ 은 수소이다. 또 다른 구현예에서, R₂₇ 은 수소이다. 또 다른 구현예에서, R₂₈ 은 수소이다. 또 다른 구현예에서, R₂₉ 는 수소이다. 또 다른 구현예에서, R₃₀ 은 수소이다. 또 다른 구현예에서, R₃₁ 은 수소이다. 또 다른 구현예에서, R₃₂ 는 수소이다. 또 다른 구현예에서, R₃₃ 은 수소이다.

다른 구현예에서, R₁ 은 중수소이다. 또 다른 구현예에서, R₂ 는 중수소이다. 더욱 다른 구현예에서, R₃ 은 중수소이다. 또 다른 구현예에서, R₄ 는 중수소이다. 일부 구현예에서, R₅ 는 중수소이다. 또 다른 구현예에서, R₆ 은 중수소이다. 더욱 다른 구현예에서, R₇ 은 중수소이다. 더욱 다른 구현예에서, R₈ 은 중수소이다. 일부 구현예에서, R₉ 는 중수소이다. 다른 구현예에서, R₁₀ 은 중수소이다. 또 다른 구현예에서, R₁₁ 은 중수소이다. 더욱 다른 구현예에서, R₁₂ 는 중수소이다. 또 다른 구현예에서, R₁₃ 은 중수소이다. 다른 구현예에서, R₁₄ 는 중수소이다. 특정 구현예에서, R₁₅ 는 중수소이다. 다른 구현예에서, R₁₆ 은 중수소이다. 또 다른 구현예에서, R₁₇ 은 중수소이다. 일부 구현예에서, R₁₈ 은 중수소이다. 다른 구현예에서, R₁₉ 는 중수소이다. 또 다른 구현예에서, R₂₀ 은 중수소이다. 또 다른 구현예에서, R₂₁ 은 중수소이다. 또 다른 구현예에서, R₂₂ 는 중수소이다. 또 다른 구현예에서, R₂₃ 은 중수소이다. 또 다른 구현예에서, R₂₄ 는 중수소이다. 또 다른 구현예에서, R₂₅ 는 중수소이다. 또 다른 구현예에서, R₂₆ 은 중수소이다. 또 다른 구현예에서, R₂₇ 은 중수소이다. 또 다른 구현예에서, R₂₈ 은 중수소이다. 또 다른 구현예에서, R₂₉ 는 중수소이다. 또 다른 구현예에서, R₃₀ 은 중수소이다. 또 다른 구현예에서, R₃₁ 은 중수소이다. 또 다른 구현예에서, R₃₂ 는 중수소이다. 또 다른 구현예에서, R₃₃ 은 중수소이다.

또 다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.

또다른 구현예에서, D 로서 나타내는 하나 이상의 위치는 독립적으로 약 1% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 98% 이상의 중수소 농축도를 갖는다.

추가의 구현예에서, 상기 화합물은 실질적으로 단일 거울상 이성질체, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상 이성질체와 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상 이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상 이성질체와 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상 이성질체의 혼합물, 실질적으로 개별 부분입체 이성질체, 또는 약 90 중량% 이상의 개별 부분입체 이성질체와 약 10 중량% 이하의 임의의 다른 부분입체 이성질체의 혼합물이다.

특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 화합물의 (-)-거울상 이성질체를 약 60 중량% 이상 및 화합물의 (+)-거울상 이성질체를 약 40 중량% 이하 함유한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 화합물의 (-)-거울상 이성질체를 약 70 중량% 이상 및 화합물의 (+)-거울상 이성질체를 약 30 중량% 이하 함유한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 화합물의 (-)-거울상 이성질체를 약 80 중량% 이상 및 화합물의 (+)-거울상 이성질체를 약 20 중량% 이하 함유한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 화합물의 (-)-거울상 이성질체를 약 90 중량% 이상 및 화합물의 (+)-거울상 이성질체를 약 10 중량% 이하 함유한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 화합물의 (-)-거울상 이성질체를 약 95 중량% 이상 및 화합물의 (+)-거울상 이성질체를 약 5 중량% 이하 함유한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 화합물의 (-)-거울상 이성질체를 약 99 중량% 이상 및 화합물의 (+)-거울상 이성질체를 약 1 중량% 이하 함유한다.

특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 화합물의 (+)-거울상 이성질체를 약 60 중량% 이상 및 화합물의 (-)-거울상 이성질체를 약 40 중량% 이하 함유한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 화합물의 (+)-거울상 이성질체를 약 70 중량% 이상 및 화합물의 (-)-거울상 이성질체를 약 30 중량% 이하 함유한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 화합물의 (+)-거울상 이성질체를 약 80 중량% 이상 및 화합물의 (-)-거울상 이성질체를 약 20 중량% 이하 함유한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 화합물의 (+)-거울상 이성질체를 약 90 중량% 이상 및 화합물의 (-)-거울상 이성질체를 약 10 중량% 이하 함유한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 화합물의 (+)-거울상 이성질체를 약 95 중량% 이상 및 화합물의 (-)-거울상 이성질체를 약 5 중량% 이하 함유한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 화합물의 (+)-거울상 이성질체를 약 99 중량% 이상 및 화합물의 (-)-거울상 이성질체를 약 1 중량% 이하 함유한다.

본원에 개시된 바와 같은 중수소화 화합물은 또한, 다른 원소에 대해서는 덜 효과있는 동위원소를 함유할 수 있는데, 이에는 탄소에 대해서는 ¹³C 또는 ¹⁴C, 질소에 대해서는 ¹⁵N, 및 산소에 대해서는 ¹⁷O 또는 ¹⁸O 가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.

한 구현예에서, 본원에 개시된 중수소화 화합물은 상응하는 비-동위원소 농축 분자의 유익한 측면을 유지하면서, 실질적으로 최대 용인 투여량을 증가시키고, 독성을 감소시키고, 반감기 (T_1/2) 를 증가시키고, 최소 유효 투여량 (MED) 의 최대 혈장 농도 (C_max) 를 저하시키고, 유효 투여량을 저하시키고, 그리하여, 메커니즘과 관련없는 독성을 감소시키고/거나, 또는 약물-약물 상호작용의 가능성을 저하시킨다.

동위원소 수소는 혼입율이 미리 측정되는 중수소화 시약을 사용한 합성 기술에 의해, 및/또는 혼입율이 평형 상태에 의해 측정되는 교환 기술에 의해, 본원에 개시된 바와 같이, 본원 개시 화합물의 화합물에 도입될 수 있으며, 반응 조건에 따라 상당히 변할 수 있다. 알려진 동위원소 함량의 삼중수소화 또는 중수소화 시약에 의해 삼중수소 또는 중수소가 직접 그리고 특이적으로 삽입되는 합성 기술은 높은 삼중수소 또는 중수소 존재비 (abundance) 를 제공할 수 있으나, 요구되는 화학에 의해 제한을 받을 수 있다. 또한, 표지되는 분자는 사용되는 합성 반응의 엄격성 (severity) 에 따라 변할 수 있다. 한편, 교환 기술은 삼중수소 또는 중수소의 혼입을 더 낮게 제공할 수 있으며 종종 동위원소가 분자 상의 많은 부위에 걸쳐서 분포되나, 개별 합성 단계를 필요로 하지 않으며 표지될 분자의 구조를 잘 붕괴시키지 않는다는 이점을 제공한다.

본원에 개시된 바와 같은 화합물은 당업자에게 공지된 방법 및 그의 통상적인 개질, 및/또는 본원 실시예 부문에서 기술된 것과 유사한 하기 과정 및 그의 통상적인 개질, 및/또는 US 4,567,264 및 WO2006/008753 및 참고 문헌에서 발견된 과정 및 그의 통상적인 개질에 의해 제조될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 또한, 하기 도식 및 그의 통상적인 개질 중 임의에서 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.

예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 특정 화합물은 하기 도식 1 에서 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.

도식 1

물 및 디옥산 또는 그의 혼합물과 같은 적절한 용매 내, 승온에서, 수산화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 메톡시페놀 1 을 에피클로로히드린 2 와 반응시켜, 옥시란 3 을 수득하고, 이를 메탄올과 같은 적절한 용매 내에서 피페라진 4 와 반응시켜, 아미노 알코올 5 를 수득한다. 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하, 그리고 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 내에서 산 클로라이드 6 을 아닐린 7 과 반응시켜, 아미드 8 을 수득하고, 이를 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 내에서, 탄산칼륨과 같은 염기, 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨과 같은 적절한 촉매의 존재 하에 화합물 5 와 반응시켜, 화학식 I 의 피페라진 9 를 수득한다.

중수소는 적절한 중수소화 중간체를 사용해, 도식 1 에서 나타낸 바와 같은 합성 과정에 따라, 상이한 위치에 합성적으로 혼입될 수 있다. 예를 들어, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, 및 R₉ 로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 중수소를 도입하기 위해, 상응하는 중수소 치환이 있는 2,6-디메틸아닐린을 사용할 수 있다. R₁₁ 및 R₁₂ 로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 중수소를 도입하기 위해, 상응하는 중수소 치환이 있는 클로로아세틸 클로라이드를 사용할 수 있다. R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, 및 R₂₀ 중 하나 이상의 위치에 중수소를 도입하기 위해, 상응하는 중수소 치환이 있는 피페라진을 사용할 수 있다. R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₅, 및 R₂₆ 중 하나 이상의 위치에 중수소를 도입하기 위해, 상응하는 중수소 치환이 있는 에피클로로히드린을 사용할 수 있다. R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 중 하나 이상의 위치에 중수소를 도입하기 위해, 상응하는 중수소 치환이 있는 2-메톡시페놀을 사용할 수 있다. 이들 중수소화 중간체는 시판되거나, 또는 당업자에게 알려진 방법 또는 하기 실시예 부문에서 기술된 것과 유사한 하기 과정 또는 그의 통상적인 개질에 의해 제조될 수 있다.

중수소는 또한, 양성자-중수소 평형 교환을 통해, 아민 및 히드록실 양성자와 같은 교환가능한 양성자를 갖는 다양한 위치에 혼입될 수 있다. R₁₀ 및 R₂₄ 에 중수소를 도입하기 위해, 당업계에 공지된 양성자-중수소 교환 방법을 통해 선택적으로 또는 비-선택적으로 이들 양성자를 중수소로 대체할 수 있다.

본원 개시 화합물은 ["Stereochemistry of Carbon Compounds" Eliel and Wilen, John Wiley & Sons, New York, 1994, pp. 1119-1190] 에서 기술된 바와 같이, 하나 이상의 카이랄 중심, 카이랄 축, 및/또는 카이랄 평면을 함유할 수 있다. 상기 카이랄 중심, 카이랄 축, 및 카이랄 평면은 (R) 또는 (S) 배열일 수 있거나, 또는 그의 혼합일 수 있다.

하나 이상의 카이랄 중심을 갖는 화합물을 함유하는 조성물을 특징화하는 또다른 방법은 편광선에 대한 조성물의 효과에 의해서이다. 평면 편광선이 카이랄 화합물의 용액을 통과할 때, 나오는 편광 평면은 원래의 평면에 대해 회전한다. 이러한 현상은 광학 활성이라고 알려져 있으며, 편광 평면을 회전시키는 화합물을 광학 활성이 있다고 말한다. 화합물의 하나의 거울상 이성질체는 한 방향으로 편광선을 회전시키고, 또다른 거울상 이성질체는 반대 방향으로 광선을 회전시킬 것이다. 시계방향으로 편광을 회전시키는 거울상 이성질체가 (+) 거울상 이성질체이고, 시계반대방향으로 편광을 회전시키는 거울상 이성질체가 (-) 거울상 이성질체이다. 본원 개시 화합물의 (+) 및/또는 (-) 거울상 이성질체를 0 내지 100% 함유하는 조성물은 본원에서 기술된 조성물의 범주 내에 포함된다.

본원에 개시된 바와 같은 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 함유하는 경우, 상기 화합물은 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체 중 하나로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 경우, 본원에 개시된 화합물은 단일 호변이성질체 또는 호변이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이는 예를 들어, 이미노기, 케토기 또는 옥심기를 함유하는 본원 개시 화합물에서 양성자 호변이성질체화의 형태; 또는 방향족 부분을 함유하는 화합물에서 소위 원자가 호변이성질체화의 형태를 취할 수 있다. 이어서, 단일 화합물은 하나 초과의 유형의 이성질체화를 나타낼 수 있다.

본원에 개시된 화합물은 단일 거울상 이성질체 또는 단일 부분입체 이성질체와 같이 거울상 이성질체적으로 순수할 수 있거나, 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 라세미 혼합물, 또는 부분입체 이성질체 혼합물과 같이 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 이와 같이, 당업자는 생체 내에서 에피머화를 수행하는 화합물에 대해서는, 그의 (R) 형태의 화합물을 투여하는 것이 그의 (S) 형태의 화합물을 투여하는 것과 마찬가지임을 알게 될 것이다. 통상의 개별 거울상 이성질체의 제조/단리 기술에는 카이랄 크로마토그래피, 재결정화, 분해, 부분입체 이성질체 염 형성, 또는 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화 후 분리를 사용한 라세미체의 분해 또는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 카이랄 합성이 포함된다.

본원에 개시된 화합물이 산성 또는 염기성 부분을 함유하는 경우, 이는 또한 약학적으로 허용가능한 염으로서 개시될 수 있다 ([Berge 등, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]; 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stah and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002] 참조).

약학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용하기에 적합한 산에는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캄포산, 캄포술폰산, (+)-(1S)-캄포-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 시클로헥산술팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 과염소산, 인산, L-피로글루탐산, 사카르산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 운데실렌산, 및 발레르산이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.

약학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용하기에 적합한 염기에는 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 수산화아연 또는 수산화나트륨과 같은 무기 염기; 및 L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 모르폴린, 4-(2-히드록시에틸)-모르폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 2 차 아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 및 트로메타민을 포함하여, 1 차, 2 차, 3 차 및 4 차, 지방족 및 방향족 아민과 같은 유기 염기가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

본원에 개시된 바와 같은 화합물은 또한, 프로드러그로서 디자인될 수 있는데, 상기 프로드러그는 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 기능적 유도체이고 생체 내에서 모체 화합물로 쉽게 전환가능하다. 프로드러그는 또한 일부 경우에 있어서 모체 화합물보다 투여하기에 더 용이할 수 있기 때문에 유용하다. 프로드러그는 예를 들어, 경구 투여에 의해 생분해가능할 수 있지만, 반면 모체 화합물은 그렇지 않다. 프로드러그는 또한, 모체 화합물보다 더 향상된 약학적 조성물에서의 용해성을 가질 수 있다. 프로드러그는 효소 과정 및 대사 가수분해를 포함한 다양한 메커니즘에 의해 모체 약물로 전환될 수 있다. [Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294]; [Morozowich 등, in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977]; ["Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987]; ["Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang 등, Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287]; [Pauletti 등, Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256]; [Mizen 등, Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365]; [Gaignault 등, Pract. Med. Chem. 1996, 671-696]; [Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon 등, Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000]; [Balant 등, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53]; [Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183- 209]; [Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12]; [Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39]; [Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96]; [Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev.1992, 8, 1-38]; [Fleisher 등, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130]; [Fleisher 등, Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381]; [Farquhar 등, J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325]; [Freeman 등, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877]; [Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59]; [Gangwar 등, Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421]; [Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94]; [Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273]; [Stella 등, Drugs 1985, 29, 455-73]; [Tan 등, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151]; [Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148]; [Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155]; [Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80]; [Waller 등, Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507] 을 참조한다.

약학적 조성물

활성 성분으로서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 프로드러그를 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 그의 혼합물과 조합하여; 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 본원에 개시된다.

본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 프로드러그; 및 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 방출 제어 부형제 또는 담체를 포함하는, 조절된 방출 투여 형태의 약학적 조성물이 본원에 개시된다. 적합한 조절된 방출 투여 비히클에는, 친수성 또는 소수성 기질 장치, 수용성 분리층 코팅물, 장용 코팅물, 삼투성 장치, 복합미립자 (multiparticulate) 장치, 및 그의 조합이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 약학적 조성물은 또한 비-방출 제어 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.

추가로 본원에서 개시되는 것은 장용 코팅 투여 형태인 약학적 조성물로, 이는 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 프로드러그; 및 장용 코팅 투여 형태에서의 사용을 위한 하나 이상의 방출 제어 부형제 또는 담체를 포함한다. 상기 약학적 조성물은 또한 비-방출 제어 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.

추가로 본원에서 개시되는 것은 발포성 투여 형태인 약학적 조성물로, 이는 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 프로드러그; 및 발포성 투여 형태에서의 사용을 위한 하나 이상의 방출 제어 부형제 또는 담체를 포함한다. 상기 약학적 조성물은 또한 비-방출 제어 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.

추가로 개시되는 것은 속방출 성분 및 하나 이상의 지연 방출 성분을 갖고, 0.1 내지 24 시간 이하의 시간 내에서 분리된 둘 이상의 연속적인 펄스의 형태로 화합물의 비연속적인 방출을 제공할 수 있는 투여 형태인 약학적 조성물이다. 상기 약학적 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 프로드러그; 및 하나 이상의 방출 제어 및 비-방출 제어 부형제 또는 담체, 예컨대 분해성 반-투과성 막 및 팽윤성 물질로서 적합한 부형제 또는 담체를 포함한다.

또한 본원에서 개시되는 것은 대상체에게 경구 투여를 위한 투여 형태인 약학적 조성물로, 이는 알칼리로 부분적으로 중화된 위액-저항성 중합성 층으로된 물질을 포함하고 양이온 교환 능력 및 위액-저항성 외층을 갖는, 중간체 반응 층 내에 함유되어 있는, 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 프로드러그; 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.

본원에서 개시되는 것은 약 0.1 내지 약 1000 mg, 약 1 내지 약 500 mg, 약 2 내지 약 100 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 500 mg 의 하나 이상의 연장-방출 정제의 형태의 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하고, 하기 비활성 성분들을 함유하는 약학적 조성물이다: 2염기성 인산칼슘 (무수), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (히드로멜로오스), 락토오스 모노히드레이트, 마그네슘 스테아레이트, 이산화티탄 및 트리아세틴.

본원에 개시된 약학적 조성물은 단위-투여 형태 또는 다중-투여 형태로 개시될 수 있다. 본원에 개시된 바, 단위-투여 형태는 인간 및 동물 대상체에게의 투여에 적합하고, 당업계에 공지된 바와 같이 개별적으로 패키징된 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 각각의 단위-투여량은 필요한 약학적 담체 또는 부형제와 관련하여, 목적하는 치료적 효과를 생성하기에 충분한 소정의 양의 활성 성분(들)을 함유한다. 단위-투여 형태의 예로는 앰플, 시린지, 및 개별적으로 패키징된 정제 및 캡슐이 포함된다. 단위-투여 형태는 이의 분획 또는 복합으로 투여될 수 있다. 다중-투여 형태는 다수의 동일한 단위-투여 형태를 단일 용기 내에 패키징하여 분리된 단위-투여 형태로 투여된다. 다중-투여 형태의 예로는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트 또는 갤런의 병이 포함된다.

본원에 개시된 바와 같은 화합물은 단독으로, 또는 하나 이상의 기타 본원에 개시된 화합물, 하나 이상의 기타 활성 성분과의 조합으로 투여될 수 있다. 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 경구, 비경구, 및 국부 투여용 각종 투여 형태로 제형화될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 또한 지연-, 연장-, 장기-, 지속-, 박동성-, 제어-, 가속- 및 신속-, 표적-, 계획-방출을 포함하는 조절 방출 투여 형태, 및 위 체류 투여 형태로서 제형화될 수 있다. 이들 투여 형태는 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다 (참조, 상기 Remington : The Science and Practice of Pharmacy; Modified - Release Drug Deliver Technology, Rathbone 등, Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; Vol.126).

본원에 개시된 약학적 조성물은 한번에 또는 시간 간격으로 여러번 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료될 환자의 연령, 체중, 및 상태에 따라 달라질 수 있고, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나, 생체 내 및 생체 외 시험 또는 진단 자료로부터의 외삽에 의해 경험적으로 결정될 수 있다고 이해된다. 또한 임의의 특정한 대상체를 위한, 특정 투여법은 개별적 요구 및 상기 제형의 투여를 투여 또는 관리하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간의 흐름에 따라 조정되어야 한다고 이해된다.

환자의 상태가 개선되지 않는 경우, 의사의 재량에 따라, 상기 화합물의 투여는 만성적으로, 즉, 환자의 질환 또는 상태의 증상을 개선 또는 그렇지 않으면 이를 제어 또는 제한하기 위해 환자의 생애 기간을 포함하는 연장 시간 동안 투여될 수 있다.

환자의 상태가 개선되는 경우, 의사의 재량에 따라, 상기 화합물의 투여는 지속적으로 제공되거나 특정 기간 동안 일시적으로 중지 (즉, "휴약기(drug holiday)")될 수 있다.

일단 환자의 상태가 개선되면, 필요한 경우, 유지 투여량이 투여된다. 이어서, 투여의 투여량 또는 빈도 또는 둘 모두가 증상의 기능으로서 개선된 질환, 장애 또는 상태를 계속 유지하는 수준으로 감소할 수 있다. 그러나, 임의의 증상의 재발 시, 환자는 장기간을 기본으로 하는 간헐적인 치료가 요구될 수 있다.

A. 경구투여

본원에 개시된 약학적 조성물은 경구 투여용 고체, 반고체, 또는 액체 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본원에서 사용된 바, 경구 투여에는 또한 구강, 혀, 및 설하 투여가 포함된다. 적합한 구강 투여 형태에는, 비제한적으로, 정제, 캡슐, 환약, 트로키, 로젠지, 향정, 카세제, 펠렛, 의료용 츄잉검, 과립, 벌크 분말, 발포성 또는 비-발포성 분말 또는 과립, 용액, 에멀젼, 현탁액, 용액, 와이퍼, 스프링클, 엘릭시르, 및 시럽이 포함된다. 상기 활성 성분(들)에 더하여, 상기 약학적 조성물은 비제한적으로, 하기를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다: 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 유동화제, 착색제, 염료-이동 저해제, 감미제, 및 향미제.

결합제 또는 과립화제는 정제에 응집력을 부여하여 압축 후 손상되지 않도록 한다. 적합한 결합제 또는 과립화제에는, 비제한적으로, 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 및 전호화 전분 (예컨대, STARCH 1500); 젤라틴; 당, 예컨대 수크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 당밀, 및 락토오스; 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 아이리쉬 모스(Irish moss) 추출물, 판와르 검(Panwar gum), 가티 검(ghatti gum), 이사브골(isabgol) 껍질의 점액, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 비검(Veegum), 낙엽송 아라보갈락탄(larch arabogalactan), 분말화된 트래거캔스, 및 구아 검; 셀룰로오스, 예컨대 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC); 미세결정성 셀룰로오스, 예컨대 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적합한 충전제에는, 비제한적으로, 탈크, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 상기 결합제 또는 충전제는 본원에 개시된 약학적 조성물 중 약 50 내지 약 99 중량% 로 존재할 수 있다.

적합한 희석제에는, 비제한적으로, 제2인산칼슘, 황산칼슘, 락토오스, 소르비톨, 수크로오스, 이노시톨, 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 및 분말화된 당이 포함된다. 특정 희석제, 예컨대 만니톨, 락토오스, 소르비톨, 수크로오스, 및 이노시톨이 충분한 양으로 존재하는 경우, 일부 압축된 정제에게 입안에서 씹을 때 붕해되도록 하는 특성을 부여할 수 있다. 상기 압축 정제는 씹어먹는 정제로서 사용될 수 있다.

적합한 붕해제에는, 비제한적으로, 아가; 벤토나이트; 셀룰로오스, 예컨대 메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스; 목재 제품; 천연 스폰지; 양이온-교환 수지; 알긴산; 검, 예컨대 구아 검 및 비검 HV; 시트러스 펄프; 가교된 셀룰로오스, 예컨대 크로스카르멜로오스; 가교된 중합체, 예컨대 크로스포비돈; 가교된 전분; 탄산칼슘; 미세결정성 셀룰로오스, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트; 폴라크릴린 칼륨; 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 및 전호화 전분; 점토; 얼라인(align); 및 이들의 혼합물이 포함된다. 본원에 개시된 약학적 조성물 내 붕해제의 양은 제형의 유형에 따라 달라지며, 당업자에게 용이하게 인식될 수 있다. 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량% 또는 약 1 내지 약 5 중량% 의 붕해제를 함유할 수 있다.

적합한 윤활제에는, 비제한적으로, 칼슘 스테아레이트; 마그네슘 스테아레이트; 광유; 경광유; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리콜, 예컨대 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 스테아르산; 나트륨 라우릴 술페이트; 탈크; 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유를 포함하는 경화 식물성 오일; 아연 스테아레이트; 에틸 올레에이트; 에틸 라우레에이트; 아가; 전분; 리코포듐; 실리카 또는 실리카겔, 예컨대 AEROSIL^® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) 및 CAB-O-SIL^® (Cabot Co., Boston, MA); 및 이들의 혼합물이 포함된다. 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 0.1 내지 약 5 중량% 의 윤활제를 함유할 수 있다.

적합한 유동화제에는 콜로이드성 이산화규소, CAB-O-SIL^® (Cabot Co., Boston, MA), 및 아스베스토스-유리 탈크가 포함된다. 착색제에는 임의의 승인된, 인증된 수용성 FD&C 염료 및 알루미나 수화물 상에 현탁된 수불용성 FD&C 염료, 및 색소 레이크(lake) 및 이들의 혼합물이 포함된다. 색소 레이크는 수용성 염료를 중금속의 수화 산화물에 흡착시켜, 염료를 불용성 형태로 만드는 조합물이다. 향미제에는 식물, 예컨대 과실로부터 추출된 천연 향미제, 및 좋은 미각을 불러일으키는 화합물의 합성 배합물, 예컨대 박하 및 메틸 살리실레이트가 포함된다. 감미제에는 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 시럽, 글리세린, 및 인공감미제, 예컨대 사카린 및 아스파탐이 포함된다. 적합한 유화제에는 젤라틴, 아카시아, 트래거캔스, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (TWEEN^®20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80 (TWEEN^®80), 및 트리에탄올아민올레에이트가 포함된다. 현탁제 및 분산제에는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 펙틴, 트래거캔스, 비검, 아카시아, 나트륨 카르보메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다. 보존제에는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 알코올이 포함된다. 습윤제에는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르가 포함된다. 용매에는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올, 및 시럽이 포함된다. 에멀젼 내 사용되는 비-수성 액체의 예로는 광유 및 면실유가 포함된다. 유기산에는 시트르산 및 타르타르산이 포함된다. 이산화탄소의 원천에는 중탄산나트륨 및 탄산나트륨이 포함된다.

다수의 담체 및 부형제가 심지어 동일한 제형 내에서 여러 기능들을 제공할 수 있다고 이해되어야 한다.

본원에 개시된 약학적 조성물은 압축 정제, 정제 분말, 씹어먹는 로젠지, 속용성 정제, 복합 압축 정제, 또는 장용-코팅 정제, 당-코팅, 또는 필름-코팅 정제로서 제형화될 수 있다. 장용-코팅 정제는 위산의 작용에는 저항성이 있지만, 장에서는 용해 또는 붕해되기 때문에, 위의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 물질로 코팅된 압축 정제이다. 장용-코팅물에는, 비제한적으로, 지방산, 지방, 페닐살리실레이트, 왁스, 셸락, 암모니화 셸락, 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트가 포함된다. 당-코팅 정제는 당 코팅으로 둘러싸인 압축 정제로, 이는 불쾌한 맛 또는 냄새를 감추고 상기 정제를 산화로부터 보호하는데 유익할 수 있다. 필름-코팅 정제는 수용성 물질의 얇은 층 또는 필름으로 덮힌 압축 정제이다. 필름 코팅제에는, 비제한적으로, 히드록시에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트가 포함된다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적인 특징들을 제공한다. 복합 압축 정제는 층으로된 정제, 및 프레스-코팅 또는 건식-코팅 정제를 포함하는, 하나 이상의 압축 사이클에 의해 제조되는 압축 정제이다.

상기 정제 투여 형태는 분말화, 결정성, 또는 과립 형태의 활성 성분을, 단독으로 또는 결합제, 붕해제, 제어-방출 중합체, 윤활제, 희석제, 및/또는 착색제를 포함하는 본원에서 기술된 하나 이상의 담체 또는 부형제와의 조합으로 제조될 수 있다. 향미제 및 감미제는 특히 씹어먹는 정제 및 로젠지의 제형에서 유용하다.

본원에 개시된 약학적 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 전분, 또는 칼슘 알기네이트로부터 제조될 수 있는, 연질 또는 경질 캡슐로서 제형화될 수 있다. 건식-충전 캡슐 (DFC)로도 공지된, 상기 경질 젤라틴 캡슐은 하나가 다른 하나 위로 미끄러져서, 활성 성분을 완전히 감싸지게 하는 두 개의 구역으로 이루어진다. 상기 연질 탄성 캡슐 (SEC)은 글리세린, 소르비톨, 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화된, 연질의 구형 쉘, 예컨대 젤라틴 쉘이다. 상기 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산을 포함하는, 본원에서 기술된 것들이다. 본원에 개시된 액체, 반고체, 및 고체 투여 형태는 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여 형태에는 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일, 또는 트리글리세리드 중의 용액 및 현탁액이 포함된다. 상기 용액을 함유하는 캡슐은 미국 특허 제 4,328,245 호; 제 4,409,239 호; 및 제 4,410,545 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 상기 캡슐은 또한 활성 성분의 용해를 변형 또는 지속시키기 위해 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.

본원에 개시된 약학적 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 및 시럽을 포함하는, 액체 및 반고체 투여 형태로 제형화될 수 있다. 에멀젼은 한 액체가 또 다른 액체 전체에 걸쳐 소구체의 형태로 분산되어 있는 2 상 시스템이고, 이는 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil) 형태일 수 있다. 에멀젼은 약학적으로 허용가능한 비-수성 액체 또는 용매, 유화제, 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약학적으로 허용가능한 현탁제 및 보존제를 포함할 수 있다. 수성 알코올성 용액은 약학적으로 허용가능한 아세탈, 예컨대 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈 (용어 "저급"은 탄소수 1 내지 6 인 알킬을 의미함), 예컨대, 아세트알데히드 디에틸 아세탈; 및 하나 이상의 히드록실기를 갖는 수-혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함할 수 있다. 엘릭시르는 투명하고, 감미된 수성알코올성 용액이다. 시럽은 당, 예를 들어 수크로오스의 농축된 수용액이며, 또한 보존제를 함유할 수 있다. 액체 투여 형태에 있어서, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액은 충분한 양의 약학적으로 허용가능한 액체 담체, 예컨대 물로 희석되어, 투여에 용이하도록 계량될 수 있다.

기타 유용한 액체 및 반고체 투여 형태에는, 비제한적으로, 본원에 개시된 활성 성분(들), 및 1,2-디메톡시메탄, 디글림, 트리글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르 (이때, 350, 550, 및 750 은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 지칭함)를 포함하는, 디알킬화 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜을 함유하는 하는 것들이 포함된다. 이러한 제형은 추가로 하나 이상의 산화방지제, 예컨대 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 히드록시퀴논, 히드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 비술파이트, 나트륨 메타비술파이트, 티오디프로피온산 및 이의 에스테르, 및 디티오카르바메이트를 포함할 수 있다.

본원에 개시된 경구 투여용 약학적 조성물은 또한 리포솜, 미셀, 미소구체, 또는 나노시스템의 형태로 제형화될 수 있다. 미셀 투여 형태는 미국 특허 제 6,350,458 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

본원에 개시된 약학적 조성물은 액체 투여 형태로 재구성되는, 비-발포성 또는 발포성, 과립 및 분말로서 제형화될 수 있다. 비-발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제에는 희석제, 감미제, 및 습윤제가 포함될 수 있다. 발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제에는 유기산 및 이산화탄소의 원천이 포함될 수 있다.

착색제 및 향미제는 상기 모든 투여 형태에 사용될 수 있다.

본원에 개시된 약학적 조성물은 지연-, 지속-, 간헐-, 제어-, 표적-, 및 계획-방출 형태를 포함하는, 속방출 또는 조절 방출 (modified release) 투여 형태로서 제형화될 수 있다.

본원에 개시된 약학적 조성물은 목적하는 치료 작용을 손상시키지 않는 기타 활성 성분, 또는 목적하는 작용을 보충하는 물질, 예컨대 드로트레코진-α, 및 히드로코르티손과 함께 동시-제형화될 수 있다.

B. 비경구 투여

본원에 개시된 약학적 조성물은 국소적 또는 전신적 투여를 위해, 주사, 주입, 또는 이식에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바, 비경구 투여에는, 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골내 (intrasternal), 두개내, 근육내, 활액내 (intrasynovial), 및 피하 투여가 포함된다.

본원에 개시된 약학적 조성물은, 용액, 현탁액, 에멀젼, 미셀, 리포솜, 미소구체, 나노시스템, 및 주사 전 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태를 비롯한, 비경구 투여에 적당한 임의의 투여 형태로 제형화가능하다. 이러한 투여 형태들은 의약 과학의 당업자들에 공지된 통상의 방법들에 따라 제조가능하다(상기 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 참조).

비경구 투여용의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함할 수 있으며, 이들에는, 하기에 제한되는 것은 아니나, 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 미생물의 증식을 억제하는 항균제 또는 보존제, 안정화제, 용해도 증강제 (solubility enhancer), 등장화제, 완충제, 산화방지제, 국소 마취제, 현탁화/분산제, 습윤 또는 유화제, 착화제, 격리 또는 킬레이트제, 동결방지제 (cryoprotectant), 동결건조보호제 (lyoprotectant), 증점제, pH 조정제, 및 불활성 가스가 포함된다.

적당한 수성 비히클에는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 물, 식염수, 생리식염수 또는 인산 완충 식염수 (PBS), 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장 덱스트로오스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로오스 및 락트산 링거 주사액이 포함된다. 비-수성 비히클에는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 식물 기원의 고정유 (fixed oil), 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 박하유, 홍화유, 참깨유, 대두유, 경화 식물유, 경화 대두유, 및 야자유의 중쇄 트리글리세리드, 및 팜핵유 (palm seed oil) 가 포함된다. 수-혼화성 비히클에는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 에탄올, 1,3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌 글리콜 (예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 및 디메틸술폭시드가 포함된다.

적당한 항균제 또는 보존제에는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 페놀, 크레졸, 수은제, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조에이트, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산이 포함된다. 적당한 등장화제에는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 염화나트륨, 글리세린, 및 덱스트로오스가 포함된다. 적당한 완충제에는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 포스페이트 및 시트레이트가 포함된다. 적당한 산화방지제는 비술파이트 및 나트륨 메타비술파이트를 비롯한 본원에 기재된 바와 같은 것들이다. 적당한 국소 마취제에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 프로카인 히드로클로라이드가 포함된다. 적당한 현탁화/분산제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈을 비롯한, 본원에 기재된 바와 같은 것들이다. 적당한 유화제에는, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80, 및 트리에탄올아민 올레에이트를 비롯한, 본원에 기재된 것들이 포함된다. 적당한 격리 또는 킬레이트제에는, 이에 제한되는 것은 아니나, EDTA 가 포함된다. 적당한 pH 조정제에는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 수산화나트륨, 염산, 시트르산, 및 락트산이 포함된다. 적당한 착화제에는, 이들에 제한되는 것은 아니나, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 및 술포부틸에테르 7-β-시클로덱스트린 (CAPTISOL^®, CyDex, Lenexa, KS) 을 비롯한 시클로덱스트린이 포함된다.

본원에 개시된 약학적 조성물은 1회 또는 다수회 투여량의 투여용으로 제형화가능하다. 1회 투여량 제형은 앰플, 바이알, 또는 시린지에 패키징된다. 다수회 투여량의 비경구 제형은 정균성 또는 정진균성 농도의 항균제를 반드시 포함해야 한다. 모든 비경구 제형은 당업계에 공지 및 실시되고 있는 바와 같이, 멸균 상태이어야 한다.

한 구현예에서, 약학적 조성물은 즉석 사용 (ready-to-use) 멸균 용액으로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 사용 전에 비히클로 재구성되는 동결건조 분말 및 피하주사용 정제를 비롯한 멸균 건조 가용성 제품으로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 즉석 사용 멸균 현탁액으로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 사용 전에 비히클로 재구성되는 멸균 건조 불용성 제품으로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 즉석 사용 멸균 에멀젼으로 제형화된다.

본원에 개시된 약학적 조성물은 지연-, 지속, 간헐-, 제어-, 표적-, 및 계획-방출 형태를 비롯한 속방형 또는 조절 방출 (modified release) 투여 형태로 제형화가능하다.

상기 약학적 조성물은 이식 저장고 (implanted depot) 로서의 투여를 위해 현탁액, 고체, 반고체, 또는 요변성 (thixotropic) 액체로 제형화가능하다. 한 구현예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은, 체액 중에서는 불용성이나 약학적 조성물 내의 활성 성분의 확산을 허용하는 중합체성 외막으로 둘러싸인 고체 내부 매트릭스 중에 분산되어 있다.

적당한 내부 매트릭스에는, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소성 또는 비가소성 폴리비닐클로라이드, 가소성 나일론, 가소성 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔 (hydrogel), 콜라겐, 가교된 폴리비닐알코올, 및 가교된 부분 가수분해 폴리비닐 아세테이트가 포함된다.

적당한 중합체성 외막에는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐클로라이드 공중합체, 이오노머 (ionomer) 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 3원 중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체가 포함된다.

C. 국부 투여

본원에 개시된 약학적 조성물은 피부, 신체 개구부 (orifice), 또는 점막에 국부 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바, 국부 투여에는, 진피(내), 결막, 각막내, 안내 (intraocular), 안부 (ophthalmic), 이개 (auricular), 경피, 비강, 질, 요도, 호흡기, 및 직장 투여가 포함된다.

본원에 개시된 약학적 조성물은, 에멀젼, 용액, 현탁액, 크림, 겔, 히드로겔, 연고, 살포제 (dusting powder), 드레싱, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제 (tincture), 페이스트, 폼 (foam), 필름, 에어로졸, 관류제 (irrigation), 스프레이, 좌제, 붕대, 피부 패치를 비롯한, 국소적 또는 전신적 효과를 위한 국부 투여용으로 적당한 임의의 투여 형태로 제형화가능하다. 본원에 개시된 약학적 조성물의 국소 제형은 또한 리포솜, 미셀, 미소구체, 나노시스템, 및 이들의 혼합물을 포함할 수도 있다.

본원에 개시된 국부 제형에 사용하기에 적당한 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제에는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 미생물의 증식을 억제하는 항균제 또는 보존제, 안정화제, 용해도 증강제, 등장화제, 완충제, 산화방지제, 국소 마취제, 현탁화/분산제, 습윤 또는 유화제, 착화제, 격리 또는 킬레이트제, 침투 강화제, 동결방지제, 동결건조보호제, 증점제, 및 불활성 가스가 포함된다.

상기 약학적 조성물은 또한 전기천공법, 전기이온영동법, 음성영동법, 초음파영동법 및 현미침 또는 무침 (needle-free) 주사, 예컨대 POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA), 및 BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR) 에 의해 국소 투여가능하다.

본원에 개시된 약학적 조성물은 연고, 크림, 및 겔의 형태로 제형화가능하다. 적당한 연고 비히클에는, 라드 (lard), 안식향 가미 라드 (benzoinated lard), 올리브유, 면실유, 및 기타 오일, 백색 바셀린을 비롯한, 유질 또는 탄화수소 비히클; 유화성 또는 흡수 비히클, 예컨대 친수성 바셀린, 히드록시스테아린 술페이트, 및 무수 라놀린; 수-제거성 (water-removable) 비히클, 예컨대 친수성 연고; 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 비롯한 수용성 연고 비히클; 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린, 및 스테아르산을 비롯한, 유중수 (W/O) 에멀젼 또는 수중유 (O/W) 에멀젼 중 하나인 에멀젼 비히클이 포함된다(상기 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 참조). 이러한 비히클들은 연화성 (emollient) 이나, 통상 산화방지제 및 보존제의 첨가를 요한다.

적당한 크림 기제는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 크림 비히클은 수세성 (water-washable) 일 수 있고, 오일 상, 유화제 및 수성 상을 포함할 수도 있다. 오일 상은 또한 "내부" 상으로도 불리는데, 이는 통상 바셀린 및 지방 알코올 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알코올로 구성된다. 수성 상은 보통, 반드시는 아니지만, 부피가 오일 상을 초과하지 않으며, 통상은 보습제 (humectant) 를 함유한다. 크림 제형 중의 유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성, 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다.

겔은 반고체의, 현탁액-형 시스템이다. 단일-상 겔은 액체 담체 전체에 실질적으로 고르게 분포되어 있는 유기 거대분자를 함유한다. 적당한 겔화제에는, 가교된 아크릴산 중합체, 예컨대 카보머 (carbomer), 카르복시폴리알킬렌, Carbopol®; 친수성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 및 폴리비닐알코올; 셀룰로오스계 중합체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 및 메틸셀룰로오스; 검, 예컨대 트래거캔스 및 잔탄 검; 나트륨 알기네이트; 및 젤라틴이 포함된다. 균일한 겔을 제조하기 위해서, 알코올 또는 글리세린과 같은 분산제를 첨가할 수 있고, 또는 겔화제를 분쇄 (trituration), 기계적 혼합, 및/또는 교반에 의해 분산시킬 수도 있다.

본원에 개시된 약학적 조성물은 좌제, 페서리 (pessary), 부지 (bougy), 찜질약 (poultice) 또는 습포제 (cataplasm), 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 석고, 피임제, 연고, 용액, 에멀젼, 현탁액, 탐폰, 겔, 폼, 스프레이, 또는 관장제의 형태로 직장으로, 요도로, 질로, 또는 질 주변부로 투여가능하다. 이러한 투여 형태들은 [상기 Remington : The Science and Practice of Pharmacy] 에 기재된 바와 같은 통상의 방법을 이용하여 제조가능하다.

직장, 요도, 및 질 좌제는 신체 개구부 내로의 삽입을 위한 고형체로서, 이는 상온에서 고체이나 체온에서는 용융 또는 연화되어 내부의 활성 성분(들)을 상기 신체 개구부 내로 방출한다. 직장 및 질 좌제에 이용되는 약학적으로 허용가능한 담체에는, 본원에 개시된 약학적 조성물과 제형화시에 융점이 체온 근처에서 형성되게 하는, 경화제 (stiffening agent) 등의 기제 또는 비히클; 및 비술파이트 및 나트륨 메타비술파이트를 비롯한 본원에 기재된 바와 같은 산화방지제가 포함된다. 적당한 비히클에는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 코코아 버터 (테오브로마 오일 (theobroma oil)), 글리세린-젤라틴, 카보왁스 (carbowax; 폴리옥시에틸렌 글리콜), 경랍, 파라핀, 백랍 및 황랍, 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 적절한 혼합물, 히드로겔, 예컨대 폴리비닐 알코올, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴산; 글리세린화 젤라틴이 포함된다. 각종 비히클들의 조합물도 사용가능하다. 직장 및 질 좌제는 압축 방법 또는 성형으로 제조가능하다. 직장 및 질 좌제의 전형적인 중량은 약 2 내지 약 3 g 이다.

본원에 개시된 약학적 조성물은 용액, 현탁액, 연고, 에멀젼, 겔-형성 용액, 용액용 분말, 겔, 안구 삽입물 (ocular insert), 및 이식물의 형태로 안부로 (ophthalmically) 투여가능하다.

본원에 개시된 약학적 조성물은 비내로 또는 흡입에 의해 기도로 투여가능하다. 당해 약학적 조성물은, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 (atomizer), 예컨대 전기수력학을 이용하여 미세한 안개를 생성하는 분무기, 또는 네불라이저 (nebulizer) 를 단독으로 또는 적당한 분사제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 조합하여 이용하여, 전달용 용액 또는 에어로졸의 형태로 제형화가능하다. 당해 약학적 조성물은 또한 단독의 또는 락토오스 또는 인지질과 같은 불활성 담체와 조합된 통기 (insufflation) 용 건조 분말; 및 점비제로도 제형화가능하다. 비내 사용을 위해, 분말은 키토산 또는 시클로덱스트린을 비롯한 생접착제 (bioadhesive agent) 를 포함할 수도 있다.

가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기, 또는 네불라이저에서 사용하기 위한 용액 또는 현탁액은 용매로서 에탄올, 수성 에탄올, 또는 본원에 개시된 활성 성분을 분산, 용해 또는 이의 방출을 연장하는 적당한 대안적인 제제, 분사제; 및/또는 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산, 또는 올리고락트산을 함유하도록 제형화될 수 있다.

본원에 개시된 약학적 조성물은 흡입에 의한 전달에 적당한 크기, 예컨대 약 50 마이크로미터 이하, 또는 약 10 마이크로미터 이하로 미세화될 수 있다. 이러한 크기의 입자들은 당업자들에 공지된 파쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링 (spiral jet milling), 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하는 초임계 유체 처리, 고압 균질화, 또는 분무 건조를 이용하여 제조가능하다.

흡입기 또는 취입기 (insufflator) 에서 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 (blister) 및 카트리지는 본원에 개시된 약학적 조성물의 분말 믹스; 적당한 분말 기제, 예컨대 락토오스 또는 전분; 및 성능 조절제 (performance modifier), 예컨대 l-류신, 만니톨, 또는 마그네슘 스테아레이트를 함유하도록 제형화가능하다. 락토오스는 무수 또는 1수화물의 형태일 수 있다. 기타 적당한 부형제 또는 담체에는, 덱스트란, 글루코오스, 말토오스, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토오스, 수크로오스, 및 트레할로스가 포함된다. 흡입/비내 투여를 위한 본원에 개시된 약학적 조성물은 적당한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨 (levomenthol), 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨을 추가로 포함할 수 있다.

국부 투여를 위한 본원에 개시된 약학적 조성물은, 지연-, 지속-, 간헐-, 제어-, 표적-, 및 계획-방출을 비롯한 속방형 또는 조절방출형이 되도록 제형화가능하다.

D. 조절 방출

본원에 개시된 약학적 조성물은 조절 방출 투여 형태로 제형화가능하다. 본원에 사용된 바, 용어 "조절 방출"이란 활성 성분(들)의 방출 속도 또는 위치가 동일 경로로 투여되는 속방성 투여 형태와 상이한 투여 형태를 지칭한다. 조절 방출 투여 형태에는 지연-, 연장-, 장기-, 지속-, 박동성-, 제어-, 가속- 및 신속-, 표적-, 계획-방출 및 위 체류 (gastric retention) 투여 형태가 포함된다. 조절 방출 투여 형태의 약학적 조성물은, 이들에 제한되는 것은 아니나, 매트릭스 제어 방출 장치, 삼투성 제어 방출 장치, 복합미립자 제어 방출 장치, 이온-교환 수지, 장용 코팅물, 다층 코팅물, 미소구체, 리포솜, 및 이들의 조합물을 비롯한, 당업자들에 공지된 각종 조절 방출 장치 및 방법을 이용하여 제조가능하다. 활성 성분(들)의 방출 속도는 또한 활성 성분(들)의 입자 크기 및 다형성을 다양화함으로써 조절가능하다.

조절 방출의 예에는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 하기 미국 특허에 기재된 것들이 포함된다: 제 3,845,770 호; 제 3,916,899 호; 제 3,536,809 호; 제3,598,123 호; 제 4,008,719 호; 제 5,674,533 호; 제 5,059,595 호; 제 5,591,767 호; 제 5,120,548 호; 제 5,073,543 호; 제 5,639,476 호; 제 5,354,556 호; 제 5,639,480 호; 제 5,733,566 호; 제 5,739,108 호; 제 5,891,474 호; 제 5,922,356 호; 제 5,972,891 호; 제 5,980,945 호; 제 5,993,855 호; 제 6,045,830 호; 제 6,087,324 호; 제 6,113,943 호; 제 6,197,350 호; 제 6,248,363 호; 제 6,264,970 호; 제 6,267,981 호; 제 6,376,461 호; 제 6,419,961 호; 제 6,589,548 호; 제 6,613,358 호; 및 제 6,699,500 호.

1. 매트릭스 제어 방출 장치

조절 방출 투여 형태의 본원에 개시된 약학적 조성물은 당업자들에 공지된 매트릭스 제어 방출 장치를 이용하여 제조가능하다(Takada 등, "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999 참조).

한 구현예에서, 본원에서 개시한 조절 방출 투여 형태의 약학적 조성물은 침식성 매트릭스 장치를 이용하여 제형화되는데, 이는 수-팽윤성의 침식성 또는 가용성 중합체로, 합성 중합체 및 천연 발생 중합체 및 유도체, 예컨대 다당류 및 단백질이 포함된다.

침식성 매트릭스를 형성하는데 유용한 물질에는, 키틴, 키토산, 덱스트란, 및 풀루란; 검 아가, 검 아라빅, 검 카라야, 로커스트 콩 검, 검 트래거캔스, 카라지난, 검 가티 (ghatti), 구아 검, 잔탄 검, 및 스크레로글루칸; 전분, 예컨대 덱스트린 및 말토덱스트린; 친수성 콜로이드, 예컨대 펙틴; 포스파타이드, 예컨대 레시틴; 알기네이트; 프로필렌 글리콜 알기네이트; 젤라틴; 콜라겐; 및 셀룰로오스 화합물, 예컨대 에틸 셀룰로오스 (EC), 메틸에틸 셀룰로오스 (MEC), 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC), CMEC, 히드록시에틸 셀룰로오스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 셀룰로오스 아세테이트 (CA), 셀룰로오스 프로피오네이트 (CP), 셀룰로오스 부티레이트 (CB), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 (CAB), CAP, CAT, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), HPMCP, HPMCAS, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (HPMCAT), 및 에틸히드록시 에틸셀룰로오스 (EHEC); 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 아세테이트; 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리아크릴아미드; 폴리아크릴산; 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체 (EUDRAGIT^®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트); 폴리락타이드; L-글루탐산 및 에틸-L-글루타메이트의 공중합체; 분해성 락트산-글리콜산 공중합체; 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산; 및 기타 아크릴산 유도체, 예컨대 부틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 및 (트리메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 동종중합체 및 공중합체가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

추가의 구현예에서, 약학적 조성물은 비-침식성 매트릭스 장치로 제형화된다. 활성 성분(들) 은 일단 투여되면 불활성 매트릭스에 용해 또는 분산되고, 주로 불활성 매트릭스를 통한 확산으로 방출된다. 비-침식성 매트릭스 장치로서 사용하기에 적합한 물질로는, 불용성 플라스틱, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 3원 중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체; 친수성 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 크로스포비돈, 및 가교된 부분 가수분해 폴리비닐 아세테이트; 및 지방성 화합물, 예컨대 카르나우바 왁스, 미세결정성 왁스, 및 트리글리세라이드가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

매트릭스 제어 방출 시스템에서, 목적하는 방출 동력은 예를 들어 사용되는 중합체 유형, 중합체 점도, 중합체 및/또는 활성 성분(들)의 입자 크기, 활성 성분(들) 대 중합체의 비율, 및 조성물 내 기타 부형제 또는 담체를 매개로 제어될 수 있다.

본원에서 개시한 조절 방출 투여 형태의 약학적 조성물은, 직접 압축, 건식 또는 습식 과립 후 압축, 용융-과립 후 압축을 포함해 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

2. 삼투성 제어 방출 장치

본원에서 개시한 조절 방출 투여 형태의 약학적 조성물은, 1-챔버 (one-chamber) 시스템, 2 (two) 챔버 시스템, 비대칭 막 기술 (asymmetric membrane technology; AMT) 및 중심부 압출 시스템 (extruding core system; ECS) 를 포함하는 삼투성 제어 방출 장치를 이용하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 장치는 적어도 2 가지 성분을 지닌다: (a) 활성 성분(들)을 함유하는 중심부 및 (b) 중심부를 캡슐화하는 적어도 하나의 전달 포트를 지닌 반투과성 막. 반투과성 막은 사용되는 수성 환경으로부터 중심부로 물이 유입하는 것을 제어하여 전달 포트(들)를 통한 압출로 약물을 방출시킨다.

활성 성분(들)에 덧붙여, 삼투 장치의 중심부는, 임의로는 사용 환경으로부터 장치의 중심부로 물을 수송하기 위한 구동력을 제공하는 삼투제를 포함한다. 삼투제의 한 부류는 "삼투중합체 (osmopolymer)" 및 "히드로겔" 로도 지칭되는 수-팽윤성 친수성 중합체로, 이에는 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 다당류, 예컨대 칼슘 알기네이트, 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메타크릴)산, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 가교결합 PVP, 폴리비닐 알코올 (PVA), PVA/PVP 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트와 같은 소수성 단량체를 갖는 PVA/PVP 공중합체, 친수성 폴리우레탄 함유 대형 PEO 블록, 나트륨 크로스카르멜로오스, 카라지난, 히드록시에틸 셀룰로오스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC) 및 카르복시에틸, 셀룰로오스 (CEC), 나트륨 알기네이트, 폴리카르보필, 젤라틴, 잔탄 검, 및 나트륨 전분 글리콜레이트가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

삼투제의 기타 부류로는 오스모겐 (osmogen) 이 있는데, 이는 물을 흡수하여 주변 코팅물의 장벽을 가로지르는 삼투압 구배에 영향을 줄 수 있다. 적합한 오스모겐에는, 무기염, 예컨대 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨, 및 황산나트륨; 당, 예컨대 덱스트로오스, 프럭토오스, 글루코오스, 이노시톨, 락토오스, 말토오스, 만니톨, 라피노오스, 소르비톨, 수크로오스, 트레할로오스, 및 자일리톨; 유기산, 예컨대 아스코르브산, 벤조산, 푸마르산, 시트르산, 말레산, 세바스산, 소르브산, 아디프산, 에데트산, 글루탐산, p-톨루엔술폰산, 숙신산, 및 타르타르산; 우레아; 및 이의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

상이한 용해 속도를 갖는 삼투제를 사용하여, 활성 성분(들)이 얼마나 신속하게 투여 형태로부터 초기에 전달되는지에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 무정형 당, 예컨대 Mannogeme EZ (SPI Pharma, Lewes, DE) 를 사용하여, 처음 몇 시간 동안 더 신속히 전달시켜 목적하는 치료적 효과를 즉각적으로 제공하고, 점차적으로 그리고 계속해서 잔존량을 방출시켜 연장된 시간 기간에 걸쳐서 목적하는 수준의 치료적 또는 예방적 효과를 유지할 수 있게 한다. 이러한 경우, 대사되고 분비된 활성 성분(들) 의 양을 대체하는 속도로 활성 성분(들)을 방출한다.

중심부는 또한 본원에 기술된 바와 같은 광범위한 기타 부형제 및 담체를 포함하여, 투여 형태의 성능을 강화시키고 안정성 또는 처리를 촉진할 수 있다.

반투과성 막을 형성하는데 유용한 물질에는, 각종 등급의 아크릴, 비닐, 에테르, 폴리아미드, 폴리에스테르, 및 셀룰로오스계 유도체가 포함되는데, 이는 생리학적으로 적절한 pH 에서 수-투과성 및 수-불용성이거나, 또는 화학적 변경, 예컨대 가교결합에 의해 수-불용성이 될 여지가 있다. 코팅물을 형성하는데 유용한 적합한 중합체의 예에는 가소화, 비가소화 및 강화 셀룰로오스 아세테이트 (CA), 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로오스 니트레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 (CAB), CA 에틸 카르바메이트, CAP, CA 메틸 카르바메이트, CA 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), CA 디메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카르보네이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 술포네이트, CA 부틸 술포네이트, CA p-톨루엔 술포네이트, 아가 아세테이트, 아밀로오스 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트리아세테이트, 아세트알데히드 디메틸 아세테이트, 로커스트 콩 검의 트리아세테이트, 히드록시화 에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴) 산 및 에스테르 및 폴리-(메타크릴) 산 및 이의 에스테르 및 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스, 및 합성 왁스가 포함된다.

반투과성 막은 또한 소수성의 미소공성 (microporous) 막일 수 있는데, 이때 공 (pore) 은 기체로 실질적으로 채워지며, 수성 매질에 의해 적시어지지 않으나, 미국 특허 제 5,798,119 호에 개시된 바와 같이 수증기에 대해서는 투과성이다. 이러한 소수성이나 수증기 투과성인 막은 전형적으로 폴리알켄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스, 및 합성 왁스 등의 소수성 중합체로 구성된다.

반투과성 막의 전달 포트(들)는 코팅 후에 기계적 또는 레이져 드릴에 의해 형성될 수 있다. 전달 포트(들)는 또한 제자리에서 수용성 물질의 플러그의 침식에 의해, 또는 중심부 내 만입 위의 막에서 보다 얇은 부분의 파열에 의해 형성될 수 있다. 또한, 전달 포트는 미국 특허 제 5,612,059 호 및 제 5,698,220 호에 개시된 유형의 비대칭 막 코팅물의 경우에서와 같이 코팅 처리 동안 형성될 수 있다.

방출된 활성 성분(들)의 총량 및 방출 속도는 반투과성 막의 두께 및 다공성, 중심부의 조성 및 전달 포트의 개수, 크기 및 위치를 통해 실질적으로 조절될 수 있다.

삼투성 제어 방출 투여 형태의 약학적 조성물은 본원에서 기술된 바와 같은 부가적인 통상의 부형제 또는 담체를 추가로 포함하여 성능 또는 제형화 처리를 진척시킬 수 있다.

삼투 제어 방출 투여 형태는 당업자에게 공지된 종래 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다 (상기 Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 55, 1-21; Verma 등, Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma 등, J. Controlled Release 2002, 79, 7-27 참조).

특정 구현예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 AMT 제어 방출 투여 형태로서 제형화되며, 이는 활성 성분(들) 및 기타 약학적 허용 부형제 또는 담체를 포함하는 중심부를 코팅하는 비대칭 삼투성 막을 포함한다. 미국 특허 제 5,612,059 호 및 WO 2002/17918 를 참조한다. AMT 제어 방출 투여 형태는, 직접 압축, 건식 과립화, 습식 과립화 및 딥-코팅 (dip-coating) 법을 포함해, 당업자에게 공지된 기술 및 종래 방법에 따라 제조될 수 있다.

특정 구현예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 ESC 제어 방출 투여 형태로서 제형화되는데, 이는 활성 성분(들), 히드록실에틸 셀룰로오스, 및 기타 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 중심부를 코팅하는 삼투성 막을 포함한다.

3. 복합미립자 제어 방출 장치

본원에 개시된 조절 방출 투여 형태의 약학적 조성물은 복합미립자 제어 방출 장치를 이용해 제조될 수 있고, 이는 직경이 약 10 ㎛ 내지 약 3 ㎜, 약 50 ㎛ 내지 약 2.5 ㎜, 또는 약 100 ㎛ 내지 약 1 ㎜ 범위의 다수의 입자, 과립, 또는 펠렛을 포함한다. 이러한 복합미립자는 습식- 및 건식-과립화, 압출/구형화, 롤러-압밀, 용융-응집, 및 종자 중심부를 분무 코팅함 등의 당업자에게 공지된 공정으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; 및 Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989] 을 참조한다.

본원에 기술한 바와 같은 기타 부형제 또는 담체는 약학적 조성물과 배합되어 복합미립자를 처리하고 형성하는 것을 보조할 수 있다. 생성 입자들은 그 자체가 복합미립자 장치를 구성할 수 있거나, 또는 각종 필름 형성 물질, 예컨대 장용 중합체, 수-팽윤성 및 수-가용성 중합체에 의해 코팅될 수 있다. 복합미립자는 캡슐 또는 정제로서 추가로 처리될 수 있다.

4. 표적 전달

본원에 개시된 약학적 조성물은 또한 치료될 대상체의 신체의 특정 조직, 수용체 또는 기타 부위에 표적되도록 제형화될 수도 있는데, 여기에는 리포솜-, 재밀봉 적혈구- 및 항체-기재 전달 시스템이 포함된다. 예로, 이에 제한되는 것은 아니나 하기가 포함된다: 미국 특허 제 6,316,652 호; 제 6,274,552 호; 제 6,271,359 호; 제 6,253,872 호; 제 6,139,865 호; 제 6,131,570 호; 제 6,120,751 호; 제 6,071,495 호; 제 6,060,082 호; 제 6,048,736 호; 제 6,039,975 호; 제 6,004,534 호; 제 5,985,307 호; 제 5,972,366 호; 제 5,900,252 호; 제 5,840,674 호; 제 5,759,542 호; 및 제 5,709,874 호.

이용 방법

후기 Na⁺ 채널 매개 장애를 앓고 있거나, 이로 의심되는 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하는 방법이 개시되어 있다.

한 구현예에서는, 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는, 협심증, 간헐성 파행, 허혈, 및/또는 후기 Na⁺ 채널 조절에 의해 개선되는 임의의 장애 (이들에 제한되는 것이 아님) 의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선 방법이 제공된다. "협심증의 증상" 에는, 가슴 조임 (tightness), 숨가쁨, 통증, 구역질, 피곤함, 땀흘림, 및 가벼운 어지러움증 (headedness) 이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. "간헐성 파행의 증상" 에는, 청색증, 위축성 변화 (atrophic change), 예를 들어 모 손실 또는 윤기나는 피부 손실, 체온 감소, 맥박 감소, 통증 및 창백 증가가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

대상체에 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는, 후기 Na⁺ 채널 매개 장애를 앓고 있거나 또는 이로 의심되는 인간 포함 대상체의 치료 방법, 또는 상기 장애에 걸리기 쉬운 대상체의 이러한 장애를 예방하는 방법이 본원에서 개시되어 있는데; 이는 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 상기 장애 치료 동안, 화합물 또는 이의 대사산물의 혈장 수준에서 개인간 차이의 감소에 영향을 미치는 방법이다.

일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 대사산물의 혈장 수준에서 개인간 차이는 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 또는 약 50% 초과로 감소된다.

후기 Na⁺ 채널 매개-장애를 앓고 있거나 또는 이로 의심되는 인간 포함 대상체의 치료 방법, 또는 상기 장애에 걸리기 쉬운 대상체의 이러한 장애를 예방하는 방법으로서; 대상체에 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시되어 있는데; 이는 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 투여 단위 당 화합물의 하나 이상의 대사산물의 평균 혈장 수준 감소 또는 화합물의 평균 혈장 수준 증가에 영향을 미치는 방법이다.

일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물의 평균 혈장 수준은, 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 또는 약 50% 초과로 증가된다.

일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물의 대사산물의 평균 혈장 수준은 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 또는 약 50% 초과로 감소된다.

본원에 개시된 화합물 또는 이의 대사산물의 혈장 수준은 문헌 [Li 등, Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19, 1943-1950] 에 기술된 방법을 이용하여 측정한다.

후기 Na⁺ 채널 매개-장애를 앓고 있거나 또는 이로 의심되는 인간 포함 대상체의 치료 방법, 또는 상기 장애에 걸리기 쉬운 대상체의 이러한 장애를 예방하는 방법으로서; 대상체에 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시되어 있는데; 이는 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 장애 치료 동안, 대상체에서 하나 이상의 시토크롬 P₄₅₀ 또는 모노아민 산화효소 동종체에 의한 대사 및/또는 상기의 저해 감소에 영향 미치는 방법이다.

포유류 대상체 내 시토크롬 P₄₅₀ 동종체의 예에는 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, 및 CYP51 이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.

포유류 대상체에서 모노아민 산화효소 동종체의 예에는 MAO_A 및 MAO_B 가 포함되나 이에 한정되지 않는다.

특정 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물에 의한 시토크롬 P₄₅₀ 또는 모노아민 산화효소 동종체 저해 감소는 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여 약 5 % 초과, 약 10% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 또는 약 50% 초과이다.

시토크롬 P₄₅₀ 동종체의 저해는 [Ko 등, British Journal of Clinical Pharmacology, 2000, 49, 343-351] 의 방법으로 측정된다. MA0_A 동종체의 저해는 [Weyler 등, J. Biol Chem. 1985, 260, 13199-13207] 의 방법으로 측정된다. MAO_B 동종체의 저해는 [Uebelhack 등, Pharmacopsychiatry, 1998, 31, 187-192] 의 방법에 의해 측정된다.

후기 Na⁺ 채널 매개-장애를 앓고 있거나 이로 의심되는 인간 포함 대상체의 치료 방법, 또는 상기 장애에 걸리기 쉬운 대상체의 상기 장애를 예방하는 방법으로서; 본원에 개시된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시되어 있는데; 이는 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여 상기 장애 치료 동안 대상체에서 하나 이상의 다형적-발현 시토크롬 P₄₅₀ 동종체를 통해 대사 감소에 영향을 주는 방법이다.

포유류 대상체에서 다형적-발현 시토크롬 P₄₅₀ 동종체의 예는 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2D6 을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

특정 구현예에서, 하나 이상의 다형적-발현 시토크롬 P₄₅₀ 동종체에 의한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 대사 감소는 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 또는 약 50% 초과이다.

시토크롬 P₄₅₀ 동종체의 대사 활성은 실시예 11 에 기재된 방법으로 측정된다. 모노아민 산화효소 동종체의 대사 활성은 실시예 12 및 13 에 기재된 방법으로 측정된다.

후기 Na⁺ 채널 매개-장애를 앓고 있거나 이로 의심되는 인간을 비롯한 대상체를 치료하는 방법, 또는 상기 장애에 걸리기 쉬운 대상체에서의 상기 장애를 예방하는 방법으로서; 본원에 개시된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시되어 있는데, 이는 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여 하나 이상의 통계적으로 유의하게 향상된 장애-제어 및/또는 장애-근절 종점에 영향을 주는 방법이다.

향상된 장애-제어 및/또는 장애-근절 종점의 예는 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 간독성을 포함하나 이에 한정되지 않은 독물학적으로 불리한 결과의 감소, 운동 트레드밀 시간 (지속 시간) 의 통계적으로 유의한 향상을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

후기 Na⁺ 채널 매개-장애를 앓고 있거나 이로 의심되는 인간을 비롯한 대상체를 치료하는 방법, 또는 상기 장애에 걸리기 쉬운 대상체에서의 상기 장애를 예방하는 방법으로서; 본원에 개시된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법이 개시되어 있는데, 이는 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여 향상된 임상 효과에 영향을 주는 방법이다. 향상된 장애-제어 및/또는 장애-근절 종점의 예는 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 간독성을 포함하나 이에 한정되지 않은 독물학적으로 불리한 결과의 감소, 운동 트레드밀 시간 (지속 시간) 의 통계적으로 유의한 향상을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

후기 Na⁺ 채널 매개-장애를 앓고 있거나 이로 의심되는 인간을 비롯한 대상체를 치료하는 방법, 또는 상기 장애에 걸리기 쉬운 대상체에서의 상기 장애를 예방하는 방법으로서; 본원에 개시된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법이 개시되어 있는데, 이는 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여 1차 임상적 이점으로서 재발, 또는 감퇴 또는 출현의 지연, 이상 영양 또는 간 변수의 예방에 영향을 주는 방법이다.

후기 Na⁺ 채널 매개-장애를 앓고 있거나 이로 의심되는 인간을 비롯한 대상체를 치료하는 방법, 또는 상기 장애에 걸리기 쉬운 대상체에서의 상기 장애를 예방하는 방법으로서; 본원에 개시된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법이 개시되어 있는데, 이는 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여 후기 Na⁺ 채널 매개-장애를 치료하면서 임의 진단용 간담도 기능 종점에서 유해한 변화를 감소 또는 제거시키는 방법이다.

진단용 간담도 기능 종점의 예는 알라닌 아미노기전이효소 ("ALT"), 혈청 글루타민-피루빈산 아미노기전이효소 ("SGPT"), 아스파르테이트 아미노기전이효소 ("AST" 또는 "SGOT"), ALT/AST 비율, 혈청 알돌라아제, 알칼리성 인산분해효소 ("ALP"), 암모니아 수준, 빌리루빈, 감마-글루타밀 펩티드전이효소 ("GGTP," "γ- GTP," 또는 "GGT"), 류신 아미노펩티다제 ("LAP"), 간 생검, 간 초음파촬영술, 간 핵의학 스캔, 5'-뉴클레오티드분해효소, 및 혈액 단백질을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 간담도 종점을 ["Diagnostic and Laboratory Test Reference", 4^th edition, Mosby, 1999]에 주어진 바와 같은 정해진 정상 수준과 비교한다. 이들 검정법은 표준 프로토콜에 따라 공인된 실험실에서 수행된다.

치료되는 장애 및 대상체의 상태에 따라, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 경구, 비경구 (예, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수낭내 (intracisternal) 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하, 또는 국부 (예, 경피 또는 국소) 의 투여 경로에 의해 투여될 수 있고, 단독으로, 또는 각 투여 경로에 적절한 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위와 함께 제형화될 수 있다.

투여는 1 일 당 적절한 간격으로 투여되는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 하위 투여의 형태일 수 있다. 투여 또는 하위 투여는 투여 단위당 활성 성(들)을 약 0.1 내지 약 1000 ㎎, 약 0.1 내지 약 500 ㎎, 또는 0.5 약 내지 약 100 ㎎ 로 함유하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있고, 환자의 상태가 요구한다면, 대안적으로 연속 주입으로서 투여될 수 있다.

특정 구현예에서, 적절한 투여량 수준은 하루에 환자 체중 Kg 당 약 0.01 내지 약 100 mg (1 일 당 mg/kg), 약 0.01 내지 약 50 mg/kg, 약 0.01 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 0.05 내지 약 10 mg/kg 이고, 이는 1회 또는 다수회 투여량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량 수준은 하루에 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 약 0.05 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg 일 수 있다. 상기 범위 내에서, 투여량은 하루에 약 0.01 내지 약 0.1, 약 0.1 내지 약 1.0, 약 1.0 내지 약 10, 또는 약 10 내지 약 50 mg/kg 일 수 있다.

병용 요법

본원에 개시된 화합물은 또한 후기 Na⁺ 채널 매개-장애의 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선에 유용한 기타 제제와 조합되거나 병용될 수 있다. 또는, 오직 예로서 본원에 기재된 한 화합물의 치료적 유효성은 보조제의 투여에 의해 강화될 수 있다(즉, 보조제 자체는 최소 치료적 이점만을 가질 수 있으나, 다른 치료제와 조합되면 환자에 대한 전체적 치료적 이점이 강화됨).

이러한 기타 제제, 보조제, 또는 약물은 이들에 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 본원에 개시된 바와 같은 화합물과 함께 동시 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 함께 동시 사용될 경우, 본원에 개시된 화합물에 더해 상기 기타 약물을 함유하는 약학적 조성물이 또한 이용될 수 있지만, 요구되지 않는다. 따라서, 본원에 개시된 약학적 조성물에는 본원에 개시된 화합물에 더해 하나 이상의 다른 활성 성분 또는 치료제를 포함하는 조성물이 포함된다.

특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 당업계에 공지된 하나 이상의 칼슘 채널 차단제와 조합될 수 있고, 상기 차단제는 암로디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 라시디핀, 닐바디핀, 마니디핀, 바르니디핀, 레르카니디핀, 실니디핀, 베니디핀, 미베프라딜, 베라파밀, 갈로파밀, 딜티아젬, 펜딜린, 베프리딜, 리도플라진, 및 페르헥실린을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 당업계에 공지된 하나 이상의 베타-차단제와 조합될 수 있고, 상기 차단제는 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 티몰롤, 소탈롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카르테올롤, 테르타톨롤, 보핀돌롤, 부프라놀롤, 펜부톨롤, 클로라놀롤, 프락톨롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 아세부톨롤, 베탁솔롤, 베반톨롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 에스몰롤, 에파놀롤, s-아테놀롤, 네비볼롤, 탈리놀롤, 라베탈롤, 및 카르베딜롤을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 당업계에 공지된 하나 이상의 질산염 또는 아질산염과 조합될 수 있고, 상기 질산염 또는 아질산염은 글리세릴 삼질산염, 이소소르비드 이질산염, 이소소르비드 일질산염, 펜타에리트리톨 사질산염, 메틸프로필프로판디올 이질산염, 프로파틸질산염, 트롤질산염, 에리트리틸 사질산염, 아밀 아질산염, 부틸 아질산염, 에틸 아질산염, 메틸 아질산염, 이소프로필 아질산염, 이소부틸 아질산염, 및 시클로헥실 아질산염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 당업계에 공지된 하나 이상의 HMG-CoA 환원효소 저해제 (스타틴)와 조합될 수 있고, 상기 저해제는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 및 심바스타틴을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 당업계에 공지된 하나 이상의 안지오텐신-전환 효소 저해제 (ACE 저해제)와 조합될 수 있고, 상기 저해제는 카프토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 베나제프릴, 실라자프릴, 포시노프릴, 트란돌라프릴, 스피라프릴, 델라프릴, 모엑시프릴, 테모카프릴, 조페노프릴, 및 이미다프릴을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 당업계에 공지된 하나 이상의 혈소판 응집 저해제와 조합될 수 있고, 상기 저해제는 아스피린, 알록시프린, 디타졸, 카르바살레이트 칼슘, 클로리크로멘, 디피리다몰, 인도부펜, 피코타미드, 트리플루살, 클로피도그렐, 티클로피딘, 프라수그렐, 베라프로스트, 프로스타시클린, 일로프로스트, 및 트레프로스티닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본원에 개시된 화합물은 또한 다른 부류의 화합물과 조합하여 투여될 수 있고, 상기 다른 부류의 화합물은 아데노신, 디기톡신, 펜타에리트리톨, 교감신경 흥분 약물, 스테로이드성 약물, 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 오피오이드, 마취제, 패혈증제, 항박테리아제, 항진균제, 항응고제, 혈전용해제, 엔도텔린 전환 효소 (ECE) 저해제, 예컨대 포스포라미돈; 트롬복산 수용체 안타고니스트, 예컨대 이페트로반; 칼륨 채널 개구제; 트롬빈 저해제, 예컨대 히루딘; 성장 인자 저해제, 예컨대 PDGF 활성의 조절제; 혈소판 활성 인자 (PAF) 안타고니스트; 항혈소판제, 예컨대 GPIIb/IIIa 차단제 (예, 아브득시마브, 에프티피바티드 및 티로피반), P2Y(AC) 안타고니스트 (예, 클로피도그렐, 티클로피딘 및 CS-747), 및 아스피린; 항응고제, 예컨대 와파린; 저분자량 헤파린, 예컨대 에녹사파린; 인자 VIIa 저해제 및 인자 Xa 저해제; 레닌 저해제; 중성 엔도펩티다제 (NEP) 저해제; 바소펩시다아제 저해제 (이중 NEP-ACE 저해제), 예컨대 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트; HMG CoA 환원효소 저해제, 예컨대 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104 (a.k.a. 이타바스타틴, 니스바스타틴, 또는 니스바스타틴), 및 ZD-4522 (로수바스타틴, 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴으로도 공지됨); 스쿠알렌 합성효소 저해제; 피브레이트; 담즙산 격리제, 예컨대 퀘스트란; 니코틴산; 항죽상경화제, 예컨대 ACAT 저해제; MTP 저해제; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀 베실레이트; 칼륨 채널 활성화제; 알파-아드레날린제; 이뇨제, 예컨대 클로로틀아지드, 히드로키오로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤조틀아지드, 에타크린산, 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세닐드, 무솔이민, 부메타니드, 트리암테렌, 아밀로리드, 및 스피로놀락톤; 혈전용해제, 예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA), 재조합 tPA, 스트렙토키나아제, 우로키나아제, 프로우로키나아제, 및 아니소일화 (anisoylated) 플라스미노겐 스트렙토키나아제 활성자 착물 (APSAC); 항당뇨병제, 예컨대 비구아니드 (예, 메트포르민), 글루코시다아제 저해제 (예, 아카르보스), 인슐린, 메글리티니드 (예, 레파글리니드), 술포닐우레아 (예, 글리메피리드, 글리부리드 및 글리피지드), 티오졸리디네디온 (예, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), 및 PPAR-감마 아고니스트; 무기질코르티코이드 수용체 안타고니스트, 예컨대 스피로놀락톤 및 에플레레논; 성장 호르몬 분비촉진제; aP2 저해제; 포스포디에스테라제 저해제, 예컨대 PDE III 저해제 (예, 실로스타졸) 및 PDE V 저해제 (예, 실데나필, 타달라필, 바르데나필); 단백질 티로신 키나아제 저해제; 소염제; 항증식제, 예컨대 메토트렉사트, FK506 (타크롤리무스, Prograf), 마이코페놀레이트 모페틸; 화학치료제; 면역저해제; 항암제 및 세포독성제(예, 알킬화제, 예컨대 질소 머스터드, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민, 및 트리아젠); 대사길항물질, 예컨대 폴레이트 안타고니스트, 퓨린 유사체, 및 피리딘 유사체; 항생물질, 예컨대 안트라사이클린, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신, 및 플리카마이신; 효소, 예컨대 L-아스파라기나아제; 파르네실-단백질 전이효소 저해제; 호르몬제, 예컨대 글루코코티코이드 (예, 코르티손), 에스트로겐/항에스트로겐, 안드로겐/항안드로겐, 프로게스틴, 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 안타고니스트, 및 옥트레티드 아세테이트; 미세소관-교란제, 예컨대 엑틴아시딘; 미세소관-안정제, 예컨대 파시탁셀, 도세탁셀, 및 에포틸론 A-F; 식물 유래 제품, 예컨대 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신 및 탁산; 및 국부이성화효소 저해제; 프레닐-단백질 전이효소 저해제; 및 시클로스포린; 스테로이드, 예컨대 프레드니손 및 덱사메타손; 세포독성 약물, 예컨대 아자티프린 및 시클로포스파미드; TNF-알파 저해제, 예컨대 테니답; 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 예컨대 에타네르셉트, 라파마이신, 및 레플루니미드; 및 시클로옥시게나아제-2 (COX-2) 저해제, 예컨대 셀레콕시브 및 로페콕시브; 및 갖가지 제제, 예컨대, 히드록시우레아, 프로카르바진, 미토테인, 헥사메틸멜라민, 금 화합물, 플라티늄 배위 착물, 예컨대 시스플라틴, 사트라플라틴 및 카르보플라틴을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

키트 /제품

본원에 기재된 치료 적용에 사용하기 위해, 키트 및 제품은 또한 본원에 기재되어 있다. 이러한 키트는 캐리어, 패키지, 또는 하나 이상의 용기, 예컨대 바이알, 튜브 등을 수용하도록 구획화된 용기를 포함할 수 있고, 상기 각각의 용기(들)는 본원에 기재된 방법에 사용되는 개별적 요소들 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알, 주사기 및 시험 튜브를 포함한다. 상기 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로 형성될 수 있다.

예를 들어, 용기(들)는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을, 임의로 본원에 개시된 바와 같은 또 다른 제제와 조합하여 또는 또 다른 제제와의 조성물로 포함한다. 용기(들)는 임의로 멸균 접근 포트(예를 들어 용기는 피하 주사 바늘로 관통가능한 마개를 갖는 바이알 또는 정맥주사용 용액 백일 수 있음)를 가진다. 상기 키트는 임의로 본원에 기재된 방법에서 이의 사용에 관한 취급 해설 또는 라벨 또는 설명서를 포함한다.

키트는 통상적으로 하나 이상의 추가 용기를 포함할 수 있는데, 각각은 본원에 기재된 화합물을 사용하기 위한 시판원 및 사용자 견해로부터 바람직한 하나 이상의 다양한 물질 (예컨대 임의로 농축된 형태의 시약, 및/또는 장치) 를 가진다. 상기 물질의 비제한적인 예는 완충제, 희석제, 여과기, 바늘, 시린지: 캐리어, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 사용하는 내용물 및/또는 설명을 기입하는 튜브 라벨, 및 사용하기 위한 설명서를 갖는 첨부 문서를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 세트의 설명서가 또한 통상적으로 포함되어 있을 것이다.

라벨은 용기 상에 있거나, 용기에 수반될 수 있다. 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 기타 기호가 용기 자체에 부착, 성형 또는 새겨있을 경우, 라벨은 용기상에 있고; 용기를 달고 있는 콘센트 또는 캐리어 내에 라벨이 존재하는 경우(예, 첨부문서와 같음), 라벨은 용기에 수반될 수 있다. 라벨은 내용물이 특별한 치료적 용도에 사용되기 위한 것을 표시하기 위해 사용될 수 있다. 라벨은 또한 내용물의 사용 방향, 예컨대 본원에 기재된 방법을 표시할 수 있다. 이들 기타 치료제가 예를 들어 약전 (Physicians' Desk Reference; PDR) 에 지시된 바와 같은 양 및 당업자에 의해 측정된 바와 같이 표시된 양으로 사용될 수 있다.

본 발명은 하기의 실시예에 의해 추가로 예시된다:

실시예 1

N -(2,6-디메틸- 페닐 )-2-{4-[2-히드록시-3-(2- 메톡시 - 페녹시 )-프로필]-피페라진-1-일}- 아세트아미드

단계 1

2-클로로- N -(2,6-디메틸-페닐)-아세트아미드: 약 0 ℃ 에서, 클로로아세틸 클로라이드 (3.2 ㎖, 40.6 mmol) 를 디클로로메탄 (50 ㎖) 중 2,6-디메틸아닐린 (4.9 ㎖, 40 mmol) 및 트리에틸아민 (6.5 ㎖) 의 용액에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 0 ℃ 에서 약 14 시간 동안 유지한 다음, 1 N 의 염산 (60 ㎖) 으로 세정하였다. 유기상을 진공 하에 농축하고, 헥산 (100 ㎖) 을 첨가하여 표제 생성물을 침전시켰다 (6.21 g, 78%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (br. s, 1H), 7.15-7.09 (m, 3H), 4.27 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.90, 2.63-2.46 (m, 6H); LC-MS: m/z=198(MH)⁺.

단계 2

2-(2- 메톡시 - 페녹시메틸 )- 옥시란: 에피클로로히드린 (8.4 g, 91.3 mmol) 을 수산화나트륨 (2.9 g, 72.5 mmol) 을 함유하는 디옥산 (20 ㎖) 및 물 (6 ㎖) 에 용해된 2-메톡시페놀 (8 g, 64.4 mmol) 의 용액에 서서히 첨가하였다. 수득된 혼 합물을 환류 하에 약 3 시간 동안 가열하였다. 에테르로 표준 추출 워크업 (workup) 을 따라, 미정제 생성물을 실리카 겔 상에 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4x20 cm, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 용출) 로 정제하여 표제 생성물을 산출하였다 (4.95 g, 43%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.99-6.89 (m, 4H), 4.24 (dd, 1H, J=8.4, 3.6 Hz), 4.05 (dd, 1H, J=9.6, 5.4 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.90 (t, 1H, J=4.5 Hz), 2.76-2.74 (m, 1H); LC-MS: m/z=195(MH)⁺.

단계 3

1-(2- 메톡시 - 페녹시 )-3-피페라진-1-일-프로판-2-올: 0-5 ℃ 에서, 2-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥시란 (2 g, 11 mmol) 을 약 60 분 동안 메탄올 (10 ㎖) 중 무수 피페라진 (3.93 g, 46 mmol) 의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5 ℃ 에서 추가 12 시간 동안 유지하였다. 물로 희석하고, 표준 추출 워크업하여 추가의 정제없이 다음 반응에 바로 사용되는 표제 생성물을 산출하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.98-6.89 (m, 4H), 4.17-4.13 (m, 1H), 4.03 (d, 2H, J=5.7 Hz), 3.86 (s, 3H), 2.90 (br. s, 4H), 2.63-2.46 (m, 6H); LC-MS: m/z=267(MH)⁺.

단계 4

N -(2,6-디메틸-페닐)-2-{4-[2-히드록시-3-(2-메톡시-페녹시)-프로필]-피페라진-1-일}-아세트아미드: 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중 1-(2-메톡시-페녹시)-3-피페라진-1-일-프로판-2-올 (2 g, 7.52 mmol), 2-클로로-N-(2,6-디메틸-페닐)-아세트아미드 (1.84 g, 9.34 mmol), 무수 탄산 칼륨 (2 g, 14.5 mmol) 및 요오드화 나트륨 (74 mg, 0.5 mmol) 의 혼합물을 30 내지 35 ℃ 에서 약 18 시간 동안 유지하였다. 상기 혼합물을 물로 퀀칭하고, 표준 추출 워크업하여 산출된 미정제 잔류물을 실리카 겔 상에 플래시 컬럼 크로마토그래피 (2 x 16 cm, 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 = 100/2/1 용출) 로 정제하여 표제 화합물을 산출하였다 (1.1 g, 34%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.11 (s, 3H), 6.98-6.90 (m, 4H), 4.19 (br. s, 1H), 4.05 (d, 2H, J=5.4 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.76-2.63 (m, 10H), 2.25 (s, 6H); LC-MS: m/z=428(MH)⁺; HPLC: 99% (순도).

실시예 2

d ₃ - N -(2,6-디메틸- 페닐 )-2-{4-[2-히드록시-3-(2- 메톡시 - 페녹시 )-프로필]-피페라진-1-일}- 아세트아미드

단계 1

d ₃ -2-메톡시페놀: 피로카테콜 (11 g, 100 mmol) 및 탄산 칼륨 (13.2 g, 78.6 mmol) 을 무수 아세톤 (50 ㎖) 및 d ₃ -요오드화 메틸 (5 ㎖, 78.6 mmol) 과 혼합하였다. 상기 혼합물을 약 41 ℃ 에서 약 16 시간 동안 유지한 다음, 여과시켰다. 여과액을 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에 플래시 컬럼 크로마토그래피 (6 x 20 cm, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 8/1 용출) 로 정제하여 표제 생성물을 산출하였다 (10.4 g, 82%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.96-6.87 (m, 4H), 5.62 (br. s, 1H).

단계 2

d ₃ -2-(2- 메톡시 - 페녹시메틸 )- 옥시란: d ₃ -2-메톡시페놀을 2-메톡시페놀 대신에 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 2 에 설명된 과정에 따라 표제 생성물을 제조하였다. (1.8 g, 24%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.99-6.88 (m, 4H), 4.24 (dd, 1H, J=8.4, 3.6 Hz), 4.05 (dd, 1H, J=9.6, 5.4 Hz), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.90 (t, 1H, J=4.8 Hz), 2.76-2.74 (m, 1H); LC-MS: m/z=184(MH)⁺.

단계 3

d ₃ - 1-(2- 메톡시 - 페녹시 )-3-피페라진-1-일-프로판-2-올: d ₃ -2-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥시란을 2-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥시란 대신에 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 3 에 설명된 과정에 따라 표제 생성물을 제조하였다. (2.3 g, 87%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.97-6.87 (m, 4H), 5.30 (S, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 4.03 (d, 2H, J=5.1 Hz), 2.94 (br. s, 4H), 2.64-2.44 (m, 7H); LC-MS: m/z=270(MH)⁺.

단계 4

d ₃ - N -(2,6-디메틸- 페닐 )-2-{4-[2-히드록시-3-(2- 메톡시 - 페녹시 )-프로필]-피페라진-1-일}- 아세트아미드: d ₃ -1-(2-메톡시-페녹시)-3-피페라진-1-일-프로판-2-올을 1-(2-메톡시-페녹시)-3-피페라진-1-일-프로판-2-올 대신에 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 4 에 설명된 과정에 따라 표제 생성물을 제조하였다. (420 mg, 29%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.65 (s, 1H), 7.11 (s, 3H), 6.98-6.90 (m, 4H), 4.19 (br. s, 1H), 4.05 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.25-3.23 (m, 2H), 2.77-2.61 (m, 10H), 2.29 (s, 6H); LC-MS: m/z=431(MH)⁺; HPLC: 98% (순도).

실시예 3

d ₇ - N -(2,6-디메틸-페닐)-2-{4-[2-히드록시-3-(2-메톡시-페녹시)-프로필]-피페라진-1-일}-아세트아미드

단계 1

d ₇ -2,6-디메틸아닐린: 2,6-디메틸아닐린 (4 ㎖, 32.5 mmol), 탄소 상 10% 의 팔라듐 (150 mg), 나트륨 포르메이트 (20 mg) 및 산화중수소 (40 ㎖) 의 혼합물을 약 80 ℃ 에서 약 48 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 디클로로메탄 (3 x 50 ㎖) 으로 추출하고, 용매를 증발로 제거하여 표제 생성물을 산출하였다. (1.2 g, 30%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.96 (s, 2H), 5.31 (s, 1H); LC-MS: m/z=129(MH)⁺.

단계 2

d ₇ -2- 클로로 - N -(2,6-디메틸- 페닐 )- 아세트아미드: d ₇ -2,6-디메틸아닐린을 2,6-디메틸아닐린 대신에 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 1 에 설명된 과정에 따라 표제 생성물을 제조하였다. (2.38 g, 70%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (br. s, 1H), 7.10 (s, 3H), 4.26 (s, 2H); LC-MS: m/z=205(MH)⁺.

단계 3

d ₇ - N -(2,6-디메틸- 페닐 )-2-{4-[2-히드록시-3-(2- 메톡시 - 페녹시 )-프로필]-피페라진-1-일}- 아세트아미드: d ₇ -2-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-아세트아미드를 2-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-아세트아미드 대신에 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 4 에 설명된 과정에 따라 표제 생성물을 제조하였다. (198 mg, 21%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.64 (br. s, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.98-6.90 (m, 4H), 4.17 (br. s, 1H), 4.05 (d, 2H, J=5.1 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.76-2.60 (m, 10H); LC-MS: m/z=435(MH)⁺; HPLC: 99% (순도).

실시예 4

d ₅ - N -(2,6-디메틸-페닐)-2-{4-[2-히드록시-3-(2-메톡시-페녹시)-프로필]-피페라진-1-일}- 아세트아미드

단계 1

d ₅ -2-(2- 메톡시 - 페녹시메틸 )- 옥시란: d ₅ -에피클로로히드린을 에피클로로히드린 대신에 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 2 에 설명된 과정에 따라 표제 생성물을 제조하였다. (1 g, 26%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.96-6.89 (m, 4H), 3.88 (s, 3H); LC-MS: m/z=208(M+Na)⁺.

단계 2

d ₅ -1-(2- 메톡시 - 페녹시 )-3-피페라진-1-일-프로판-2-올: d ₅ -2-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥시란을 2-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥시란 대신에 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 3 에 설명된 과정에 따라 표제 생성물을 제조하였다. (1.5 g, 99%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.96-6.88 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.92 (br. s, 4H), 2,64-2.46 (m, 5H); LC-MS: m/z=272(MH)⁺.

단계 3

d ₅ - N -(2,6-디메틸- 페닐 )-2-{4-[2-히드록시-3-(2- 메톡시 - 페녹시 )-프로필]-피페라진-1-일}- 아세트아미드: d ₅ -1-(2-메톡시-페녹시)-3-피페라진-1-일-프로판-2-올을 1-(2-메톡시-페녹시)-3-피페라진-1-일-프로판-2-올 대신에 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 4 에 설명된 과정에 따라 표제 생성물을 제조하였다. (618 mg, 26%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.62 (br. s, 1H), 7.10 (s, 3H), 6.97-6.89 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.76-2.61 (m, 8H), 2.28 (s, 6H); LC-MS: m/z=433(MH)⁺; HPLC: 97% (순도).

실시예 5

d ₈ - N -(2,6-디메틸-페닐)-2-{4-[2-히드록시-3-(2-메톡시-페녹시)-프로필]-피페라진-1-일}- 아세트아미드

단계 1

d ₈ -1-(2- 메톡시 - 페녹시 )-3-피페라진-1-일-프로판-2-올: d ₈ -피페라진을 피페라진 대신에 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 3 에 설명된 과정에 따라 표제 생성물을 제조하였다. (1.1 g, 72%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.98-6.89 (m, 4H), 5.24 (s, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 4.03 (d, 2H, J=5.1 Hz), 3.85 (s, 3H), 2.78 (br. s, 2H), 2.56-2.52 (m, 2H); LC-MS: m/z=275(MH)⁺.

단계 2

d ₈ - N -(2,6-디메틸- 페닐 )-2-{4-[2-히드록시-3-(2- 메톡시 - 페녹시 )-프로필]-피페라진-1-일}- 아세트아미드: d ₈ -1-(2-메톡시-페녹시)-3-피페라진-1-일-프로판-2-올을 1-(2-메톡시-페녹시)-3-피페라진-1-일-프로판-2-올 대신에 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 4 에 설명된 과정에 따라 표제 생성물을 제조하였다. (508 mg, 29%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.60 (br. s, 1H), 7.10 (s, 3H), 6.97-6.89 (m, 4H), 4.20 (br.s, 1H), 4.05-4.04 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.86 (br. s, 2H), 2.23 (s, 6H); LC-MS: m/z=436(MH)⁺; HPLC: 99% (순도).

실시예 6

d ₂₃ - N -(2,6-디메틸-페닐)-2-{4-[2-히드록시-3-(2-메톡시-페녹시)-프로필]-피페라진-1-일}- 아세트아미드

단계 1

d ₈ -2-(2- 메톡시 - 페녹시메틸 )- 옥시란: d ₅ -2-메톡시페놀을 2-메톡시페놀 대신에 사용하는 것을 제외하고, 실시예 4, 단계 1 에 설명된 과정에 따라 표제 생성물을 제조하였다. (1.48 g, 37%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.99-6.89 (m, 4H); LC-MS: m/z=211(M+Na)⁺.

단계 2

d ₁₆ -1-(2- 메톡시 - 페녹시 )-3-피페라진-1-일-프로판-2-올: d ₈ -2-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥시란을 2-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥시란 대신에 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5, 단계 1 에 설명된 과정에 따라 표제 생성물을 제조하였다. (1.0 g, 61%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.97-6.87 (m, 4H); LC-MS: m/z=283(MH)⁺.

단계 3

d ₂₃ - N -(2,6-디메틸- 페닐 )-2-{4-[2-히드록시-3-(2- 메톡시 - 페녹시 )-프로필]-피페라진-1-일}- 아세트아미드: d ₁₆ -1-(2-메톡시-페녹시)-3-피페라진-1-일-프로판-2-올을 1-(2-메톡시-페녹시)-3-피페라진-1-일-프로판-2-올 대신에 사용하는 것을 제외하고, 실시예 3, 단계 3 에 설명된 과정을 따라 표제 생성물을 제조하였다 (410 mg, 26%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.65 (br. s, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.95-6.90 (m, 4H), 3.44 (br.s, 1H), 3.22 (s, 2H); LC-MS: m/z=451 (MH)⁺; HPLC: 97% (순도).

실시예 7

d ₁₀ - N -(2,6-디메틸- 페닐 )-2-{4-[2-히드록시-3-(2- 메톡시 - 페녹시 )-프로필]-피페라진-1-일}- 아세트아미드

단계 1

d ₁₀ - N -(2,6-디메틸- 페닐 )-2-{4-[2-히드록시-3-(2- 메톡시 - 페녹시 )-프로필]-피페라진-1-일}- 아세트아미드: d ₇ -2-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-아세트아미드를 2-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-아세트아미드 대신에 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2, 단계 4 에 설명된 과정을 따라 표제 생성물을 제조하였다 (680 mg, 66%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.61 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.97-6.88 (m, 4H), 4.19-4.15 (m, 1H), 4.04 (d, 2H, J=5.1 Hz), 3.22 (s, 2H), 2.77-2.63 (m, 10H); LC-MS: m/z=438(MH)⁺ ; HPLC: 99% (순도).

실시예 8

d ₁₅ - N -(2,6-디메틸- 페닐 )-2-{4-[2-히드록시-3-(2- 메톡시 - 페녹시 )-프로필]-피페라진-1-일}- 아세트아미드

단계 1

d ₅ -2-(2- 메톡시 - 페녹시메틸 )- 옥시란: d ₈ -2-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥시란을 d ₃ -2-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥시란 대신에 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2, 단계 3 에 설명된 과정을 따라 표제 생성물을 제조하였다 (540 mg, 100%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.97-6.87 (m, 4H), 2.90-2.42 (m, 8H); LC-MS: m/z=275(MH)⁺.

단계 2

d ₁₅ - N -(2,6-디메틸- 페닐 )-2-{4-[2-히드록시-3-(2- 메톡시 - 페녹시 )-프로필]- 피페라진-1-일}- 아세트아미드: d ₈ -1-(2-메톡시-페녹시)-3-피페라진-1-일-프로판-2-올을 1-(2-메톡시-페녹시)-3-피페라진-1-일-프로판-2-올 대신에 사용하는 것을 제 외하고, 실시예 3, 단계 3 에 설명된 과정을 따라 표제 생성물을 제조하였다 (480 mg, 55%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.61 (br.s, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.97-6.89 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 2.78-2.23 (m, 8H); LC-MS: m/z=443(MH)⁺ ; HPLC: 100% (순도).

실시예 9

d ₃₃ - N -(2,6-디메틸- 페닐 )-2-{4-[2-히드록시-3-(2- 메톡시 - 페녹시 )-프로필]-피페라진-1-일}- 아세트아미드

단계 1

d ₁₂ -2-(2- 메톡시 - 페녹시메틸 )- 옥시란: US 4,567,264 및 거기에 인용된 참고 문헌에 기재된 방법을 사용하여 단계 1 의 과정을 수행하였다. 과량의 d ₅ -에피클로로히드린 (84 g) 을, 수산화나트륨 (29 g) 을 함유하는 약 200 ㎖의 디옥산과 약 60 ㎖의 물에 용해된 d ₇ -2-메톡시페놀 (80 g, C/D/N 동위원소, Pointe-Claire Quebec) 에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 약 3 시간 동안 유지시킨 다음, 에테르로 희석시키고, 2 분할의 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 건조된 추출물을 증발시킨 다음 증류시켜 표제 생성물을 산출하였다.

단계 2

d ₂₀ -1-(2- 메톡시 - 페녹시 )-3-피페라진-1-일-프로판-2-올: WO2006/008753 및 거기에 인용된 참고 문헌에 기재된 방법을 사용하여 단계 2 의 과정을 수행하였다. 0-5 ℃에서, d ₁₂ -2-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥시란 (107 g) 을, 메탄올 (500 ㎖) 에 용해된 무수 d ₈ -피페라진 (210 g, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO 63103) 에 서서히 (60 분에 걸쳐) 첨가하였다. 혼합물을 약 2 시간 동안 0-5 ℃에서 유지시킨 다음, 물로 희석시키고, 여과하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 아세트산 (65 g) 및 물 (400 ㎖) 을 첨가한 다음, 수성층을 분리시키고, 수산화암모늄 (100 ㎖) 으로 염기성화시켰다. 디클로로메탄으로 표준 추출 워크업하여 표제 생성물을 수득하였다.

단계 3

d ₉ -2- 클로로 - N -(2,6-디메틸- 페닐 )- 아세트아미드: US 4,567,264 및 거기에 인용된 참고 문헌에 기재된 방법을 사용하여 단계 3 의 과정을 수행하였다. 클로로아세틸 클로라이드 (89.6 g, 800 mmol) 를, 디클로로메탄 (1000 ㎖) 에 용해된 트리에틸아민 (96 g, 130 ㎖) 과 d ₁₁ -2,6-디메틸아닐린 (793 mmol, C/D/N 동위원소, Pointe-Claire Quebec) 의 차가운 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 약 4 시간 동안 유지시키고, 희석 염산으로 세정하며, 진공에서 농축하였다. 그 다음, 헥산을 첨가하여 표제 생성물을 침전시켰다.

단계 4

d ₂₉ - N -(2,6-디메틸- 페닐 )-2-{4-[2-히드록시-3-(2- 메톡시 - 페녹시 )-프로필]-피페라진-1-일}- 아세트아미드 ( d ₂₉ - 라놀라진 ): WO2006/008753 및 거기에 인용된 참고 문헌에 기재된 방법을 사용하여 단계 4 의 과정을 수행하였다. d ₂₀ -1-(2-메톡시-페녹시)-3-피페라진-1-일-프로판-2-올 (97 g), d ₉ -2-클로로-N-(2,6-디메틸-페닐)- 아세트아미드 (89 gms), 무수 탄산칼륨 (120 g) 과 요오드화나트륨 (3.6 g) 의 디메틸포름아미드 (260 ㎖) 중의 혼합물을 30-35 ℃에서 약 18 시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 물 (1600 ㎖) 로 퀀칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기층을 희석 염산으로 세정하였다. 산성 수성층을 암모니아로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하며, 용매를 진공에서 제거하여 표제 생성물을 산출하였다.

단계 5

d ₃₃ - N -(2,6-디메틸- 페닐) -2-{4-[2-히드록시-3-(2- 메톡시 - 페녹시 )-프로필]-피페라진-1-일}- 아세트아미드: 주위 온도에서, d ₄ -메탄올 (0.5 ㎖) 에 용해된 d ₂₉ -N-(2,6-디메틸-페닐)-2-{4-[2-히드록시-3-(2-메톡시-페녹시)-프로필]-피페라진-1-일}-아세트아미드를 산화중수소 중 탄산나트륨 0.1 M 용액 (pH = 11.4) 에 적가하였다. 연속적인 교반 하에, 상기 용액을 주위 온도에서 약 4 일 동안 유지시켰다. 디클로로메탄으로 표준 추출 워크업하여 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 10

생체 외 간 마이크로솜 안정성 검정

NADPH-생성 시스템 (2% 중탄산나트륨, 2.2 mM NADPH, 25.6 mM 글루코스 6-포스페이트, 및 6 단위/㎖ 글루코스 6-포스페이트 탈수소효소 및 3.3 mM MgCl₂) 에서 0.2 ㎎/㎖ 간 마이크로솜 단백질로 간 마이크로솜 안정성 검정을 수행하였다. 시험 화합물을 20% 아세토니트릴-물에 용해시켰다. 그 다음 시험 화합물 용액 을 검정 혼합물 (최종 검정 농도 1 μM) 에 첨가하고, 혼합물을 약 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 검정에서 아세토니트릴의 최종 농도는 1% 미만이어야 한다. 분취물 (50 ㎕) 을 0, 15, 30, 45 및 60 분에서 수집하고, 빙냉 아세토니트릴 (200 ㎕) 로 희석시켰다 (반응을 퀀칭시킴). 상기 분취물을 약 12,000 RPM 에서 약 10 분 동안 원심분리시켜 단백질을 침전시켰다. 그 다음 상청액을 수집하고, 마이크로 원심분리 튜브로 옮겨 분해 반감기의 LC/MS/MS 분석을 하였다. 따라서, 이 검정에서 시험된 본 발명에 따른, 본원에 개시되어 있는 화합물이 비-동위원소 농축 약물과 비교하여 6 % 이상의 분해 반감기 증가를 나타냈다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 실시예 2-6 의 분해 반감기는 비-동위원소 농축 라노잘린과 비교하여 각각 6 내지 40 % 증가하였다.

실시예 11

인간 시토크롬 P ₄₅₀ 효소를 사용한 생체 외 대사

시토크롬 P₄₅₀ 효소를 배큘로바이러스 (baculovirus) 발현 시스템 (BD Biosciences, San Jose, CA) 을 사용하여 상응하는 인간 cDNA 로부터 발현하였다. 100 mmol 인산칼륨 (pH 7.4) 중 0.8 ㎎/㎖ 단백질, 1.3 mmol NADP⁺, 3.3 mmol 글루코스-6-포스페이트, 0.4 U/㎖ 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소, 3.3 mmol 염화마그네슘 및 0.2 mmol 화학식 1 의 화합물, 상응하는 비-동위원소 농축 화합물 또는 표준 또는 대조군을 함유하는 0.25 ㎖ 반응 혼합물을 37 ℃에서 20 분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 적절한 용매 (예, 아세토니트릴, 20% 트리클 로로아세트산, 94% 아세토니트릴/6% 빙초산, 70% 과염소산, 94% 아세토니트릴/6% 빙초산) 의 첨가로 반응을 중지시키고, 3 분 동안 원심분리하였다 (10,000 g). 상청액을 HPLC/MS/MS 로 분석하였다.

실시예 12

모노아민 산화효소 A 저해 및 산화 전환율 ( turnover )

[Weyler, Journal of Biological Chemistry 1985, 260, 13199-13207] 에 기재되어 있는 방법을 사용하여 수행하였다. 4-히드록시퀴놀린을 형성하는 키누라민 (kynuramine) 의 산화에 대한 314 ㎚ 에서의 흡수 증가를 모니터링하여 분광광도적으로 모노아민 산화효소 A 활성을 측정하였다. 30 ℃에서, 0.2% 트리톤 X-100 (모노아민 산화효소 검정 완충액) 과 1 mM 키누라민을 함유하는 50 mM NaP_i 완충액, pH 7.2 및 원하는 양의 효소의 1 ㎖ 총 부피에서 측정하였다.

실시예 13

모노아민 산화효소 B 저해 및 산화 전환율

[Uebelhack, Pharmacopsychiatry 1998, 31, 187-192] 에 기재되어 있는 방법을 사용하여 수행하였다.

실시예 14

정상, 허혈성, 및 허혈 재관류성 랫트 심장에서의 글루코스 산화

[McCormack 등, Circulation 1996, 93(1), 135-142] 및 거기에 인용된 참고 문헌에 기재되어 있는 방법을 사용하여 수행하였다.

청구되는 구현예를 제조하고 사용하는 방법의 완전한 개시 또는 설명을 당업자에게 제공하기 위해 상기 설명되어 있는 실시예가 개시되고, 이러한 실시예는 본원에 개시되어 있는 것의 범주를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서에 인용된 모든 출판물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 상기 간행물, 특허 또는 특허 출원이 상세하게 그리고 개별적으로 본원에 참조로서 포함된다고 나타나 있는 것과 같이 본원에 참조로서 포함된다.

Claims

하기 구조식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:

(식 중,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 중 하나 이상은 중수소임).
제 1 항에 있어서, 실질적으로 단일 거울상 이성질체, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상 이성질체와 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상 이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상 이성질체와 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상 이성질체의 혼합물, 실질적으로 개별 부분입체 이성질체, 또는 약 90 중량% 이상의 개별 부분입체 이성질체와 약 10 중량% 이하의 임의의 다른 부분입체 이성질체의 혼합물인 화합물.
제 1 항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 중 하나 이상이 독립적으로 약 98 % 이상의 중수소 농축도를 갖는 화합물.
제 1 항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 중 하나 이상이 독립적으로 약 90 % 이상의 중수소 농축도를 갖는 화합물.
제 1 항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 중 하나 이상이 독립적으로 약 50 % 이상의 중수소 농축도를 갖는 화합물.
제 1 항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 중 하나 이상이 독립적으로 약 20 % 이상의 중수소 농축도를 갖는 화합물.
제 1 항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 중 하나 이상이 독립적으로 약 10 % 이상의 중수소 농축도를 갖는 화합물.
제 1 항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 중 하나 이상이 독립적으로 약 5 % 이상의 중수소 농축도를 갖는 화합물.
제 1 항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, 및 R₃₃ 중 하나 이상이 독립적으로 약 1 % 이상의 중수소 농축도를 갖는 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:

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제 10 항에 있어서, 실질적으로 단일 거울상 이성질체, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상 이성질체와 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상 이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상 이성질체와 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상 이성질체의 혼합물, 실질적으로 개별 부분입체 이성질체, 또는 약 90 중량% 이상의 개별 부분입체 이성질체와 약 10 중량% 이하의 임의의 다른 부분입체 이성질체의 혼합물인 화합물.
제 10 항에 있어서, D 로 나타내는 각각의 위치가 98 % 이상의 중수소 농축도를 갖는 화합물.
제 10 항에 있어서, D 로 나타내는 각각의 위치가 90 % 이상의 중수소 농축도를 갖는 화합물.
제 10 항에 있어서, D 로 나타내는 각각의 위치가 50 % 이상의 중수소 농축도를 갖는 화합물.
제 10 항에 있어서, D 로 나타내는 각각의 위치가 20 % 이상의 중수소 농축도를 갖는 화합물.
제 10 항에 있어서, D 로 나타내는 각각의 위치가 10 % 이상의 중수소 농축도를 갖는 화합물.
제 10 항에 있어서, D 로 나타내는 각각의 위치가 5 % 이상의 중수소 농축도 를 갖는 화합물.
제 10 항에 있어서, D 로 나타내는 각각의 위치가 1 % 이상의 중수소 농축도를 갖는 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:

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제 19 항에 있어서, 실질적으로 단일 거울상 이성질체, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상 이성질체와 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상 이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상 이성질체와 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상 이성질체의 혼합물, 실질적으로 개별 부분입체 이성질체, 또는 약 90 중량% 이상의 개별 부분입체 이성질체와 약 10 중량% 이하의 임의의 다른 부분입체 이성질체의 혼합물인 화합물.
제 19 항에 있어서, D 로 나타내는 각각의 위치가 98 % 이상의 중수소 농축도를 갖는 화합물.
제 19 항에 있어서, D 로 나타내는 각각의 위치가 90 % 이상의 중수소 농축도를 갖는 화합물.
제 19 항에 있어서, D 로 나타내는 각각의 위치가 50 % 이상의 중수소 농축도를 갖는 화합물.
제 19 항에 있어서, D 로 나타내는 각각의 위치가 20 % 이상의 중수소 농축도를 갖는 화합물.
제 19 항에 있어서, D 로 나타내는 각각의 위치가 10 % 이상의 중수소 농축도를 갖는 화합물.
제 19 항에 있어서, D 로 나타내는 각각의 위치가 5 % 이상의 중수소 농축도 를 갖는 화합물.
제 19 항에 있어서, D 로 나타내는 각각의 위치가 1 % 이상의 중수소 농축도를 갖는 화합물.
제 1 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
제 28 항에 있어서, 하나 이상의 방출-제어 부형제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
제 28 항에 있어서, 하나 이상의 비-방출 제어 부형제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
제 28 항에 있어서, 경구, 비경구, 또는 정맥내 주입 투여에 적합한 약학적 조성물.
제 31 항에 있어서, 경구 투여 형태가 정제 또는 캡슐인 약학적 조성물.
제 31 항에 있어서, 화합물이 약 0.5 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎의 투여량으로 투 여되는 약학적 조성물.
제 28 항에 있어서, 또다른 치료제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
제 34 항에 있어서, 치료제가 칼슘 채널 차단제, 베타-차단제, 질산염 또는 아질산염, ACE 저해제, 스타틴, 혈소판 응집 저해제, 아데노신, 디기톡신, 항부정맥제, 교감신경 흥분 약물, 스테로이드성 약물, 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 오피오이드, 마취제, 패혈증제, 항박테리아제, 항진균제, 항응고제, 혈전용해제, 엔도텔린 전환 효소 (ECE) 저해제, 트롬복산 효소 안타고니스트, 칼륨 채널 개구제, 트롬빈 저해제, 성장 인자 저해제, 혈소판 활성 인자 (PAF) 안타고니스트, 항-혈소판제, 인자 VIIa 저해제, 인자 Xa 저해제, 레닌 저해제, 중성 엔도펩티다제 (NEP) 저해제, 바소펩시다제 저해제, HMG CoA 환원효소 저해제, 스쿠알렌 합성효소 저해제, 피브레이트, 담즙산 격리제, 항죽상경화제, MTP 저해제, 칼륨 채널 활성화제, 알파-PDE5 제제, 베타-PDE5 제제, 이뇨제, 항당뇨병제, PPAR-감마 아고니스트, 무기질코르티코이드 효소 안타고니스트, aP2 저해제, 단백질 티로신 키나아제 저해제, 소염제, 항증식제, 화학치료제, 면역저해제, 항암제, 세포독성제, 대사길항물질, 파네실-단백질 전이효소 저해제, 호르몬제, 미세소관-교란제, 미세소관-안정제, 국부이성화효소 저해제, 프레닐-단백질 전이효소 저해제, 시클로스포린, TNF-알파 저해제, 시클로옥시게나아제-2 (COX-2) 저해제, 금 화합물, 안타라민, Z-338 및 플라티늄 배위 착물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
제 35 항에 있어서, 치료제가 칼슘 채널 차단제인 약학적 조성물.
제 36 항에 있어서, 칼슘 채널 차단제가 암로디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 라시디핀, 닐바디핀, 마니디핀, 바르니디핀, 레르카니디핀, 실니디핀, 베니디핀, 미베프라딜, 베라파밀, 갈로파밀, 딜티아젬, 펜딜린, 베프리딜, 리도플라진, 및 페르헥실린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
제 35 항에 있어서, 치료제가 베타-차단제인 약학적 조성물.
제 38 항에 있어서, 베타-차단제가 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 티몰롤, 소탈롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카르테올롤, 테르타톨롤, 보핀돌롤, 부프라놀롤, 펜부톨롤, 클로라놀롤, 프락톨롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 아세부톨롤, 베탁솔롤, 베반톨롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 에스몰롤, 에파놀롤, s-아테놀롤, 네비볼롤, 탈리놀롤, 라베탈롤, 및 카르베딜롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
제 35 항에 있어서, 치료제가 질산염 또는 아질산염인 약학적 조성물.
제 40 항에 있어서, 질산염 또는 아질산염이 글리세릴 삼질산염, 이소소르비드 이질산염, 이소소르비드 일질산염, 펜타에리트리톨 사질산염, 메틸프로필프로판디올 이질산염, 프로파틸질산염, 트롤질산염, 에리트리틸 사질산염, 아밀 아질산염, 부틸 아질산염, 에틸 아질산염, 메틸 아질산염, 이소프로필 아질산염, 이소부틸 아질산염, 및 시클로헥실 아질산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
제 35 항에 있어서, 치료제가 ACE 저해제인 약학적 조성물.
제 42 항에 있어서, ACE 저해제가 카프토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 베나제프릴, 실라자프릴, 포시노프릴, 트란돌라프릴, 스피라프릴, 델라프릴, 모엑시프릴, 테모카프릴, 조페노프릴, 및 이미다프릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
제 35 항에 있어서, 치료제가 스타틴인 약학적 조성물.
제 44 항에 있어서, 스타틴이 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 및 심바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
제 35 항에 있어서, 치료제가 혈소판 응집 저해제인 약학적 조성물.
제 46 항에 있어서, 혈소판 응집 저해제가 아스피린, 알록시프린, 디타졸, 카르바살레이트 칼슘, 클로리크로멘, 디피리다몰, 인도부펜, 피코타미드, 트리플루살, 클로피도그렐, 티클로피딘, 프라수그렐, 베라프로스트, 프로스타시클린, 일로프로스트, 및 트레프로스티닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
제 47 항에 있어서, 혈소판 응집 저해제가 아스피린인 약학적 조성물.
치료적 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 후기 Na⁺ 채널-매개 장애의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선 방법.
제 49 항에 있어서, 후기 Na⁺ 채널-매개 장애가 협심증, 간헐성 파행, 및 허혈로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 49 항에 있어서, 후기 Na⁺ 채널-매개 장애가 후기 Na⁺ 채널 조절제의 투여에 의해 경감, 완화 또는 예방될 수 있는 방법.
제 49 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 특성 중 하나 이상을 갖는 방법:

a) 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 상기 화합물 또는 이의 대사산물의 혈장 수준에서의 개인간 차이의 감소;

b) 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 투여 단위 당 상기 화합물의 평균 혈장 수준의 증가;

c) 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 투여 단위 당 상기 화합물의 하나 이상의 대사산물의 평균 혈장 수준의 감소;

d) 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 투여 단위 당 상기 화합물의 하나 이상의 대사산물의 평균 혈장 수준의 증가; 및

e) 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 상기 대상체에서의 치료 동안, 투여 단위 당 임상 효과의 향상.
제 49 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 특성 중 둘 이상을 갖는 방법:

a) 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 상기 화합물 또는 이의 대사산물의 혈장 수준에서의 개인간 차이의 감소;

b) 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 투여 단위 당 상기 화합물의 평균 혈장 수준의 증가;

c) 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 투여 단위 당 상기 화합물의 하나 이상의 대사산물의 평균 혈장 수준의 감소;

d) 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 투여 단위 당 상기 화합물의 하나 이상의 대사산물의 평균 혈장 수준의 증가; 및

e) 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 상기 대상체에서의 치료 동안, 투여 단위 당 임상 효과의 향상.
제 49 항에 있어서, 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 대상체에서 하나 이상의 다형적-발현 시토크롬 P₄₅₀ 동종체 (isoform) 에 의해 투여 단위 당 화합물의 대사 감소에 영향을 주는 방법.
제 54 항에 있어서, 시토크롬 P₄₅₀ 동종체가 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, 및 CYP2D6 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 49 항에 있어서, 상기 화합물이 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 투여 단위 당 상기 대상체에서의 하나 이상의 시토크롬 P₄₅₀ 또는 모노아민 산화효소 동종체의 저해 감소를 특징으로 하는 방법.
제 56 항에 있어서, 상기 시토크롬 P₄₅₀ 또는 모노아민 산화효소 동종체가 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, CYP51, MA0_A, 및 MA0_B 로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 49 항에 있어서, 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교하여, 질환의 치료에 영향을 주면서, 진단용 간담도 기능 종점에서 유해한 변화를 감소 또는 제거시키는 방법.
제 58 항에 있어서, 진단용 간담도 기능 종점이 알라닌 아미노기전이효소 ("ALT"), 혈청 글루탐-피루빈산 아미노기전이효소 ("SGPT"), 아스파르테이트 아미노기전이효소 ("AST," "SGOT"), ALT/AST 비율, 혈청 알돌라아제, 알칼리성 인산분해효소 ("ALP"), 암모니아 수준, 빌리루빈, 감마-글루타밀 펩티드전이효소 ("GGTP," "γ-GTP," "GGT"), 류신 아미노펩티다제 ("LAP"), 간 생검, 간 초음파촬영술, 간 핵의학 스캔, 5'-뉴클레오티드분해효소 및 혈액 단백질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.