CN102295622A - 一种雷诺嗪的制备方法 - Google Patents

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史命锋
李丹
徐玲
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Abstract

本发明公开的雷诺嗪的制备方法，包括N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺和具有通式

Description

一种雷诺嗪的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物领域，具体的说，涉及一种抗心绞痛药物雷诺嗪的制备方法。
背景技术
雷诺嗪(Ranolazine)化学名为(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺((±)-N-(2，6-Dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]-1-piperazineacetamide)，具有如下的化学结构式：
Figure BSA00000191097100011
是美国CV Therapeutica(现在为Gilead Sciences)公司开发的一种治疗心绞痛型冠心病的新型药物，最先于2006年在美国上市，可用于治疗心肌梗死、充血性心脏病、心绞痛、心律不齐等疾病，其作用机理为抑制部分脂肪酸氧化，使心脏脂肪酸氧化代谢改变为葡萄糖氧化代谢，从而降低心脏的耗氧量，是唯一的一种不引起心率和血压改变的抗心绞痛药物。
WO2010025370、WO2010023687、WO2009153651、WO2008139492、WO2008047388、WO2006008753、CN101560196、CN101544617、CN1915982、US2008312247、以及中国药师10(12)，1176-1177，2007；中国药物化学杂志13(5)，283-285，2003；中国医药工业杂志35(11)，641-642，2004公开了制备雷诺嗪的方法，大致为两种，合成过程分别如图1和图2所示。图1所示方法(方法1)由[(2，6-二甲基苯基)-氨甲酰甲基]-哌嗪与1-(2-甲氧基苯氧基)-2，3-环氧丙烷反应制备雷诺嗪，其中以2，6-二甲基苯胺为原料，在碱性条件下和氯乙酰氯缩合成酰胺，进一步与哌嗪进行N-单烷基化取代反应得到N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺；以愈创木酚为原料，和环氧氯丙烷缩合反应得到1-(2-甲氧基苯氧基)-2，3-环氧丙烷。由于缩合反应条件为碱性环境，环氧环易开环导致产品是以开环和成环产品共聚的形式存在的，分离要求苛刻，难以达到后续反应要求的纯度。图2所示方法(方法2)由2-氯-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺与1-(2-甲氧基苯氧基)-3-(N-哌嗪)-2-羟基丙烷反应制备雷诺嗪，其中，以2，6-二甲基苯胺为起始原料，在碱性条件下和氯乙酰氯缩合成2-氯-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺；以愈创木酚为原料，和环氧氯丙烷缩合反应得到1-(2-甲氧基苯氧基)-2，3-环氧丙烷，1-(2-甲氧基苯氧基)-2，3-环氧丙烷与哌嗪反应得到1-(2-甲氧基苯氧基)-3-(N-哌嗪)-2-羟基丙烷。由于缩合反应所涉及条件为碱性环境，环氧环易开环导致产品是以开环和成环产品共聚的形式存在的，分离要求苛刻，难以达到后续反应要求的纯度；在与后面哌嗪完成N-烷基化单取代反应就更难以控制反应朝目标反应来进行了。
相比较而言，由于方法1所涉及的中间体质量更容易控制，在可操作性上比方法2要好，因此方法1相对于方法2更容易实现产业化。但在重复试验时发现，尽管方法1比方法2易于控制，但要实现产业化，依然有相当的难度：因在愈创木酚(邻甲氧基苯酚)和环氧氯丙烷反应时，得到的并非单一产物，是以开环和成环产品共聚的形式存在的，蒸馏分离产物时依然需要很高的温度(250度以上)和很低的真空度(5mmHg)，能耗高、设备投资高，操作繁琐。在接下来缩合反应制备产品时产物比较复杂，产品质量难以控制。
发明内容
本发明人经过广泛而深入的研究，惊奇地发现：用开环的卤代物替代现有技术中的环氧化合物来进行缩合反应制备雷诺嗪时，可以很方便地得到高纯度的雷诺嗪。
因此，本发明为克服现有技术的不足，提供一种雷诺嗪的制备方法，使雷诺嗪的质量易控制。
本发明的雷诺嗪的制备方法，包括N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺和具有通式
Figure BSA00000191097100031
的化合物发生缩合反应得到雷诺嗪的步骤，其中，所述通式中X为氯或溴。
根据本发明，所述缩合反应是在醇、甲苯或其混合溶剂及碱性环境下，加热回流的条件下发生。
根据本发明，所述N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺和具有通式
Figure BSA00000191097100032
的化合物的物质的量比为0.8～1.3∶1。
根据本发明，所述缩合反应的时间为3～5h。
根据本发明，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。所述碱性环境采用碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或其混合物形成。
本发明用开环的卤代物替代现有技术中的环氧化合物来进行缩合反应制备雷诺嗪，可以很方便地得到高纯度的雷诺嗪。而开环的卤代物相比环氧化合物来说，由于分子结构中没有张力很强的三元环，化合物更稳定，沸点低，更容易分离制备高纯度的物质，从而保证后续缩合制备雷诺嗪质量更容易控制，生产上更容易实现工业化。
附图说明
图1为一现有的雷诺嗪的合成路线图
图2为另一现有的雷诺嗪的合成路线图。
图3为本发明中雷诺嗪的合成路线图。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。
在以下实施例中，如图3所示，一方面以2，6-二甲基苯胺为原料合成2-氯-N-(2，6二甲苯基)乙酰胺，再与哌嗪反应制备N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺；另一方面以愈创木酚为原料合成具有通式为
Figure BSA00000191097100041
的化合物，其中X为Cl或Br；最后N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺与上述通式化合物进行缩合反应合成雷诺嗪。
实施例1、N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺的合成
1.1、2-氯-N-(2，6二甲苯基)乙酰胺的合成
Figure BSA00000191097100042
在250ml三口瓶中依次加入30.5g(0.252mol)2，6-二甲基苯胺，100ml乙酸乙酯，26.5g(0.25mol)碳酸钠，置于并水域中。将36.5g(0.323mol)氯乙酰氯溶于50ml乙酸乙酯，滴加到三口瓶内，滴毕，撤去冰水浴，室温反应三个小时后，在冰水冷却下缓慢滴加100ml水，充分搅拌10min。过滤，滤饼为白色针状固体，真空干燥得到2-氯-N-(2，6二甲苯基)乙酰胺固体46.3g，收率为93％。
1.2、N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺的合成
Figure BSA00000191097100043
在反应瓶中依次加入58.3g(0.3mol)六水哌嗪，230ml乙醇，溶解后再加入50.0g(0.25mol)2-氯-N-(2，6二甲苯基)乙酰胺。升温至回流反应3个小时，反应基本结束。冷却至室温，过滤。滤液减压蒸馏浓缩后，加入80ml水，用二氯甲烷萃取，将有机层在60℃下真空浓缩得到N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺干固体39.4g，收率为63％。1HNMR(CDCl3)(2.23～2.27，s，6H；2.67，s，4H；2.96～2.98，t，4H；3.19～3.21，s，2H；7.08～7.26，m，3H；8.69，s，1H)
实施例2、开环卤代物的合成
2.1、1-氯-3-(2-甲氧基苯氧基)-2-丙醇的合成
Figure BSA00000191097100051
在反应瓶中依次加入26g(0.65mol)氢氧化钠，150ml水，150ml乙醇，62g(0.5mol)愈创木酚，再缓慢滴加103g(0.8mol)1，3-二氯-2丙醇。滴加完毕，升温至45℃反应24小时，停止反应。用二氯甲烷萃取三次，每次150ml，合并有机层，无水硫酸镁干燥后减压蒸馏收集160℃馏分/2kp，得到淡黄色液体73.6g，收率为68％。1HNMR(CDCl3)(3.44～3.46，d，1H；3.69-3.78，dd，2H；3.85，s，3H；4.11～4.12，d，2H；4.18-4.22，m，1H；6.89～7.00，m，4H)，表明黄色液体为1-氯-3-(2-甲氧基苯氧基)-2-丙醇。
2.2、1-溴-3-(2-甲氧基苯氧基)-2-丙醇的合成
Figure BSA00000191097100052
在反应瓶中依次加入26g(0.65mol)氢氧化钠，150ml水，150ml乙醇，62g(0.5mol)愈创木酚，再缓慢滴加174.4g(0.8mol)1，3-二溴-2丙醇。滴加完毕，升温至45℃反应10小时，停止反应。用二氯甲烷萃取三次，每次150ml，合并有机层，无水硫酸镁干燥后减压蒸馏收集160℃馏分/2kp，得到淡黄色液体1-溴-3-(2-甲氧基苯氧基)-2-丙醇103g，收率为79％。
实施例3、雷诺嗪的合成
3.1、以1-氯-3-(2-甲氧基苯氧基)-2-丙醇为原料
Figure BSA00000191097100061
在反应瓶中依次加入2.5g(0.01mol)的1-氯-3-(2-甲氧基苯氧基)-2-丙醇，3.1g(0.012mol)的N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺，4.1g(0.03mol)碳酸钾，25ml甲醇，50ml甲苯，升温至回流，控制回流反应4.5h后，停止反应。
常压蒸馏，收集bp 62-68℃时的馏分，主要为甲醇。过滤，滤液用3N盐酸洗涤，得到的50ml液体pH值在1-2之间，采用50ml饱和碳酸钠溶液将pH值调到9-10之间。用二氯甲烷萃取(20ml*3)，合并下层有机相，减压浓缩旋转蒸发去除二氯甲烷，得到黄色粘稠状液体，用约10ml甲醇溶解，在加热回流下滴加四氢呋喃溶液至浑浊，缓慢冷却析晶，过滤，40℃真空干燥得白色固体3.42g，收率80.1％。1HNMR(CDCl3)测试数据为(2.22，s，6H；2.60-2.62，t，4H；2.75，s，6H；3.21，s，2H；3.45，s，3H；3.85，s，3H；4.02～4.04，t，2H；4.16，s，1H；6.88～6.90，t，2H；6.91～6.96，m，2H；7.08～7.1，m，3H；8.65，s，1H)，结果表明合成物为雷诺嗪。HPLC(面积归一法)测试纯度为99.1％。
3.2、以1-氯-3-(2-甲氧基苯氧基)-2-丙醇为原料
Figure BSA00000191097100062
在反应瓶中依次加入2.5g(0.01mol)的1-氯-3-(2-甲氧基苯氧基)-2-丙醇，2.8g(0.011mol)的N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺，3.0g(0.03mol)碳酸氢钾，65ml甲苯，升温至80℃，控制80-85℃反应4.5h后，停止反应。
冷却，过滤，滤液用3N盐酸洗涤，得到的液体pH值在1-2之间，采用50ml饱和碳酸钠溶液将pH值调到9-10之间。用二氯甲烷萃取(20ml*3)，合并下层有机相，减压浓缩旋转蒸发去除二氯甲烷，得到黄色粘稠状液体，用约10ml甲醇溶解，在加热回流下滴加四氢呋喃溶液至浑浊，缓慢冷却析晶，过滤，40℃真空干燥得白色固体2.62g，收率61.4％。1HNMR(CDCl3)结果表明合成物为雷诺嗪。HPLC(面积归一法)测试纯度为98.6％。
3.3、以1-氯-3-(2-甲氧基苯氧基)-2-丙醇为原料
Figure BSA00000191097100071
在反应瓶中依次加入2.5g(0.01mol)的1-氯-3-(2-甲氧基苯氧基)-2-丙醇，3.4g(0.013mol)的N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺，3.2g(0.03mol)碳酸钠，25ml异丙醇，60ml甲苯，升温至回流反应4.5h后，停止反应。
常压蒸馏，收集前馏分，主要为异丙醇。过滤，滤液用3N盐酸洗涤，得到的液体pH值在1-2之间，采用50ml饱和碳酸钠溶液将pH值调到9-10之间。用二氯甲烷萃取(25ml*3)，合并下层有机相，减压浓缩旋转蒸发去除二氯甲烷，得到黄色粘稠状液体，用约15ml甲醇溶解，在加热回流下滴加四氢呋喃溶液至浑浊，缓慢冷却析晶，过滤，40℃真空干燥得白色固体3.16g，收率74％。1HNMR(CDCl3)结果表明合成物为雷诺嗪。HPLC(面积归一法)测试纯度为98.9％。
3.4以1-溴-3-(2-甲氧基苯氧基)-2-丙醇为原料
Figure BSA00000191097100072
在反应瓶中依次加入2.6g(0.014mol)的1-溴-3-(2-甲氧基苯氧基)-2-丙醇，3.1g(0.012mol)的N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺，5.5g(0.04mol)碳酸钾，25ml乙醇，50ml甲苯，升温至回流反应3h后，停止反应。
常压蒸馏，收集前馏分，主要为乙醇。过滤，滤液用3N盐酸洗涤，得到的液体pH值在1-2之间，采用50ml饱和碳酸钠溶液将pH值调到9-10之间。用二氯甲烷萃取(25ml*3)，合并下层有机相，减压浓缩旋转蒸发去除二氯甲烷，得到黄色粘稠状液体，用约10ml甲醇溶解，在加热回流下滴加四氢呋喃溶液至浑浊，缓慢冷却析晶，过滤，40℃真空干燥得白色固体3.73g，收率87.4％。1HNMR(CDCl3)结果表明合成物为雷诺嗪。HPLC纯度(面积归一法)为99.3％。
3.5以1-溴-3-(2-甲氧基苯氧基)-2-丙醇为原料
Figure BSA00000191097100081
在反应瓶中依次加入3.64g(0.014mol)的1-溴-3-(2-甲氧基苯氧基)-2-丙醇，3.1g(0.012mol)的N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺，4.3g(0.04mol)碳酸钠，25ml甲醇，50ml甲苯，升温至回流反应4h后，停止反应。
常压蒸馏，收集前馏分，主要为甲醇。过滤，滤液用3N盐酸洗涤，得到的液体pH值在1-2之间，采用50ml饱和碳酸钠溶液将pH值调到9-10之间。用二氯甲烷萃取(20ml*3)，合并下层有机相，减压浓缩旋转蒸发去除二氯甲烷，得到黄色粘稠状液体，用约10ml甲醇溶解，在加热回流下滴加四氢呋喃溶液至浑浊，缓慢冷却析晶，过滤，40℃真空干燥得白色固体3.4g，收率66％。1HNMR(CDCl3)结果表明合成物为雷诺嗪。HPLC纯度(面积归一法)为98.1％。
3.6以1-溴-3-(2-甲氧基苯氧基)-2-丙醇为原料
在反应瓶中依次加入2.6g(0.014mol)的1-溴-3-(2-甲氧基苯氧基)-2-丙醇，3.1g(0.012mol)的N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺，5.5g(0.04mol)碳酸钾，70ml甲苯，升温至80℃，控制80-85℃反应5h后，停止反应。
冷却，过滤，滤液用3N盐酸洗涤，得到的液体pH值在1-2之间，采用50ml饱和碳酸钠溶液将pH值调到9-10之间。用二氯甲烷萃取(25ml*3)，合并下层有机相，减压浓缩旋转蒸发去除二氯甲烷，得到黄色粘稠状液体，用约10ml甲醇溶解，在加热回流下滴加四氢呋喃溶液至浑浊，缓慢冷却析晶，过滤，40℃真空干燥得白色固体2.6g，收率60.9％。1HNMR(CDCl3)结果表明合成物为雷诺嗪。HPLC纯度(面积归一法)为98.7％。

Claims (6)

1.一种雷诺嗪的制备方法，其特征在于，包括N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺和具有通式
Figure FSA00000191097000011
的化合物发生缩合反应得到雷诺嗪的步骤，其中，所述通式中X为氯或溴。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应是在醇、甲苯或其混合溶剂及碱性环境下，加热回流的条件下发生。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺和具有通式
Figure FSA00000191097000012
的化合物的物质的量比为0.8～1.3∶1。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的时间为3～5h。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱性环境采用碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或其混合物形成。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103920415A (zh) * 2014-04-30 2014-07-16 河北工业大学 一种新型双子型阳离子表面活性剂及其制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10266507B2 (en) 2015-03-10 2019-04-23 Unichem Laboratories Limited Process for the preparation of ranolazine

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1915982A (zh) * 2006-09-26 2007-02-21 严洁 一种雷诺嗪合成方法
WO2010025370A2 (en) * 2008-08-28 2010-03-04 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of ranolazine

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006008753A1 (en) 2004-07-19 2006-01-26 Unichem Laboratories Limited Crystalline and amorphous form of ranolazine and the process for manufacturing them
WO2008047388A2 (en) 2006-10-20 2008-04-24 Ind-Swift Laboratories Limited Improved process for the preparation of ranolazine
WO2008139492A2 (en) 2007-05-15 2008-11-20 Natco Pharma Limited A process for the preparation of highly pure ranolazine base
JP2010529994A (ja) 2007-06-13 2010-09-02 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 置換ピペラジン
CN101544617A (zh) 2008-03-26 2009-09-30 福建天泉药业股份有限公司 一种雷诺嗪的合成方法
CN101560196A (zh) 2008-04-16 2009-10-21 北京万全阳光医学技术有限公司 一种高纯度的雷诺嗪及其制备方法
AR072196A1 (es) 2008-06-19 2010-08-11 Medichem Sa Procedimiento para preparar ranolazina purificada, util en el tratamiento cronico de la angina.
WO2010023687A2 (en) 2008-08-28 2010-03-04 Shodhana Laboratories Limited Preparation of ranolazine, its salts and intermediates thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1915982A (zh) * 2006-09-26 2007-02-21 严洁 一种雷诺嗪合成方法
WO2010025370A2 (en) * 2008-08-28 2010-03-04 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of ranolazine

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDERS RIISE MOEN 等: "Chemo-enzymatic synthesis of both enantiomers of the anti-anginal drug ranolazine", 《BIOCATALYSIS AND BIOTRANSFORMATION》 *
李树春 等: "新型抗心绞痛药雷诺嗪的合成研究", 《中国药物化学杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103920415A (zh) * 2014-04-30 2014-07-16 河北工业大学 一种新型双子型阳离子表面活性剂及其制备方法
CN103920415B (zh) * 2014-04-30 2015-05-20 河北工业大学 一种双子型阳离子表面活性剂及其制备方法

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