WO2011160396A1 - 一种雷诺嗪的制备方法 - Google Patents

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ranolazine
evaporated
dimethylphenyl
mol
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史命锋
李丹
徐玲
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上海冠杰生物医药科技有限公司
浙江尖峰海洲制药有限公司
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention belongs to the field of chemical medicines, and in particular relates to a preparation method of an anti-angina drug ranolazine. Background technique
  • Ranolazine is chemically named ( ⁇ ) -N-(2,6-dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl] -1 -( ⁇ )-N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl] - 1 -piperazineacetamide ), having the following chemical structural formula:
  • Method 1 consists of [(2,6-dimethylphenylcarbamoylmethyl)-piperazine and 1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxy
  • the ranolazine is prepared by propane reaction, wherein 2,6-dimethylaniline is used as a raw material, and amide is synthesized under basic conditions with chloroacetyl chloride, and further N-monoalkylation substitution reaction with piperazine is carried out to obtain N-(2).
  • guaiacol is used as a raw material, and is condensed with epichlorohydrin to give 1-(2-methoxyphenoxy)-2,3- Propylene oxide. Since the condensation reaction conditions are alkaline, the epoxy ring is easy to open and the product is in the form of copolymerization of ring-opening and ring-forming products. The separation is demanding and it is difficult to achieve the purity required for the subsequent reaction.
  • Method 2 The method shown in Figure 2 (Method 2) consists of 2-chloro-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide and 1-(2-methoxyphenoxy)-3-(N-piperazine)- Preparation of ranolazine by 2-hydroxypropane reaction, wherein 2-chloro-N-(2,6-dimethylphenyl) is synthesized under basic conditions and chloroacetyl chloride under the conditions of 2,6-dimethylaniline ;) acetamide; guaiacol is used as a raw material, and is condensed with epichlorohydrin to give 1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropane, 1-(2-methoxyl) Phenoxy;) -2,3-epoxypropane is reacted with piperazine to give 1-(2-methoxyphenoxy)-3-(N-piperazine)-2-hydroxypropane.
  • the inventors have extensively and intensively studied and found surprisingly that high purity raranazine can be conveniently obtained by replacing the prior art epoxy compound with a ring-opening 3 ⁇ 4 substitute for the condensation reaction to prepare ranolazine.
  • the present invention provides a preparation method of ranolazine which makes the quality of ranolazine easy to control.
  • the preparation method of the ranolazine of the invention comprises N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazineacetamide and has the general formula
  • the compound is subjected to a condensation reaction to obtain a ranolazine wherein X is chlorine or bromine in the formula.
  • the condensation reaction takes place under the conditions of heating under reflux in an alcohol, toluene or a mixed solvent thereof and an alkaline environment.
  • the amount ratio of the substance of the compound is 0.8 to 1.3:1.
  • the condensation reaction takes 3 to 5 hours.
  • the alcohol is methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol.
  • the alkaline environment is formed using sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate or a mixture thereof.
  • a ring-opening halogenated product is used in place of the epoxy compound in the prior art to carry out a condensation reaction to prepare ranolazine, and a high purity ranolazine can be conveniently obtained.
  • the open-loop 3 ⁇ 4 generation has a strong three-membered ring in the molecular structure, the compound is more stable, and has a lower boiling point, and is easier to separate and prepare a high-purity substance, thereby ensuring subsequent condensation preparation of ranolazine. Quality is easier to control and production is easier to industrialize.
  • Figure 1 is a synthetic route diagram of a prior ranolazine
  • Figure 2 is a synthetic route diagram of another prior ranolazine.
  • FIG. 3 is a synthetic route diagram of ranolazine in the present invention. detailed description
  • test data was (2.22, s, 6H ; 2.60-2.62, t, 4H ; 2.75, s, 6H ; 3.21 , s, 2H ; 3.45, s, 3H ; 3.85, s, 3H; 4.02 ⁇ 4.04, t, 2H; 4.16, s, lH; 6.88 ⁇ 6.90, t, 2H; 6.91 ⁇ 6.96, m, 2H; 7.08-7 l, m, 3H ; 8.65, s, lH), the results indicate that the composition is ranolazine.
  • Atmospheric distillation collecting the former fraction, mainly methanol. Filtration, the filtrate was washed with 3N hydrochloric acid, and the pH of the liquid was between 1-2. The pH was adjusted to between 9 and 10 using 50 ml of saturated sodium carbonate solution. The mixture was extracted with methylene chloride (20 ml*3), and the combined organic layer was evaporated, evaporated, evaporated, evaporated, evaporated, evaporated. The crystals were slowly cooled, filtered, and dried under vacuum at 40 ° C to give 3.4 g of white solid. The iHNMR (CDCI3) results indicated that the composition was ranolazine. The HPLC purity (area normalization method) was 98.1%.

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Description

一种雷诺嗪的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物领域， 具体的说， 涉及一种抗心绞痛药物雷诺嗪的制备 方法。 背景技术
雷诺嗪（Ranolazine)化学名为 （±) -N- (2,6-二甲基苯基） -4-[2-羟基 -3- (2- 甲氧基苯氧基）丙基] -1-哌嗪乙酰胺（（±) -N- (2,6-Dimethylphenyl) -4-[2-hydroxy-3- ( 2-methoxyphenoxy ) propyl] - 1 -piperazineacetamide )， 具有如下的化学结构式：
Figure imgf000003_0001
是美国 CV Therapeutica (现在为 Gilead Sciences) 公司开发的一种治疗心绞痛型 冠心病的新型药物， 最先于 2006年在美国上市， 可用于治疗心肌梗死、 充血性 心脏病、 心绞痛、 心律不齐等疾病， 其作用机理为抑制部分脂肪酸氧化， 使心脏 脂肪酸氧化代谢改变为葡萄糖氧化代谢， 从而降低心脏的耗氧量， 是唯一的一种 不引起心率和血压改变的抗心绞痛药物。
WO2010025370、 WO2010023687、 WO2009153651、 WO2008139492、 WO2008047388, WO2006008753 , CN101560196、 CN101544617, CN1915982, US2008312247,以及中国药师 10(12)， 1176-1177, 2007；中国药物化学杂志 13(5)， 283-285， 2003； 中国医药工业杂志 35(11)， 641-642， 2004 公开了制备雷诺嗪 的方法， 大致为两种， 合成过程分别如图 1和图 2所示。 图 1所示方法（方法 1 ) 由[ (2, 6-二甲基苯基 氨甲酰甲基] -哌嗪与 1-(2-甲氧基苯氧基 )-2,3-环氧丙烷反应 制备雷诺嗪， 其中以 2,6-二甲基苯胺为原料， 在碱性条件下和氯乙酰氯缩合成酰 胺， 进一步与哌嗪进行 N-单烷基化取代反应得到 N- (2,6-二甲基苯基） -1-哌嗪乙 酰胺； 以愈创木酚为原料， 和环氧氯丙烷缩合反应得到 1-(2-甲氧基苯氧基 )-2,3- 环氧丙烷。 由于缩合反应条件为碱性环境， 环氧环易开环导致产品是以开环和成 环产品共聚的形式存在的， 分离要求苛刻， 难以达到后续反应要求的纯度。 图 2 所示方法（方法 2)由 2-氯 -N-(2， 6-二甲苯基)乙酰胺与 1-(2-甲氧基苯氧基 )-3- (N- 哌嗪） -2-羟基丙烷反应制备雷诺嗪， 其中， 以 2,6-二甲基苯胺为起始原料， 在碱 性条件下和氯乙酰氯缩合成 2-氯 -N-(2， 6-二甲苯基；)乙酰胺； 以愈创木酚为原料， 和环氧氯丙烷缩合反应得到 1-(2-甲氧基苯氧基 )-2,3-环氧丙烷， 1-(2-甲氧基苯氧 基;) -2,3-环氧丙烷与哌嗪反应得到 1-(2-甲氧基苯氧基 )-3- (N-哌嗪） -2-羟基丙烷。 由于缩合反应所涉及条件为碱性环境， 环氧环易开环导致产品是以开环和成环产 品共聚的形式存在的， 分离要求苛刻， 难以达到后续反应要求的纯度； 在与后面 哌嗪完成 N-烷基化单取代反应就更难以控制反应朝目标反应来进行了。
相比较而言， 由于方法 1所涉及的中间体质量更容易控制， 在可操作性上比 方法 2要好，因此方法 1相对于方法 2更容易实现产业化。但在重复试验时发现， 尽管方法 1比方法 2易于控制， 但要实现产业化， 依然有相当的难度： 因在愈创 木酚 （邻甲氧基苯酚） 和环氧氯丙烷反应时， 得到的并非单一产物， 是以开环和 成环产品共聚的形式存在的， 蒸馏分离产物时依然需要很高的温度（250度以上） 和很低的真空度 （5mmHg)， 能耗高、 设备投资高， 操作繁琐。 在接下来缩合反 应制备产品时产物比较复杂， 产品质量难以控制。 发明内容
本发明人经过广泛而深入的研究， 惊奇地发现： 用开环的¾代物替代现有技 术中的环氧化合物来进行缩合反应制备雷诺嗪时， 可以很方便地得到高纯度的雷 诺嗪。
因此， 本发明为克服现有技术的不足， 提供一种雷诺嗪的制备方法， 使雷诺 嗪的质量易控制。
本发明的雷诺嗪的制备方法， 包括 N- (2,6-二甲基苯基） -1-哌嗪乙酰胺和具 有通式
Figure imgf000005_0001
的化合物发生缩合反应得到雷诺嗪的步骤， 其中， 所述通式中 X为氯或溴。
根据本发明， 所述缩合反应是在醇、 甲苯或其混合溶剂及碱性环境下， 加热 回流的条件下发生。
根据本发明， 所述 N- (2,6-二甲基苯基） -1-哌嗪乙酰胺和具有通式
■、 " Ο' 、丫. X
OH
的化合物的物质的量比为 0.8〜1.3: 1。
根据本发明， 所述缩合反应的时间为 3〜5h。
根据本发明， 所述醇为甲醇、 乙醇、 正丙醇或异丙醇。 所述碱性环境采用碳 酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾或其混合物形成。
本发明用开环的卤代物替代现有技术中的环氧化合物来进行缩合反应制备 雷诺嗪， 可以很方便地得到高纯度的雷诺嗪。 而开环的 ¾代物相比环氧化合物来 说， 由于分子结构中没有张力很强的三元环， 化合物更稳定， 沸点低， 更容易分 离制备高纯度的物质， 从而保证后续缩合制备雷诺嗪质量更容易控制， 生产上更 容易实现工业化。 附图说明
图 1为一现有的雷诺嗪的合成路线图
图 2为另一现有的雷诺嗪的合成路线图。
图 3为本发明中雷诺嗪的合成路线图。 具体实施方式
以下结合具体实施例， 对本发明做进一步说明。 应理解， 以下实施例仅用于 说明本发明而非用于限制本发明的范围。 在以下实施例中， 如图 3所示，一方面以 2,6-二甲基苯胺为原料合成 2-氯 -N- (2, 6二甲苯基） 乙酰胺， 再与哌嗪反应制备 N- (2,6-二甲基苯基） -1-哌嗪乙酰 胺； 另一方面以愈创木酚为原料合成具有通式为
Figure imgf000006_0001
的化合物， 其中 X为 C1或 Br; 最后 N- (2,6- .甲基苯基） -1-哌嗪乙酰胺与上述 通式化合物进行缩合反应合成雷诺嗪。 实施例 1、 N- (2,6-二甲基苯基） -1-哌嗪乙酰胺的合成
1.1、 2-氯 -N- (2, 6二甲苯基） 乙酰胺的合成
Figure imgf000006_0002
在 250ml三口瓶中依次加入 30.5g (0.252mol) 2,6-二甲基苯胺， 100ml乙酸 乙酯， 26.5g(0.25mol)碳酸钠， 置于并水域中。 将 36.5g(0.323mol)氯乙酰氯溶于 50ml乙酸乙酯， 滴加到三口瓶内， 滴毕， 撤去冰水浴， 室温反应三个小时后， 在 冰水冷却下缓慢滴加 100ml水， 充分搅拌 10min。 过滤， 滤饼为白色针状固体， 真空干燥得到 2-氯 -N- (2, 6二甲苯基） 乙酰胺固体 46.3g， 收率为 93%。
N- (2,6-二甲基苯基） -1-哌嗪乙酰胺的合成
, 、-
NHCOCH 1 NHCOCH, .—— N H
、
Figure imgf000006_0003
在反应瓶中依次加入 58.3g (0.3mol)六水哌嗪， 230ml乙醇， 溶解后再加入 50.0g (0.25mol) 2-氯 -N- (2， 6二甲苯基） 乙酰胺。 升温至回流反应 3个小时， 反应基本结束。 冷却至室温， 过滤。 滤液减压蒸馏浓缩后， 加入 80ml水， 用二 氯甲烷萃取， 将有机层在 60°C下真空浓缩得到 N- (2,6-二甲基苯基） -1-哌嗪乙酰 胺干固体 39.4g， 收率为 63% ^MR ( CDC13 ) (2.23~2.27,s,6H; 2.67,s,4H; 2.96~2.98,t,4H; 3.19~3.21,s,2H; 7.08~7.26,m,3H; 8.69,s,lH) 实施例 2、 开环卤代物的合成
2.1、 1-氯 -3- (2-甲氧基苯氧基） -2-丙醇的合成
Figure imgf000007_0001
在反应瓶中依次加入 26g (0.65mol)氢氧化钠， 150ml水， 150ml乙醇， 62g (0.5mol) 愈创木酚， 再缓慢滴加 103g (0.8mol) 1,3-二氯 -2丙醇。 滴加完毕， 升温至 45°C反应 24小时， 停止反应。 用二氯甲烷萃取三次， 每次 150ml， 合并 有机层，无水硫酸镁干燥后减压蒸馏收集 160°C馏分 /2kp，得到淡黄色液体 73.6g， 收率为 68% ^MR (CDC13 ) (3.44~3.46,d,lH; 3.69-3.78,dd,2H; 3.85,s,3H; 4.11~4.12,d,2H; 4.18-4.22,m,lH; 6.89~7.00,m,4H)， 表明黄色液体为 1-氯 -3- (2- 甲氧基苯氧基） -2-丙醇。
2.2、 1-溴 -3- (2-甲氧基苯氧基） -2-丙醇的合成
Figure imgf000007_0002
在反应瓶中依次加入 26g (0.65mol)氢氧化钠， 150ml水， 150ml乙醇， 62g (0.5mol) 愈创木酚， 再缓慢滴加 174.4g (0.8mol) 1,3-二溴 -2丙醇。 滴加完毕， 升温至 45°C反应 10小时， 停止反应。 用二氯甲烷萃取三次， 每次 150ml， 合并 有机层， 无水硫酸镁干燥后减压蒸馏收集 160°C馏分 /2kp， 得到淡黄色液体 1-溴 -3- (2-甲氧基苯氧基） -2-丙醇 103g， 收率为 79%。 实施例 3、 雷诺嗪的合成
3.1、 以 1-氯 -3- (2-甲氧基苯氧基） -2-丙醇为原料
^、 义 Ν^·Ν'、入。
Figure imgf000008_0001
在反应瓶中依次加入 2.5g (O.Olmol) 的 1-氯 -3- (2-甲氧基苯氧基） -2-丙醇， 3.1g (0.012mol) 的 N- (2,6-二甲基苯基) -1-哌嗪乙酰胺， 4.1g (0.03mol) 碳酸 钾， 25ml甲醇， 50ml甲苯， 升温至回流， 控制回流反应 4.5h后， 停止反应。
常压蒸馏， 收集 bp 62-68°C时的馏分， 主要为甲醇。 过滤， 滤液用 3N盐酸 洗涤， 得到的 50ml液体 pH值在 1-2之间， 采用 50ml饱和碳酸钠溶液将 pH值 调到 9-10之间。 用二氯甲烷萃取 （20ml*3 )， 合并下层有机相， 减压浓缩旋转蒸 发去除二氯甲烷， 得到黄色粘稠状液体， 用约 10ml 甲醇溶解， 在加热回流下滴 加四氢呋喃溶液至浑浊， 缓慢冷却析晶， 过滤， 40°C真空干燥得白色固体 3.42g， 收率 80.1% iHNMl CDClg)测试数据为 (2.22,s,6H; 2.60-2.62,t,4H; 2.75,s,6H; 3.21,s,2H ; 3.45,s,3H ; 3.85,s,3H ; 4.02~4.04,t,2H； 4.16,s,lH ; 6.88~6.90,t,2H； 6.91~6.96,m,2H; 7.08-7. l,m,3H; 8.65,s,lH)， 结果表明合成物为雷诺嗪。 HPLC
以 ^氯-^ (2_甲氧基苯氧基） -2_丙醇为原料
Figure imgf000008_0002
在反应瓶中依次加入 2.5g (O.Olmol) 的 1-氯 -3- (2-甲氧基苯氧基） -2-丙醇， 2.8g (O.Ollmol) 的 N- (2,6-二甲基苯基) -1-哌嗪乙酰胺， 3.0g (0.03mol) 碳酸 氢钾， 65ml甲苯， 升温至 80°C， 控制 80-85°C反应 4.5h后， 停止反应。
冷却， 过滤， 滤液用 3N盐酸洗涤， 得到的液体 pH值在 1-2之间， 采用 50ml 饱和碳酸钠溶液将 pH值调到 9-10之间。 用二氯甲烷萃取 （20ml*3 )， 合并下层 有机相， 减压浓缩旋转蒸发去除二氯甲烷， 得到黄色粘稠状液体， 用约 10ml 甲 醇溶解， 在加热回流下滴加四氢呋喃溶液至浑浊， 缓慢冷却析晶， 过滤， 40°C真 空干燥得白色固体 2.62g， 收率 61.4%。 1HNMR (CDC13)结果表明合成物为雷诺 嗪。 HPLC (面积归一法） 测试纯度为 98.6%。
3.3、 以 1-氯 -3- (2-甲氧基苯氧基） -2-丙醇为原料
、、 PH
、人一'。
^、Ό
Figure imgf000009_0001
在反应瓶中依次加入 2.5g (O.Olmol) 的 1-氯 -3- (2-甲氧基苯氧基） -2-丙醇， 3.4g (0.013mol) 的 N- (2,6-二甲基苯基） -1-哌嗪乙酰胺， 3.2g (0.03mol) 碳酸 钠， 25ml异丙醇， 60ml甲苯， 升温至回流反应 4.5h后， 停止反应。
常压蒸馏， 收集前馏分， 主要为异丙醇。 过滤， 滤液用 3N盐酸洗涤， 得到 的液体 pH值在 1-2之间， 采用 50ml饱和碳酸钠溶液将 pH值调到 9-10之间。用 二氯甲烷萃取 （25ml*3 )， 合并下层有机相， 减压浓缩旋转蒸发去除二氯甲烷， 得到黄色粘稠状液体， 用约 15ml 甲醇溶解， 在加热回流下滴加四氢呋喃溶液至 浑浊， 缓慢冷却析晶， 过滤， 40°C真空干燥得白色固体 3.16g， 收率 74%。 ^MR (CDC13) 结果表明合成物为雷诺嗪。 HPLC (面积归一法） 测试纯度为 98.9%。 以 ^溴-^ (2_甲氧基苯氧基） -2_丙醇为原料
Figure imgf000009_0002
在反应瓶中依次加入 2.6g (0.014mol)的 1-溴 -3- (2-甲氧基苯氧基） -2-丙醇， 3.1g (0.012mol) 的 N- (2,6-二甲基苯基） -1-哌嗪乙酰胺， 5.5g (0.04mol) 碳酸 钾， 25ml乙醇， 50ml甲苯， 升温至回流反应 3h后， 停止反应。
常压蒸馏， 收集前馏分， 主要为乙醇。 过滤， 滤液用 3N盐酸洗涤， 得到的 液体 pH值在 1-2之间， 采用 50ml饱和碳酸钠溶液将 pH值调到 9-10之间。用二 氯甲烷萃取 （25ml*3 )， 合并下层有机相， 减压浓缩旋转蒸发去除二氯甲烷， 得 到黄色粘稠状液体， 用约 10ml 甲醇溶解， 在加热回流下滴加四氢呋喃溶液至浑 浊， 缓慢冷却析晶， 过滤， 40°C真空干燥得白色固体 3.73g， 收率 87.4%。 iHNMR (CDC13) 结果表明合成物为雷诺嗪。 HPLC纯度 （面积归一法） 为 99.3%。 以 ^溴-^ (2_甲氧基苯氧基） -2_丙醇为原料
Figure imgf000010_0001
在反应瓶中依次加入 3.64g (0.014mol) 的 1-溴 -3- (2-甲氧基苯氧基) -2-丙 醇， 3.1g (0.012mol) 的 N- (2,6-二甲基苯基) -1-哌嗪乙酰胺， 4.3g (0.04mol) 碳酸钠， 25ml甲醇， 50ml甲苯， 升温至回流反应 4h后， 停止反应。
常压蒸馏， 收集前馏分， 主要为甲醇。 过滤， 滤液用 3N盐酸洗涤， 得到的 液体 pH值在 1-2之间， 采用 50ml饱和碳酸钠溶液将 pH值调到 9-10之间。用二 氯甲烷萃取 （20ml*3 )， 合并下层有机相， 减压浓缩旋转蒸发去除二氯甲烷， 得 到黄色粘稠状液体， 用约 10ml 甲醇溶解， 在加热回流下滴加四氢呋喃溶液至浑 浊， 缓慢冷却析晶， 过滤， 40°C真空干燥得白色固体 3.4g， 收率 66%。 iHNMR (CDCI3) 结果表明合成物为雷诺嗪。 HPLC纯度 （面积归一法） 为 98.1%。
3.6 以 1-溴 -3- (2-甲氧基苯氧基） -2-丙醇为原料 ϋ
在反应瓶中依次加入 2.6g (0.014mol)的 1-溴 -3- (2-甲氧基苯氧基） -2-丙醇， 3.1g (0.012mol) 的 N- (2,6-二甲基苯基） -1-哌嗪乙酰胺， 5.5g (0.04mol) 碳酸 钾， 70ml甲苯， 升温至 80°C， 控制 80-85°C反应 5h后， 停止反应。 冷却， 过滤， 滤液用 3N盐酸洗涤， 得到的液体 pH值在 1-2之间， 采用 50ml 饱和碳酸钠溶液将 pH值调到 9-10之间。 用二氯甲烷萃取 （25ml*3 )， 合并下层 有机相， 减压浓缩旋转蒸发去除二氯甲烷， 得到黄色粘稠状液体， 用约 10ml 甲 醇溶解， 在加热回流下滴加四氢呋喃溶液至浑浊， 缓慢冷却析晶， 过滤， 40°C真 空干燥得白色固体 2.6g， 收率 60.9%。 1HNMR (CDC13) 结果表明合成物为雷诺 嗪。 HPLC纯度 （面积归一法） 为 98.7%。

Claims

权利要求书
1、 一种雷诺嗪的制备方法， 其特征在于， 包括 N- (2,6-二甲基苯基） -1-哌 嗪乙酰胺和具有通式
Figure imgf000012_0001
的化合物发生缩合反应得到雷诺嗪的步骤， 其中， 所述通式中 X为氯或溴。
2、 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述缩合反应是在醇、 甲 苯或其混合溶剂及碱性环境下， 加热回流的条件下发生。
3、 如权利要求 1或 2所述的制备方法， 其特征在于， 所述 N- (2,6-二甲基苯 基） -1-哌嗪乙酰胺和具有通式
Figure imgf000012_0002
4、 如权利要求 1或 2所述的制备方法， 其特征在于， 所述缩合反应的时间 为 3~5h。
5、 如权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于， 所述醇为甲醇、 乙醇、 正 丙醇或异丙醇。
6、 如权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于， 所述碱性环境采用碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾或其混合物形成。
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