KR100998067B1 - 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염 및 이를 이용한 광학 활성적으로 순수한 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 분리하는 분리방법 - Google Patents

비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염 및 이를 이용한 광학 활성적으로 순수한 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 분리하는 분리방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치료적 활성 화합물인 세티리진을 제조하기 위한 중간체인 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염 및 이를 이용한 광학 활성적으로 순수한 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 분리하는 분리방법에 관한 것이다.
세티리진, 중간체, 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진, 광학활성.

Description

비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염 및 이를 이용한 광학 활성적으로 순수한 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 분리하는 분리방법 {A novel Bis(1-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]piperazine)-2,3-Dibenzoyl tartarate intermediate salt and the method for isolating optically active 1-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]piperazine using thereby}
본 발명은 치료적 활성 화합물인 세티리진을 제조하기 위한 중간체인 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염 및 이를 이용한 광학 활성적으로 순수한 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 분리하는 분리방법에 관한 것이다.
[문헌 1] 미국특허 제 5,698,558호
[문헌 2] 미국특허 제 5,627,183호
[문헌 3] 국제특허 PCT/US93/08991호
[문헌 4] 국제특허 PCT/US93/08999호
[문헌 5] 영국특허 제 2,225,321호
[문헌 6] 미국특허 제 5,478,941호
[문헌 7] 대한민국특허 제 10-503,443호
[문헌 8] 국제특허 PCT/EP2006/001676호
[문헌 9] 미국특허 제 4,800,162호
[문헌 10] 미국특허 제 5,057,427호
본 발명은 치료적 활성 화합물인 세티리진을 제조하기 위한 중간체인 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염 및 이를 이용한 광학 활성적으로 순수한 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 분리하는 분리방법에 관한 것으로, 구체적으로는, 치료적 활성 화합물 세티리진의 중간체인 라세미형 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 광학적으로 순수한 2,3-디벤조일 타르타르산을 이용하여 신규 결정성 화합물인 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염을 합성하고, 이를 좌선성 및 우선성 거울상 이성체를 분리하여 광학적으로 활성인 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 분리하는 분리 방법에 관한 것이다.
일반적으로 알레르기 치료의 특성을 갖는 H1 수용체형 항히스타민제로 알려져 있는 세티리진 (구조식 V)은 급성 및 만성 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 소양증, 담마진 등의 치료를 위한 약물로 도입되었다. 이러한 세티리진은 통상적으로 중염산염의 형태로 합성되어지고 그 구조식은 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 중염산염이다. 또한 세티리진의 구조적 특징은 1개의 부재탄소를 갖고 있고 이로 인해 두 개의 거울상 이성질 형태 즉, 레보(L)- 또는 덱스트로(D)-형의 세티리진 이성체들이 존재한다.
Figure 112008063691489-pat00001
미국특허 제 5,698,558호에는 (-)-세티리진 이성체가 계절성, 통년성 알레르기 비염과 알레르기성 천식에 유효한 것으로 알려져 있으며; 미국특허 제 5,627,183호에는 (+)-세티리진 이성체가 두드러기에 유효한 것으로 알려져 있다.
또한 국제특허 PCT/US93/08991호 및 PCT/US93/08999호에는 호산구 증가증 또는 증가된 호산구 작용을 완화시키고 반면에 부작용은 유발시키지 않으며, 상응하는 라세미 혼합물과 연관된 부작용을 피하기 위해 소정량의 (+) 세티리진(또는 (-) 세티리진) 이성체를 이용한 치료방법이 개시되어 있다.
대표적인 세티리진의 거울상 이성질체를 제조하는 제조 방법으로는 영국특허 제2,225,321호에 라세미형 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 광학적으로 순수한 타르타르산을 이용하여 광학 이성질체와의 염을 형성시킨 후에 광학적 분리법을 이용하여 분리시킴으로서 수율 12.7% 정도로 출발물질을 합성하고, 2-클로로에톡시 아세토니트릴로부터 광학적으로 활성인 중간체를 생성시킨 후에 이를 가수분해하여 광학적으로 활성인 세티리진을 합성하는 방법이 개시되어있다. 또한 미국특허 제 5,478,941호에 통상적인 방법으로서 라세미형 1-(4-클로로페닐)페닐메틸아민을 분리하고, 광학 활성인 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-4-[(4-메틸페닐)술포닐]피페라진를 중간체로 하여 광학적으로 활성인 세티리진을 합성하는 방법이 개시된 바가 있다. 이 외에도 대한민국특허 제 10-503,443호에는 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 에스테르에 글루타메이트 산을 사용한 방법; 국제특허 PCT/EP2006/001676호에는 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트아미드에 피롤리돈-6-카르복실산 염을 이용하여 합성하는 합성 방법; 미국특허 제 4,800,162호 및 미국특허 제 5,057,427호에는 효소를 이용한 분리 방법 등이 개시된 바가 있다.
그러나, 상기한 방법들은 그 최종 목적 물질이 수율이 극히 낮거나 (영국특허 제 2,225,321호 ; 수율 12.7%), 다단계의 합성이 필요하고 (미국특허 제 5,478,941호 ; 5단계), 까다로운 조작방법이 필요하다는 점 등의 문제점을 안고 있어, 상기한 종래기술보다 고수율 및 간단한 제조공정을 갖는 새로운 제조방법에 대한 연구가 요구되어 왔다.
이에 본 발명자들은 광학적으로 순수하고, 제조가 간단하고, 조작이 쉬운 방법을 연구하는 중에, 광학적으로 활성을 가진 2,3-디벤조일 타르타르산을 이용하여 통상적인 방법으로 거울상 이성체를 분리하고, 에스테르 중간체를 거처 광학적으로 순수한 세티리진을 합성함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 라세미형 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진에 광학적으로 순수한 활성 화합물인 2,3-디벤조일 타르타르산을 이용하여 염을 형성시켜 신규 화합물인 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염을 합성하고 광학적으로 순수한 좌선성 및 우선성 거울상 이성체를 분리하여 이를 이용한 광학적으로 활성인 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 합성하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 구조식 (I)의 라세미형 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 반응용매 하에서 광학적으로 활성인 구조식 (IIa) 또는 구조식 (IIb)의 2,3-디벤조일 타르타르산과 반응시켜 조결정형의 구조식 (III)의 결정성 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염을 제조하는 제 1단계; 이 결정형을 반응용매 하에서 통상적인 결정화 방법으로 상기 신규 중간체 염을 정제하는 제 2단계; 상기 신규 중간체 염을 일반적인 염기를 이용하여 거울상 이성체를 분리하는 제 3단계 공정을 포함하는 광학적으로 순수한 구조식 (Ia) 또는 (Ib)의 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 이성체 화합물을 제조하는 신규 제조방법을 제공한다.
Figure 112008063691489-pat00002
Figure 112008063691489-pat00003
Figure 112008063691489-pat00004
Figure 112008063691489-pat00005
Figure 112008063691489-pat00006
Figure 112008063691489-pat00007
구체적으로, 상기 공정의 제 1단계에서 광학적으로 활성인 구조식 (II)의 2,3-디벤조일 타르타르산은 원액 또는 유기용매와의 혼합용액으로 반응용액에 주입되는 것이 통상적인 방법이며, 2,3-디벤조일 타르타르산의 양은, 구조식 (I)의 라세미형 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 1.0몰 당량에 대하여 약 0.5 내지 2.0몰 당량, 바람직하게는 약 0.75 내지 1.0몰 당량을 사용함이 바람직하다.
상기 공정의 제 1단계에서 사용 가능한 반응용매로는 유기용매 또는 유기용매 및 정제수와의 혼합용매가 바람직하며, 보다 바람직하게는, 테트라히드로퓨란, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합용매, 보다 더 바람직하게는, 테트라히드로퓨란 단독 용매 또는 테트라히드로퓨란 및 에탄올과의 혼합용매, 가장 바람직하게는, 테트라히드로퓨란 : 에탄올 = 3-6 : 3 (v/v) 혼합용매를 사용하는 것이다.
상기 공정의 제 1단계에서 반응온도는 0℃ ~ 200℃, 바람직하게는 25℃ ~ 120℃에서 수행함이 바람직하다.
상기 공정의 제 1단계에서 제조된 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염은 반응용매에 완전히 용해 후에 냉각하여 고체를 얻는 재결정 방법 등을 포함한 종래의 통상적인 정제방법을 수행하는 제 2단계 공정을 통하여 정제할 수 있다.
상기 공정의 제 2단계의 재결정 방법에서 사용 가능한 반응용매로는 유기용매 또는 유기용매 및 정제수와의 혼합용매, 바람직하게는, 테트라히드로퓨란, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합액, 또는 이들 유기용매와 정제수의 혼합용매를 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는, 테트라히드로퓨란 : 정제수 = 3∼7 : 1(v/v), 또는 테트라히드로퓨란 : 정제수 : 에탄올 = 3∼7 : 1 : 1∼5 혼합용매, 보다 더 바람직하게는 테트라히드로퓨란 : 정제수 = 약 5 : 1(v/v), 또는 테트라히드로퓨란 : 정제수 : 에탄올 = 약 5 : 1 : 3 혼합용매를 사용하는 것이다.
상기 제 2단계의 재결정 단계에서 결정을 용해시키는 온도는 25℃ ~ 200℃, 바람직하게는 25℃ ~ 120℃이다.
상기 제조공정을 통하여 제조되는 광학적으로 순수한 화합물 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염은 상기 공정의 제 3단계에서 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 당업계에 일반적인 염기를 이용한 가수분해 공정을 통하여 분리시켜 광학적으로 순수한 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 고수율 및 간단한 제조 공정으로 수득할 수 있다.
상기 제조공정에서 수득한 본 발명의 광학적으로 순수한 1-[(4-클로로페닐) 페닐메틸]피페라진은 예를 들어, 미국특허 제 4,525,358호에 개시된 제조 방법으로 메틸 2-클로로에톡시 아세테이트와 반응시켜 광학적으로 순수한 세티리진 공학이성질체를 합성할 수 있다.
또한 본 발명은 라세미형 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진과 절반의 광학적으로 순수한 2,3-디벤조일 타르타르산을 포함함을 특징으로 하는 상기 구조식 (III)의 결정성 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염을 제공한다.
또한 본원 발명의 구조식 (III)의 결정성 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염은 하기 구조식 (IIIa)으로 표기되는 결정성 (R)-비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-(-)-2,3-디벤조일-L-타르타르산 신규 중간체 염의 좌선성 및 우선성 거울상 이성질체을 포함한다.
Figure 112008063691489-pat00008
상기한 결정성 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염은 하기한 적어도 하나 이상의 특성을 나타냄을 특징으로 한다:
(a) 반사각 2θ에서 측정된 4.7, 12.6, 14.2, 15.0, 17.2, 17.9, 18.4, 18.8, 19.0, 21.4, 22.6, 26.4, 28.8 및 30.9 ± 0.2°피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴;
(b) 175~177℃ 범위의 융점;
(c) 1718, 1608, 1558, 1488, 1450, 1373, 1271 ± 2 cm-1 범위의 흡수 밴드를 포함하는 적외선 흡수 스펙트럼.
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 광학적으로 순수한 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진은 제조공정 시 온화한 조건과 고순도, 고수율 및 순수한 광학활성 등을 갖는 화합물로써 광학적으로 순수한 세티리진 및 다양한 제조용 중간체로써 적합하다.
이하, 본 발명은 하기 실시예와 제조예에 의거하여 좀 더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 여기에 제한되거나 한정되고자 함은 아니다.
참고예 1. 사용기기 및 조건
본 실험에서, 광학적 순도는 키랄 정지상(CHIRALCEL OD-H 칼럼, 250 x 4.6 mm)에서 고성능 액상 크로마토그래피(이동상 n-헥산 : 에탄올 : 디에틸아민 : 트리플루오로아세트산 혼합액 = 940 : 60 : 2 : 2); 유속 1.5ml/분; 온도 40℃; 파장 230nm에 의해 측정되었고, 핵자기공명스펙트럼(NMR)은 400 MHz FT-NMR Spectrometer (Varian Unityinova 400), 융점은 융점측정기 (B-540, BUCHI)를 사용하여 측정하였다.
또한, 도 1에 나타난 (R)-비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일-L-타르타르산 신규 중간체 염의 박막 X-선 회절분광 스펙트럼(Thin Film X-ray Diffraction Spectrum)은 X-ray Diffraction( Xpert pro MPD, Philips)을 사용하여 측정하였으며, 도 2에 나타낸 (R)-비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일-L-타르타르산 신규 중간체 염의 시차주사 열량 기록도(Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 Differential Scanning Calorimeter(DSC 200 F3 Maia, Netzsch)을 사용하여 측정하였으며, 도 3에 나타난 (R)-비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일-L-타르타르산 신규 중간체 염의 적외선 흡수 스펙트럼(InfraRed Spectrum)은 FT-IR(FTIR-8300, SHIMADZU)을 사용하여 측정하였다.
실시예 1. (R)-비스(1-[(4- 클로로페닐 ) 페닐메틸 ]피페라진)-2,3- 디벤조일 -L-타르타르산 신규 중간체 염의 제조방법
(-)-2,3-디벤조일-L-타르타르산(33622, Aldrich) 100.0g을 테트라히드로퓨란 500ml에 용해시키고, 실온에서 라세미형 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진(10865, Acros) 100.0g을 주입한다. 온도를 80℃로 올린 후에 2시간 동안 환류반응을 시켰다. 반응 용액을 상온으로 냉각하고 7시간 동안 교반한 후에, 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응액에서 석출된 결정을 누체여과기(Buchner funnel, Coors)로 여과하고, 잔사를 테트라히드로퓨란 100ml로 세척하였다. 이 결정을 80℃에서 건조시켜 하기 물성치를 갖는 백색의 불순한 형태의 (R)-비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일-L-타르타르산 신규 중간체 염 92.7g(수율: 57.0%)를 수득하였다.
광학적 순도 : 약 60%,
MS (m/z); 이론치 286.80[M+], 358.30[M-]-실측치 286.20[M+], 356.20[M-],
원소분석 (C52H52Cl2N4O8): 이론치- C:67.0 H:5.6 N:6.0 O:13.7- 실측치- C:66.8 H:5.6 N:6.5 O:13.6,
1H-NMR (δ, DMSO): 8.0(4H, m), 7.5(6H, m), 7.2 (18H, m), 5.59(2H, s), 4.22(2H, s), 2.88(8H, m), 2.29(8H, m), 1.76(NH, m).
실시예 2. (R)-비스(1-[(4- 클로로페닐 ) 페닐메틸 ]피페라진)-2,3- 디벤조일 -L-타르타 르산 신규 중간체 염의 재결정방법 (1)
상기 실시예 1에서 수득한 불순한 형태의 (R)-비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일-L-타르타르산 신규 중간체 염 92.7g을 테트라히드로퓨란 460ml과 정제수 92.7ml을 혼합한 혼합액에 용해시키고 이 용액의 온도를 올려 용해한다. 여기에 에탄올 280ml를 천천히 주입하고 2시간 동안 환류반응을 시켰다. 이 반응액의 온도를 실온으로 냉각하고 3시간 동안 교반하고, 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 여기에서 생성된 결정을 누체여과기(Buchner funnel, Coors)로 여과하고 잔사를 테트라히드로퓨란 100ml로 세척하였다. 이 결정을 80℃에서 건조시키고 상기 과정을 3회 반복하여 백색의 순수한 형태의 (R)-비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일-L-타르타르산 신규 중간체 염 50.2g (수율: 54.2%)을 수득하였다.
광학적 순도 : 약 100%,
융점 : 175.7℃,
1H-NMR : 실시예 1의 결과 데이터와 동일함.
실시예 3. (R)-비스(1-[(4- 클로로페닐 ) 페닐메틸 ]피페라진)-2,3- 디벤조일 -L-타르타르산 신규 중간체 염의 재결정방법 (2)
상기 실시예 1에서 합성한 불순한 형태의 (R)-비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일-L-타르타르산 신규 중간체 염 92.7g을 테트라히드로퓨 란 460ml 및 정제수 140ml의 혼합액에 용해시킨 후에 이 반응액의 온도를 올려 용해하고 2시간 동안 환류반응을 시켰다. 이 반응액의 온도를 실온으로 냉각하고 7시간 동안 교반하고, 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에서 생성된 결정을 누체여과기(Buchner funnel, Coors)로 여과하고 테트라히드로퓨란 100ml로 세척하였다. 이 결정을 80℃에서 건조시키고 상기 과정을 3회 반복하여 백색의 순수한 형태의 (R)-비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일-L-타르타르산 신규 중간체 염 48.2g (수율: 52.0%)를 수득하였다.
광학적 순도 : 약 100%,
융점 : 176.2℃,
1H-NMR : 실시예 1의 결과 데이터와 동일함.
실시예 4. (R)-1-[(4- 클로로페닐 ) 페닐메틸 ]피페라진의 제조
상기 실시예 2에서 수득한 순수한 형태의 (R)-비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일-L-타르타르산 신규 중간체 염 31.6g을 정제수 63ml에 희석시켰다. 이 용액에 1N 수산화나트륨 용액 95ml와 디클로로메탄 160ml를 주입하고 완전히 용해시켰다. 이 용액을 30분간 정치한 후에 생긴 층을 분리하여 디클로로메탄 층을 수집하였다. 정제수 층에 디클로로메탄 63ml를 주입하고 30분간 교반한 후에 30분간 정치하였다. 층분리한 후에 디클로로메탄 층을 수집하였다. 이 디클로로메탄 층에 황산마그네슘 3.0g을 투입하고 30분간 교반한 후에 누체여과 기(Buchner funnel, Coors)로 여과하였다. 여과된 고체를 50℃에서 감압증류하여 디클로로메탄을 모두 제거하여 순수한 형태의 (R)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 19.0g (수율: 97.7%)을 수득하였다.
광학적 순도 : 약 100%,
MS (m/z); 이론치 286.12- 실측치 286.03,
1H-NMR (δ, DMSO): 7.4~7.1(9H, m), 4.2(1H, s), 2.7 (4H, m), 2.2(4H, m)
제조예 1. (-)-2-[2-[4-[(4- 클로로페닐 ) 페닐메틸 ]-1- 피페라지닐 ] 에톡시 ]아세트산 중염산염의 제조방법 (미국특허 제4,525,358호 기재 방법)
1-1. 메틸 2-[2-[4-[(4- 클로로페닐 ) 페닐메틸 ]-1- 피페라지닐 ] 에톡시 ]아세테이트의 제조
상기 실시예 4에서 수득한 순수한 형태의 (R)-1-[(4-클로로페닐)에틸]피페라진 87g과 메틸 (2-클로로에톡시) 아세테이트 58g, 탄산 나트륨 40.3g을 투입하고 자일렌 500ml에 혼합한다. 이 반응액의 온도를 올려 40시간 동안 환류시킨다. 반응이 완료되면 실온으로 냉각하고 불용물을 여과하고 벤젠 100ml로 세척한다. 여과된 유기층의 온도를 50℃로 올리고 감압 증류하여 용매를 모두 제거하였다. 이 반응물 용액을 컬럼 크로마토그래피 (용리제= 클로로포름:메탄올= 97:3 (v/v))를 통하여 정제하여, 오일 형태의 메틸 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세테이트 34g(수율 27.8%)을 수득하였다.
1-2. 칼륨 2-[2-[4-[(4- 클로로페닐 ) 페닐메틸 ]-1- 피페라지닐 ] 에톡시 ] 아세트산 염의 제조
상기 제조예 1-1에서 제조된 메틸 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세테이트 16.8g을 무수 에탄올 65ml에 용해시키고, 1N 가성칼륨 에탄올 용액 42ml를 주입한 후에 4시간 동안 환류하였다. 반응이 완료되면 실온으로 냉각하고 불용물을 여과하고 디에틸에테르 100ml로 세척하였다. 이 여과액의 온도를 50℃로 올리고 감압 증류하여 용매를 모두 제거하였다. 반응 용액을 디에틸에테르로 재결정하여 칼륨 2-[2-[4- [(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 염 10.5g(수율 56%)을 수득하였다.
1-3. 2-[2-[4-[(4- 클로로페닐 ) 페닐메틸 ]-1- 피페라지닐 ] 에톡시 ]아세트산의 제조
상기 제조예 1-2에서 제조된 칼륨 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 염 10.5g을 정제수 100ml에 용해시키고 10% 염산용액을 주입하여 pH 4.0을 맞춘다. 이 용액에 클로로포름을 주입하여 층분리하고 무수 황산마그네슘을 투입하여 수분을 제거한다. 이 반응액의 온도를 올려 감압증류하고 디에틸에테르로 재결정하여 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 7.5g(수율 81%)을 수득하였다.
1-4. (-)-2-[2-[4-[(4- 클로로페닐 ) 페닐메틸 ]-1- 피페라지닐 ] 에톡시 ]아세트산 중염산 염의 제조
상기 제조예 1-3에서 제조된 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 7.5g을 아세톤 53ml에 완전히 용해시키고 진한 염산 4.7ml을 천천히 투입하였다. 이 반응액의 온도를 서서히 0℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 여기에서 생성된 고체를 여과하고 아세톤 40ml로 세척하였다. 이 고체를 40℃에서 진공 건조하여 하기 물성치를 갖는 백색의 (-)-2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 중염산염 7.12g(수율 80%)을 수득하였다.
광학적 순도 : 약 100%,
MS (m/z) 이론치 388.16-실측치 387.53,
1H-NMR (δ, CDCl3): 10.3(1H, br), 7.1~7.3(9H, m), 4.2 (1H, s), 3.9(2H, s), 3.7(2H, t), 3.0(4H, br), 2.8(2H, br), 2.6(4H, br).
도 1은 (R)-비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일-L-타르타르산 신규 중간체 염의 박막 X-선 회절분광 스펙트럼(Thin Film X-ray Diffraction Spectrum)을 나타낸 도이고,
도 2는 (R)-비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일-L-타르타르산 신규 중간체 염의 시차주사 열량 기록도(Differential Scanning Calorimeter Thermogram)를 나타낸 도이고,
도 3은 (R)-비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일-L-타르타르산 신규 중간체 염의 적외선 흡수 스펙트럼(InfraRed Spectrum)을 나타낸 도이다.

Claims (10)

  1. 하기 구조식 (I)의 라세미형 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 반응용매 하에서 광학적으로 활성인 구조식 (IIa) 또는 구조식 (IIb)의 2,3-디벤조일 타르타르산과 반응시켜 조결정형의 구조식 (III)의 결정성 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염을 제조하는 제 1단계; 이 결정형을 반응용매 하에서 통상적인 결정화 방법으로 상기 신규 중간체 염을 정제하는 제 2단계; 상기 신규 중간체 염을 일반적인 염기를 이용하여 거울상 이성체를 분리하는 제 3단계 공정을 포함하는 광학적으로 순수한 구조식 (Ia) 또는 (Ib)의 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 이성체 화합물을 제조하는 신규 제조방법:
    Figure 112008063691489-pat00009
    Figure 112008063691489-pat00010
    Figure 112008063691489-pat00011
    Figure 112008063691489-pat00012
    Figure 112008063691489-pat00013
    Figure 112008063691489-pat00014
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 공정의 제 1단계에서 2,3-디벤조일 타르타르산의 양은, 구조식 (I)의 라세미형 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 1.0몰 당량에 대하여 0.5 내지 2.0몰 당량을 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 공정의 제 1단계에서 반응용매로는 테트라히드로퓨란, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합용매를 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 공정의 제 1단계에서 반응온도는 0℃ ~ 200℃에서 수행함을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 공정의 제 2단계의 재결정 방법에서 테트라히드로퓨란, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합용매, 또는 이들 유기용매와 정제수의 혼합용매를 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 공정의 제 2단계의 재결정 단계에서 결정을 용해시키는 온도는 25℃ ~ 200℃에서 수행함을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 공정의 제 3단계에서 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 1항의 구조식 (III)의 결정성 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염.
  9. 제 8항에 있어서,
    하기 구조식 (IIIa) 으로 표기되는 결정성 (R)-비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-(-)-2,3-디벤조일-L-타르타르산 신규 중간체 염의 좌선성 및 우선성 거울상 이성질체를 포함함을 특징으로 하는 신규 중간체 염;
    Figure 112008063691489-pat00015
  10. 제 8항에 있어서,
    하기한 특성을 나타냄을 특징으로 하는 구조식 (III)의 결정성 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염:
    (a) 반사각 2θ에서 측정된 4.7, 12.6, 14.2, 15.0, 17.2, 17.9, 18.4, 18.8, 19.0, 21.4, 22.6, 26.4, 28.8 및 30.9 ± 0.2°피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴;
    (b) 175~177℃ 범위의 융점;
    (c) 1718, 1608, 1558, 1488, 1450, 1373, 1271 ± 2 cm-1 범위의 흡수 밴드를 포함하는 적외선 흡수 스펙트럼.
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