HU231050B1

HU231050B1 - Eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására

Info

Publication number: HU231050B1
Application number: HU1000444A
Authority: HU
Inventors: Mravik András dr.; Volk Balázs Dr.; Kőhegyi Imre dr.; Németh Gábor dr.; Nagy Tamás dr.; Barkóczy József dr.; Nagy Kálmán dr.; György Ruzsics; Judit Broda; Bakó Tibor dr.; Adrienn Keszthelyi; Debreczeni József dr.; Erzsébet Szabó
Original assignee: Egis Gyógyszergyár Nyrt.
Priority date: 2010-08-19
Filing date: 2010-08-19
Publication date: 2020-02-28
Also published as: HUP1000444A2; HU1000444D0; WO2012022994A1

Description

ELJÁRÁS GYÓGYSZERHATÓANYAG ELŐÁLLÍTÁSÁRA

Az (l) képlet» 1 -[2-(3-hidroxiadamant-1 -il“ainino)acetil]pirrohdin~(25)-karbonitril, (nemzetközi szabad nevén vildagliptin) 2-es típusú (nem-inzulin-dependens) diabetes kezelésiére szolgáló gyógyszerhatóanyag. Mint ismeretes, a. dipeptidihpqrtidáz-l'V (DPP-IV) inhibitorok hatásosan alkalmazhatók DPP-IV által médiáit állapotok kezelésére. A DPP-IV felelős a glukagon-szerü pepiid-1 (GLP-1) inaktiválásáért. Mivel a GLP-1 a hasnyálmirigy inzulinszekréció egyik fő stimulánsa, emellett közvetlenül gyakorol kedvező hatást a glükóz átalakítására, valószínűsíthető, hogy a DPP-IV gátlása előnyös megoldást kínál az olyan állapotok kezelésére, amilyen példád a nem-inzulinfüggő diabetes mellítus (NIDDM).

Találmányunk tárgya eljárás az (I) képlett! I-(2-(3-hídroxiadamant-l-ilarnino)acetil]pírrolidin-(2S^r)-karbonitril (a továbbiakban vildagliptin) előállítására a (III) képletű (±)~l~[2-(3-hidroxiadamant-1~il-amíno)acetil]pirrolidi.n-2-karbonitrilből (a továbbiakban racém bázis) kiindulva.

Találmányunk további tárgya eljárás a (IV) képletű vildagliptin komplexek előállítására, különösen a (II) képletű. vildagliptin kalclum-klorid trihidrát addukíum előállítására, a (III) képletű racém bázisból kiindulva.

Találmányunk további tárgya eljárás a (XI) képletű 1-[2~(3-hidroxiadamant-l-ilamino)acetíl]pirrolidin-(22?)-karbomtril racemizál ására.

Találmányunk további tárgya a (XV) képletű vildagliptin O,O’-di-p-toluoiI-(2^.3i?) hidrogéntartarát diasztereomer só, illetve annak hidráij&i.

'Találmányunk további tárgya a vildagliptin (XVI) képletű 0,0’-dibenzoil-(2S,3S)hidrogéntartarát diasztereomer só, illetve annak hidrátjai.

A technika állása

Az (I) képletű vildagliptin, illetve gyógyászatilag elfogadható sói a technika állása szerint ismert vegyületek, amelyeket először az EP 1 137 635 B1 számú európai szabadalom

SZTNH-100210255 feltalálói írtak le. A szabadalom ismerteti a vildagliptint, bizonyos analogonjait, illetve általánosságban említi azok gyógyászatilag elfogadható savaddíeiós sóit.

A WO 2007019255 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés a vildagliptin gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett sóira vonatkozik. Ezek közül a bejelentés őt vildagliptin sót fizikai és spektrális adatokkal jellemezve konkrétan is leír, melyek a következők: hidroklorid, hidrogénszulfát (2 kristályos módosulat), hidrogénfiimarát, hidrogénmalonát.

P 09 00638 számú magyar szabadalmi bejelentésünkben a vildagliptin új, (IV) általános képlettel jellemezhető komplexeit írtuk le. A (IV) képletben ’M’' jelentése alkálifém, alkáliíoldföm. vagy átmeneti fém kationja; ’A* jelentése szerves vagy szervetlen anion: ’n’ jelentése 1 vagy 2; ’x’ és ’y’ jelentése .1 és 3 közé eső egész, szám, ’z' jelentése 0,5 és 4 közé eső szám. A (IV) képletű vegyűletek tehát a vildagliptin bázis íonvegyületekkel képzett, adduktumai, amely ion vegyül etekben a kation jellemzően alkálifémek és d-mezőbeli elemek ionja, az anion szerves vagy szervetlen savak savmaradék-ionja. A bejelentés kiterjed továbbá ezen komplexek kristályvizes formáira is.

A. vildagliptin szintézisét az EP 1 137 635 B1 számú európai szabadalom feltalálói az (V) képletű 3-amino-adamantán-l-ol és a (VI) képletu l-(2-klóraeetil)-pinOlidin-(25)-karbonítril intermedierek összekapcsolásával végzik, tetrahidrofiirán (THF) oldószerben, káliumkarbonát savmegkötő alkalmazásával, szobahőmérsékleten 6 napig végezve a reakciót.

Villhauer és mtsai. (<Z Afetí Chem., 2003,4ó, 2774) a kapcsolási reakciót szintén THF-ban, 3szoros mennyiségű K2CO3 jelenlétében, a (VI) képletu vegyületre számított 2-3 ekvivalens (V) képlet» vegyülettel aminnal végzik, 2 óráig 0 °C-on, majd 1 -3 napig szobahőmérsékleten tartva a reakcióéi egyet. A kapcsolási reakció a publikációban csak, általános eljárásként van leim, több rokon szerkezetű vegyületre, kromatográfiás tisztítás után mindössze 30-50 % hozammal.

A WO 2004092127 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés feltalálói az alapszabadalmi intermediereken keresztül haladó, de némileg módosított eljárást írnak le az (I) képletű vildagliptin előállítására. Ennek során a (VII) képletű (S)~prolínamid acilezését a (VIII) képletű klóracetil-kloriddal dimetil-formamid jelenlétében végzik, majd a kapott (IX) képletű l-(2-klóracetil)-pirrolídin-2-karboxamidból dehidratáló ágenssel, előnyösen klórmetílén dímetílaxnmóníum-kloriddal reagáltam kapják a (VI) képletű l-(2~klóracetil)-piirolidm-(25)~ karbonitri.lt. Ez azután az ismert módon kapcsolható az (V) 3-amino-adamantán-I-ol vegyüiettel az. (1) képletű vildagliptinné. A találmányi bejelentés állítása szerint ezzel az eljárással nagy, akár 99,99 %-ot meghaladó optikai tisztaságú tennék kapható. A feltalálók azonban nem tesznek említést az egyéb szennyezők mértékéről (vagyis a termék kémiai tisztaságáról), továbbá a példákban ténylegesen előállított anyagra vonatkozóan nem közölnek sem királis, sem akfrális HPLC eredményt így a bejelentés megalapozottsága nem ítélhető meg.

A kapcsolási reakcióban keletkező állandó melléktermék a (X) képletű, kétszeresen alkílezett származék, a (25(278)-1,1 {[(3~lűdroxilriciklo[3.3d.1^3,7]dec~l-il)imino]bisz(l-oxoetán-2,1 diil)}dipirroIidin-2-kai-bonitril. A (X) képletű vegyűlet mennyiségének minimalizálását tűzték ki célul a WO 2008084383 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés feltalálói. A bejelentés védi az (V) és (VI) vegyületek kapcsolási reakciója során az éter típusú oldószerek használatát. Az 5. példa tanúsága szerint a legjobbnak talált tisztítási módszerrel, az etil-metilketonos átkrisíályosítással tisztítva is mindössze 99,7:0,30~ra javult a két komponens aránya, vagyis még tisztítás után is 0,3 % (X) szennyezés volt a hatóanyagban. Ez az érték meghaladja a nemzetközi szabványban (1CH Q3C guideline) rögzített, ismert szerkezetű, de toxikológiai vizsgálattal nem jellemzett szennyezőkre vonatkozó 0,1 % határértéket. A WO 2008084383 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt eljárás további hátránya, hogy a kapcsolási reakció és az azt követő tisztítás teljes hozama mérsékelt (66 %).

A WO 2010022690 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben a (VII) képletű (S)prolmamid acílezését klóracetíl-kloriddal, éter típusú oldószerben, trietilamin jelenlétében végzik. A kapott (IX) képletű amid átalakítását a (VI) képletű l~(2~klóracetíl)-pirrolidin~(2ó’) karbonítrillé trífluorecetsav-anhidriddel, ugyancsak éter típusú oldószerben végzik. A kinyert termék kémiai tisztaságát nem közük, csupán az olvadáspontját (57-62 ”C), amely jóval az irodalmi érték (65-67 X.) alatt van. A delúdratálási lépés termelése kb. 77 %. Az (I) képletű. vikiagliptin előállítását az (V) képletű 3-amíno-adamantán-I-ol vegyüiettel izopropil-acetáí, DMF és etil-metil-keton elegyében végzik. Az (1) képletű víldaglíptint - termelés megadása nélkül - két frakcióban, kapják, 99 %-os, illetve 90 %-os tisztasággal. Az első frakció etilmetil-ketonból történő átkrístályosítással 99,9 % kémiai tisztaságú terméket eredményez, míg a második frakció két átkristályosítás után vezet ilyen minőségű termékhez.

A jelenleg ismert eljárások szerint (.1) képletű víldagliptint az optikailag aktív (VII) képletű (.$)-prolinamidból kiindulva állítják elő, több lépésben. A gyógyszerhatóanyagokkal szemben támasztott tisztasági követelmények miatt a kémiai szennyezők mellett figyelembe kell venni az adott vegyület optikai, izomerét is, mint potenciális szennyezőt. A kiindulási (VII) képletű (ój-prolinamíd (jR)-enantiomer tartalma, valamint a reakciók, során esetleg fellépő racemizácíó megnövelheti ezt a szennyezést, amely a hatóanyagban a (XI) képletű 1-(2-(3hidroxiadamant-l-iI-ainino)acetiI]pirrolidin-(27?)-kaibonítril (a továbbiakban vildagliptin enantiomer vagy vildagliptin antípód) formájában jelenik meg.

A nítril funkció kialakítása az összes ismert eljárásban a savamid dehidratálásával történik. Az ehhez felhasznált, fentiekben részletezett reagensek, oldószerek mind mérgeznek, használatuk súlyosan terheli a környezetet, így' környezetvédelmi szempontból is igény van új, ilyen hátrányoktól mentes eljárás kidolgozására.

A találmány tárgya

Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletű l-(2-(3-hidroxiadamant~l~il amíno)acetíl]pirrolidín-(25’)-karbonitril (a továbbiakban vildagliptin) előállítására a (III) képletű (±)-1 -(2-(3-hidroxíadamanM -íl-amino)acetil]pírrolidin-2-karbonitrilbol (a továbbiakban racém bázis) kiindulva

Találmányunk további tárgya eljárás a (IV) képletű vildagliptin komplexek előállítására, különösen a (II) képletű vildagliptin kalcium-klorid trihidrát adduktum előállítására a (III) képletű raeém bázisból kiindulva, majd kívánt esetben a (IV) képletű vildagliptin komplex (1) képletű vildagliptinné történő átalakítására.

Találmányunk szerinti eljárás előnyős megvalósítási módja továbbá eljárás a melléktémákként keletkező (XI) képletű l-[2~(3-hidroxia.d.amant-l-i1-ammo)acelil]pi.rrolidín~ (27?)-karlx>nítrilracemízáIá$ára.

Találmányunk további tárgya a (XV) képletű vildagliptin ΟΧΤ-άί-ρ-ίο1ηοΐ1~(2/ζ 3R)~ hídrogéntartarát diasztereomer só, illetve annak hídrátjai.

Találmányunk további tárgya a (XVI) képletü OXZ«dÍbenzoil~(253_<S)«hidrogéntartarát diasztereomer só, illetve annak hidrátjai.

A technika állása szerinti (VII) képletű (^-prolinamidból kiinduló eljárásokhoz képest a találmányunk szerinti, eljárással nagy kémiai és optikai tisztaságú (I) képletü vildagliptin, vagy (IV) képletű vildagliptin komplex állítható elő. A találmány szerinti eljárás során alkalmazott reagensek és oldószerek környezetkárosító hatása kisebb a technika állása szerinti eljárásokban alkalmazott reagensekhez és oldószerekhez képest, továbbá a szennyeződésként keletkező (IX) képletű újrahasznosítására is sor kerül. A találmányunk szerinti eljárás másik előnye, hogy kiindulási anyagként az egyszerűen szintetizálható (ΙΠ) képletü racém vegyülhet használjuk, az eddig alkalmazott optikailag aktív (VII) képletü (Ó)-prolinamid helyett. Tehát a találmány szerinti eljárással kevés lépéssel, környezetkímélő módon, nagy tisztaságú tennék állítható elő úgy, hogy a képződő melléktermék mennyisége is csökkenthető.

A találmány részletes leírása

Az (1) képletű vildagliptin előállítása (III) képletü raeém bázisból

A technika jelenlegi állása szerint nem ismeretes olyan eljárás, amely az (I) képletű víldagliptint az egyszerűen szintetizálható (111) képletü racém vegyületből állítaná elő.

Célul tűztük ki az (I) képletü vildagliptin a (III) képletű racém vegyületből történő előállítását, mégpedig lehetőleg olyan eljárással, amely egy folyamatban biztosítja mind a nagy kémiai, mind pedig a nagy optikai tisztaságot.

Munkánk során nem várt módon azt találtuk, hogy a szintetikus úton könnyen hozzáférhető (XII) képletü racém pirtoIidin-2-karbonitriI hidroklorid felhasználásával nyerhető (III) képletű racém bázis alkalmas egy minden tekintetben megfelelő, az ismert eljárásoknál hatékonyabb ipari vildagliptin szintézis megvalósítására. A találmányunk szerinti eljárással kapott vildagliptin (V), (X) és (XI) képletű szennyezői HPLC és GC mérés alapján külön-külön kevesebb, mint 0,01 %-ban vannak jelen a termékben. Az összes szennyezés nem haladja meg a 0,02 %-ot Ily módon a kapott hatóanyag szennyezéseinek mértéke jelentősen alatta marad az általános gyógyszeripari -irányelvekben rögzített értékeknek és a jellemző gyógyszerkönyvi limiteknek.

Munkánk során azt találtuk, hogy az ipari méretekben is rendelkezésre álló, olcsó és nem mérgező diáéi l· borkősav származékok jól kristályosodó sókat képeznek a vildagliptinnel, így megfelelő reagensek a vildagliptin racém bázisból történő ipari előállításához,

A diacilborkősav származékok különönsen előnyös képviselői a (XlII-b) és (XlV-a) vegyűletek.

Nem várt módon azt találtuk, hogy a (XIH-b) képletű 0,0’-di-p>toluoil~(M5/?)-borkősav az (I) képlett! vildagliptinnel ad rosszabbul oldódó diasztereomer sót, míg az azonos konfigurációjú és szerkezetileg közel álló (ΧΙΠ-a) képletű 0,0’-diben®oil*(-2/t3jR)-borkősav a (XI) képlett! vildagliptin antipóddal ad rosszabbul oldódó diasztereomer sót Ezzel analóg módon, a (XlV-a) képletű O,O’-dibenzoil-(25,35)-borkősav az (I) képlett! vildagliptinnel ad rosszabbul oldódó diasztereomer sót, míg az azonos konfigurációjú és szerkezetileg közel álló (XlV-b) képlett! 0,0’~di-ptoluil~(2X3ó')~borkösav a (XI) képletű vildagliptin antipóddal ad rosszabbul oldódó diasztereomer sót,

A találmányunk szerinti egyik eljárás során, a (ΙΠ) képletű racém bázist alkalmas oldószerben vagy oldÓszerelegyben optikailag aktív savval reagáltatjuk, majd a keletkező vildagliptin sót, vagy annak szolvátját vagy hidrátját kristályosítjuk és szűréssel elkülönítjük.

A találmányunk szerinti eljárás egyik fbganatosítási módja szerint a (III) képletű racém bázist alkalmas oldószerben vagy oldÓszerelegyben a (XlII-b) képletű O,O’-dí~p~toh.ioil-(2/tAR)~ borkösavval reagáltatjuk, majd a keletkező (XV) képletű vildagliptin sót, vagy annak, szolvátját vagy hidrátját kiszűrjük.

Találmányunk szerinti eljárás egy másik foganatosítást módja szerint a (ΙΠ) képletű racém bázist alkalmas oldószerben vagy oldÓszerelegyben a (XIV«a) képletű. O,O’-dibenzoiI(2S',3S)-borkösavval reagáltatjuk, majd a keletkező (XVI) képletű vildagliptin sót, vagy annak szolvátját vagy hidrátját. kiszűrjük,.

A fenti eljárások szerint kapott sókat kívánt esetben tovább tisztítjuk, oly módon, hogy alkalmas oldószerből vagy oldószere légyből egyszer vagy többször átkristályosítjuk. Az alkalmazott oldószer előnyösen Ci-G, alkohol, vagy ilyenek egymással vagy vízzel alkotott elegyei, különösen előnyösen metánok elanol, propánok izopropil-alkohol, ill. ezek egymással, vagy vízzel képzett elegye!, legelőnyösebben metanol vagy etanok illetve ezek vizes elegyei. Oldószerként alkalmazhatók továbbá Cr-Gi alkoholok és G-Ca szerves savak észterei, ezek egymással alkotott vízmentes vagy esetleg vizes elegyek előnyösen etil-aoetáí, izopropil-acetát, legelőnyösebben etil-acetát. Megfelelő oldószerek továbbá az acélon, acetonítril, etil-metil-keton. tetrahidrofurán, illetve ezek vízzel vagy a fenti észterekkel alkotott elegye!.

A fenti eljárásváltozatok valamelyike szerint kapott diasztereomer sóból az (I) képletö vildagiiptin a szokásos módon nyerhető. Eszerint a diasztereomer sót víz és vízzel nem elegyedő oldószer, előnyösen víz és 1 -6 szénatomszámú észter, legelőnyösebben víz és etilacélát ©legyében szuszpendáljuk, majd -· intenzív keverés mellett - ásványi savval történő savanyítás után a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist etíl-acetáttal mossuk, majd bázikus vegyülettel, előnyösen alkálifem-hidroxiddal vagy alkálifém-karbonáttal, legelőnyösebben nátrium-karbonáttal történő lúgosítás után az (1) képletö vildagiiptin bázist alkalmas oldószerrel, előnyösen dl klór-metánnal extraháljuk, végül az extraktumot bepároljuk.

Meglepő módon azt találtok, hogy az elméletileg szükséges optikailag aktív sav mennyiségét csökkenthetjük olcsó akirális savak adagolásával, tovább növelve ezzel eljárásunk gazdaságosságát. A kristályosítás során 1 mól bázishoz 0,1-1,0 mól optikailag aktív savat, előnyösen (XIII) vagy (XIV) képletü savat, különösen előnyösen 0,5-0,8 mól (XIII) vagy (XI V) képletö savat, legelőnyösebben 0,5-0,7 mól (X1H) vagy (XIV) képletü savat, valamint szükség esetén egyéb akirális savat adagolunk.0,0-2 ekvivalens egyéb savat, előnyösen 0,50,2 ekvivalens egyéb savat, legelőnyösebben 0,5-0,3 ekvivalens egyéb savat használunk fel. Egyéb akirális sav alatt ásványi, savakat, előnyösen sósavat, kénsavat, foszforsavat vagy szerves savakat, előnyösen ecetsavat, legelőnyösebben sósavat alkalmazhatunk. Az ásványi savak esetén előnyösen 0,0-0,9 ekvivalens savat, előnyösebben 0,2-0,5 ekvivalens savat legelőnyösebben 0,3-0,5 ekvivalens savat használunk fel, szerves savak esetén előnyösen 0-2 ekvivalens savat használunk fel.

A találmányunk szerinti másik eljárás (a továbbiakban „indirekt eljárás”) során a (III) képletü .racém bázist alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben optikailag aktív savval reagáítatjuk, majd a keletkező (XI) képletű vildagliptin antipódnak az optikailag aktív savval képzett sóját, vagy annak szolvátját vagy hidrátját kristályosítjuk és szűréssel elkülönítjük.

Az indirekt eljárás egyik, előnyös íbganatosítási módja szerint a (III) képletű racém bázist alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben a (XHI-a) képletű. O,O’-dibenzoil-(2fe.?/?)borkösawal reagáltatok, majd a keletkező diasztereomer sót, vagy annak szolvátját vagy hidrátját kiszűrjük.

Az indirekt eljárás egy másik, előnyös íbganatosítási módja szerint a (III) képletű racém bázist alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben a (XlV-b) képletű O,O’-di-p-íoluil(2S.3S)-borkósawaÍ reagáltatjuk. majd a keletkező diasztereomer sót, vagy annak szolvátját vagy hidrátját kiszűrjük.

Az indirekt eljárásban kinyert diasztereomer só kiszűrése után kapott szőriéiből kinyerjük az (I) képletű víldagliptlnben dúsult bázist, majd azt a (Xlll-b) vagy (XlV-a) képletű optikailag aktív savval reagáltam a (XV), ill. (XVI) képiem sóvá, vagy annak szolvátjává vagy hidrátjává alakítjuk., a sókat - szükség esetén - a fentiekben ismertetett módon tisztítjuk és az (1) képletű vildagliptin bázissá alakítjuk.

A (IV) képletű vildagliptin komplexek előállítása (III) képletű racém bázisból

Eljárásunk továbbfejlesztett változata alkalmas a (IV) képiéin vildagliptin adduktumok előállítására is, mely (IV) képletben ’M' jelentése kalcium*, magnézium-, vagy cink-ion; ’A’ jelentése halogeníd-, szulfát-, vagy acetát-ion: m’ jelentése 1 vagy 2; ’x’ és V jelentése I és 3 közé eső egész szám, ’z’ jelentése 0,5 és 4 közé eső szám.

Az eljárás során a (XV) vagy (XVI) képletű diasztereomer sót (II) képletű, vagy valamely (IV) képletű vildagliptin adduktummá alakítjuk át és a terméket szűréssel elkülönítjük.

A (XV) vagy (XVI) képletű diasztereomer sót úgy alakítjuk át (II) vagy (IV) képletű komplexszé, hogy a diasztereomer sót alkalmas oldószerben megfelelő fém sóval, valamint az alkalmazott fémionnak megfelelő fém-hidroxiddal. fém-oxiddal vagy a fémion egyéb savakkal képzett bázisos sóival, alkálifémek hídroxidjaival, hídrogénkarbonátjaival vagy karbonátjaival, előnyösen a fémionnak megfelelő fém-hidroxiddal vagy fém-oxiddal, legelőnyösebben a fémionnak megfelelő fém-hidroxíddal reagáltatok, majd a (II) vagy (IV) képien) adduktumot szűréssel különítjük el. Eljárhatunk úgy is, hogy a fémvegyülettel és alkalmas egyéb bázikus vegyül eltel történő reakció során .keletkező oldatot ·· annak megszűrése után - bepároljuk, majd egy másik oldószer hozzáadásával kristályosítjuk a megfelelő (11) vagy (IV) képlett) vegyületet

Az adduktum képzéséhez használt oldószer lehet Cí-Cs alkohol, mint pl. metanol, etanol, propanol, izopropil-alkohol, illetve ezek egymással és/vagy vízzel alkotott elegyei.

Az így nyert (II) vagy (IV) képletű adduktumot szükség esetén alkalmas oldószerből történő átkristályosítással tovább tisztítjuk. A tisztításhoz használt oldószer lehet (h-Cr, alkohol, mint pl. metanol, etanol, propanol, izopropil-alkohol, vagy ezek egymással és/vagy vízzel alkotott elegyei. Oldószerként használhatók továbbá Cí-Cs alkoholok CrC« szerves savakkal képzett észterei, előnyösen etil-acetát, propil-acetát, izopropíl-acetát vagy butil-aeetát, illetve ezek ChQ, alkoholokkal, előnyösen etanollal vagy izoprepil-alkohollal, alkotott vízmentes vagy esetleg vizes elegyei. További alkalmazható közegek lehetnek alkoholok, acetonitril, acélon, tetrahídrofuráu és víz tetszőleges arányú elegyei.

A (IV) képletű adduktumok egy tipikusan előnyös képviselője, a (II) képletü vildagliptin kalcium-klorid trihidrát komplex előállítását a (III) képletű racém bázisból előnyösen a következők szerint végezzük. A (III) képien) racém bázist vizes-metanolos közegben sósavval és a (ΧΙΙΙ-b) képlelő 0,0’-di-p-toluil-(2/?,3/?)borkősavval reagáltatjuk. a kapott (XV) képletű kristályos anyagot kiszűrjük, majd vizes metanolból kétszer átkristályosítjuk. Az így megtisztított diasztereomer só metanolos oldatához kalcium-kloridot, annak feloldódása után pedig kalcíam-hidroxídot adunk. Az oldatot megszűrjük, majd bepároljak. Az üstmaradékot forró izopropil-alkoholban felvesszük, vizet adunk hozzá, majd kristályosítjuk a (II) képletü komplexet, melyet aztán szűréssel különítünk el. A terméket etanolban oldjuk, majd az ctanolos oldathoz - annak részleges bepárlása után - ízopropil-alkoholt és vizet adunk, a kivált komplexet kiszűrjük, mossuk, majd vákuumban megszán tjük.

A (XI) képletű vildagliptin enantiomer racemízálása

Találmányunk további fontos és meglepő eleme, hogy a melléktermékként kapott (XI) képletű vildagliptin enantiomer erős bázis jelenlétében racemizálható, így ismételt eljárások során a rácéin vegyidet szinte teljes egészében az (1) képiéin viidaglíptiimé alakítható át Ennek megfelelően a különböző eljárások során kapott (XI) képiéin vildagliptin antipódot alkalmas oldószerben, előnyösen aprotikus oldószerben (pl. tetrahidrafurán, 1,4-dioxán, 1,2-dimetoxietán, dietil-éter, toluoi) erős bázissal, előnyösen alkálifém- vagy alkállföldfém-hidriddel, legelőnyösebben nátrium-hidriddel ~50 ’C és 4150 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd gyenge savval történő kezelés után kinyerjük a (III) képletű rácéin bázist, amelyet visszaforgatunk az eljárásba.

A találmányunk szerinti megoldás további részleteit az alábbi példákon keresztül mutatjuk be, anélkül, hogy találmányunk oltalmi körét az említeti példákra korlátoznánk,

I. példa

Vildagliptin OjO’-di-p-toluoü-í^^J^Thidrogéntartarát dihidrát előállítása (III) képletű raeém bázisból

60,6 g (200 mmol) (Ifi) képletű racém bázis 100 ml metanollal és 270 ml vízzel készített szuszpenziójához keverés mellett egy részletben hozzáadunk 30,6 ml (60,0 mmol) 1,96 M vizes sósavat, majd melegítéssel oldatot készítünk. Az oldatot 55,1 g (140 mmol) 98 %-os ö,<9^,-di''p-'toluoíl-(2Z?,52?)borkősav (Xlll-b) 200 ml metanollal készített oldatához adjuk. A hőmérsékletet 50 ^fC-ra állítjuk, majd 10-15 perc kevertetés után az ©legyet két óra alatt 25 “C-ra hűtjük. További egyórás kevertetés mán a kivált kristályokat szűrjük, mossuk. Szárítás után 62,6 g (86,3 mmol; 86,3 %) terméket kapunk. (5)-enantÍomer tartalom > 94 %.

Az így kapott diasztereomer sót 560 ml, kb. 50 *C-ra előmelegített víz-metanol 1:1 v/v elegyhez adjuk, reflux hőmérsékletre melegítve feloldjuk, majd kb. 55 C-ra visszahűtve a kristályosodás spontán beindul. A hőmérsékletet két óra alatt 20 “C-ra csökkentjük, és a szuszpenziót további egy órán át kevertetjük. A termék sót szűrjük, mossuk és szárítjuk, így 52,7 g (84,2 %) anyagot kapunk.

Az átkristályosítást a fentiek szerint megismételjük 480 ml víz-metanol 1:1 v/v oldószereleggyek így 46,8 g (88,8 %) fehér kristályos anyagot kapunk.

Kapilláris op.: 161-164 °C.

HPLC tisztaság: >99,98 %.

(Ó)-enantiomer tartalom > 99,99 %.

Elemanalízis. Számított: C 61,23; H 6,53; N 5,79 %. Mért: C 61,16; H 6,54; N 5,79 %.

DSC csúcs: 151,7 ’C

IR (KBr): 3475, 2923, 1706, 1666, 1612, 1421, 1340, 1267, 1177, 1109.

HNMR (DMSO, i500) (rotamerek 9:1 arányú keveréke): 7,81 (d, 4H, J ^::: 8.1 Hz), 7.29 (d, 4H, J - 8.2 Hz), 5.61 (s, 2H), 5.22 (m, 0.1H), 4.80 (dd, 0.9H, J - 7.5, 4.0 Hz), 3.91 (d, 1H, J 16.3 Hz), 3.85 (d, 1H, J - 16.4 Hz), 3.67 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.19 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.71 (d, 6H), 1.52 (m, 4H), 1.41 (m, 2H).

ⁱ³C-NMR (DMSO-riő): 167.92, 165.82, 164.91, 143.87, 129.40, 129.35, 126.93, 119.07, 71.33, 67.52, 57.80, 46.43, 45.99, 45.59, 43.73, 43.71, 41.05, 37.05, 36.97, 34.28, 29.84, 29.69, 24.73,21.30.

2. példa

Vildagliptín 0,0’-dibenzoiI-(25',35)-hidrogéntartarát előállítása (III) képletű racém bázisból

0,606 g (2,0 mmol) (Ili) képletű racém bázist és 0,71 g (2,0 mmol) (XIV-A) képletű 0,0'dibenzoil-(2S,3S)-borkősavatt 5,0 ml etil-metil-ketonban melegítés mellett feloldunk, majd 0,12 g (2,0 mmol) ecetsavat, 2 ml acetonitrilt és 4 ml etil-acetátot adunk a forró oldathoz. Kevertetés mellett lassan szobahőfokra hűljük, itt egy napig kevertetjük. A kristályokat kiszűrjük, kétszer 1 ml etil-acetáttal mossuk, infralámpa alatt szárítjuk. így 0,50 g fehér kristályos anyagot kapunk. Ezt a sót 3 ml etanol és 4 ml etil-metil-keton elegyéből átkristályosítjuk, a szűrön etil-metil-ketonnal és etil-acetáttal mossuk, majd megszólítjuk. 0,25 g cím szerinti anyagot kapunk.

HPLC tisztaság: >99,95 %.

(5)-enantiomer tartalom > 99,9 %.

IR (KBr): 3510, 3112,2931, 1726, 1678, 1600, 1453, 1392, 1335, 1262, 1115.

^lH-NMR. (DMSO-í/ö, tó rotamer): 7.93 (d, 4H), 7.63 (t, 2H), 7.50 (t, 4H), 5.66 (s, 2H), 4.79 (dd, 1H, J = 7.3, 4.1 Hz), 3.92 (d, 1H, J - 16.3 Hz), 3.84 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 3.65 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.16 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 1.71 (m, 6H), 1.40 (m, 4H), 1.18 (m, 2H).

3. példa (I) képletű víldagliptin előállítása víldagliptin 0,0’-di-/?-toluoil-(2J^!?,3Í?)-hidrogéntartarát dihidrát diasztereomer sóból

2,40 g (3,31 mmol), az 1. példa szerint előállított diasztereomer sót intenzív keverés mellett tő

6,0 ml 0,59 M vizes sósav (3,54 mmol) és 20 ml etil-acetát elegyéhez adjuk, majd a só .^3 feloldódása után, a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 2^5 ml etil-acetátta! mossuk, majd 0,42 g (4 mmol) nátrium-karbonátot és 20 ml diklór-metání adunk hozzá. Intenzív keverés mellett 0,8 g nátrium-kloridot adunk a heterogén elegyhez, majd a só feloldódása után elválasztjuk a fázisokat. A vizes fázist még 10, majd 5 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószer kiszűrése után a diklór-metános oldatot bepároljuk, az így kapott olajat 2 ml forró etil-acetáttal kezeljük, majd csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. 0,92 g (3,0 mmol; 91 %) (1) képletű vildagliptin t kapunk fehér, kristályos anyag formájában.

HPLC tisztaság: >99,98 %.

(₄S)-enantiomer tartalom > 99,98 %.

4. példa (II) képletű vildagliptin kalcium-klorid trihidrát komplex előállítása

Az 1. példa szerinti diasztereomer sót (46,8 g; 64,6 mmol) feloldjuk 240 ml metanolban, majd 9,72 g (65,5 mmol) 99 %-os kalcíum-kloríd dihidrátot adunk hozzá. 28-30 “C-os hőmérsékleten kevertetve feloldjuk, majd 5,02 g (65,5 mmol) 96,5 % tartalmú szilárd kaiéium.~hidroxi.dot adunk az oldathoz. .Az oldatot szűrjük, bepároljuk, a bepárolt anyaghoz 270 ml kb. 70 C-os izopropil-alkoholt öntünk. Kevertetés során homogén oldatot kapunk. A forró oldathoz kevertetés mellett 5,0 ml vizet adunk. Az elegyet 20 ’C-ra hűljük, majd 5-10 ’C-os belső hőmérsékleten kevertetjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, mossuk. Szárítás után 21,6 g (46,2 mmol; 71,5 %) fehér, kristályos (II) képletű vildagliptin kalcíum-kloríd trihidrát komplexet kapunk.

5. példa

Nagy kémiai és optikai tisztaságú (II) képletű vildagliptin kalcium-klorid trihidrát komplex előállítása

A 4. példa szerinti terméket 100 ml etanolban 60-70 ’C-οπ oldjuk, majd részlegesen bepároljuk. Keverés mellett 220 ml kb. 70 C-os izopropil-alkoholt adunk hozzá, majd a kapott homogén oldathoz 4,4 ml vizet adunk. Spontán kiválás kezdődik, 10 percig kevertetjük 60-65 C-on, majd 20 “C~ra hütjük. Szűrjük, mossuk, szárítjuk, így 20,4 g (43,6 mmol; 94,4 % az átkristályosításra, 67,5 % a diasztereomer sóra számítva) végterméket kapunk, fehér kristályos anyag formájában.

11PL..C > 99,98 % (íS'j-enantiomer tartalom > 99,99 %

6. példa (I) képlefű vildagliptin előállítása (II) képletű vildagliptin kalelmn-kloríd trihidrát komplexből „A” eljárásváltozat

1,0 g (2,14 mmol), az 5. példa szerint előállított (11) képletű vildagliptin kaleium-klorid trihidrát (1:1:3) komplexet 4,0 ml 10 t%-os nátrium-karbonát oldatban kevertetünk 40 ^eC-on 2 percen keresztül. Az elegyhez szobahőfokra vissxahütés után 20 ml diklór-meiánt, majd 0,5 g nátrium-klorídot adunk. Intenzív kevertetés után a kétfázisú rendszert megszűrj ük, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist még egyszer 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1,0 ml tömény NaCl oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 0,76 g olajat kapunk, amelyet 2 ml etil-acetáttal eldörzsőlűnk, majd a kristályos anyagról csökkentett nyomáson lepároljuk az. oldószert. így 0,62 g (2,04 mmol; 95 %) vildagliptint kapunk.

Op.: 149-153 X'

A fenti terméket 10 cm³ 1 v/v% vizet tartalmazó etil-aeetátból átkristályosítjuk, így 0,48 g (1,6 mmol; 75 % a kiinduló komplexre számítva) fehér, kristályos eím szerinti terméket kapunk.

Op.: 149-152 °C

HPLC tisztasága: >99,98 % „B” eljárásváltozat

1,5 g (3,2 mmol), az 5. példa szerint előállított vildagliptin kaleium-klorid trihidrát (1:1:3) komplexet 6,0 cm³ 10 t%-os nátrium-karbonát oldatban kevertetünk 40 ’C-on 10 percig, majd 1,0 g nátrinm-kloridot adunk hozzá. Az elegyet folyamatos kevertetés mellett szobahőfokra hőtjük, ezen a hőmérsékleten további 30 percig kevertetjük, majd további hűljük 1.0 Óra és itt is kevertetjük még két órán keresztül. A kivált, anyagot kiszűrjük, a tömege szárítás után 1,32 g. A fenti terméket 15 cm³, 1 % vizet tartalmazó etil-acéléiban forrón kevertetjük 10 percig, majd szűrés után az anyalúgot lassan lehűtjük. A kivált kristályokat szűrjük, így 0,63 g (2,08 mmol; 65 %) fehér, kristályos vildagliptint kapunk.

Op.: 149-152 °C

F1PLC tisztasága: >99,98 %

7« példa (III) képletű racém bázis előállítása a (XI) képletű l~[2-(3-hidroxiadamant-l~ilammo)acetü|pirrolidim(2jR)-karbonitrílből „A* eljárásváltozat

Argon atmoszférában bemérünk 400 ml száraz telrahidrofúránt, majd 10-12 ’C-os hőmérsékleten 4,0 g (0,10 mól; 60 %-os szuszpenzió) nátrium-hidridet adagolunk intenzív kevertetés mellett Részletekben 20,0 g (66,0 mmol) l-[2-(3-hídroxiadamant~l-ilamin0)acetil]pirrolidin-(2jR)-karbonítrilt adagolunk kb. 5-10 perc alatt a hűtött szuszpenzióhoz. 10 pere kevertetés után szobahöfokra hagyjuk melegedni, majd itt kevertetjük további 2,5 órán keresztül. Külső jeges hűtéssel 5-6 °C-os belső hőmérsékletre hűtjük, majd kevertetés mellett becsepegtetjük 7,1 g (11,8 mmol) 99 %»os ecetsav 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, kb. 1. óra alatt. Szobahöfokra melegítjük, majd itt további 3 órán keresztül kevertetjük. Csökkentett nyomáson (120-150 mbar) lepároljuk a THF fó tömegét, majd 240 ml víz hozzáadása után a maradék oldószert is eltávolítjuk. A vizes oldathoz 240 ml diklór-metánt adunk, intenzív kevertetés mellett feloldunk 4,0 g (38 mmol) nátrium-karbonátot, azt kővetően pedig 18,0 g nátrium-kloridot. A só feloldódása után a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist még 2x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklórmetános fázist szárítás után bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 100 ml forró etil-acetátot adunk, kevertetés mellett 1 óra alatt szobahöfokra hütjük, fél óra kevertetés után 5-10 ’C-os hőmérsékletre hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten kevertetjük további fél órán keresztül. A kristályos anyagot szögük, 1.0 ml, majd 5 ml etil-acetáttal mossuk, iníralámpa alatt kb. 50 Con szárítjuk. 1.8,4 g racém bázist kapunk. Az így kapott anyagot 100 ml acetonitrllből átkrísiályosítjuk. szobahőfokon szűrj ük. 16,2 g (53,4 rnmol; 81 %) raeém bázist kapunk. Op.: 159-161 “C.

„B” eljárásváltozat

Argon atmoszférában 10 ml tolnaihoz kevertetés mellett hozzáadunk 0,20 g (5,0 rnmol) 60 t%-os NaH szuszpenziót, 10 pere kevertetés után pedig 1,0 g (3,3 rnmol) 1-(2-(3hidroxiadamam-1~il-amino)acet.ü]pirrolidin-(2/?)-karbanitríIt adunk az elegyhez. A belső hőmérsékletet folyamatos kevertetés mellett 40 perc alatt 80 ’C-ra emeljük, majd ezen a hőmérsékleten 3 érán keresztül kevertetjük. 30 perc alatt a belső hőmérsékletet 105 C-ra emelve kevertetjük további 1 órán keresztül. A szuszpenziót szobahőfokra hűljük, majd becsepegtetjük 0,51 g (8,4 rnmol) ecetsav 2 ml toluollal készített oldatát. 30 ’Oon, illetve 45 C-on 1-1 órán át kevertetjük, majd szobahőfokra hütve kiszűrjük a szilárd anyagot, mélynek tömege megszárítva 1,41 g. A fenti anyagot 0,16 g (4,0 mmol) nátrimn-hidroxíd 5 ml vízzel készült oldatához adjuk, majd kevertetés mellett 30 ml diklór-metánt és 0,60 g nátriumkloridot adagolunk a kétfázisú elegyhez. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist még 5 ml díklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 5 ml tömény NaCl oldattal mossuk, nátrimn-szulfóton megszárítjuk, majd bepároljuk, így 0,97 g sárga olajat kapunk, 3 ml fonó etil-acetáttal kezeljük, a kiváló kristályos anyagról lepároljuk az oldószert, majd mfralámpa alatt megszáritjuk. 0,74 g (74 %) racém bázist nyerünk,

8. példa

A (XI) képletü vildaglíptín antipód diasztereomer sóján keresztül vezető eljárás (I) képletű vildagliptin előállítására

6,06 g (20,0 rnmol) racém bázis 60 ml meleg acetonítriles oldatához kevertetés mellett 7,88 g (22,0 rnmol) O,<y-dibenzoil-(2/(, 3R)~borkösav 30 ml etil-acetáttal készült forró oldatát adjuk. Kevertetés mellett 60 'C-on tartjuk az elegyet, majd lassan 28 *C-ra hütjük, ezen a hőmérsékleten további 2,5 órán keresztül kevertetjük. A kristályos anyagot 20 “C-oti kiszűrjük, kétszer S ml acetoimal mossuk, szárítjuk. 4,0 g (6,1 rnmol, 61 %) kristályos anyagot kapunk.

1,66 g (5,48 mmol) - a fenti kristályosítás anyalúgjából kinyert - bázist 1.2 ml víz és 4 ml metanol elegyében szuszpendáljuk, majd 0,14 ml (0,14 mmol) 1,0 M sósavat adunk hozzá. Melegítéssel feloldjuk a bázist, majd kevertetés mellett 2,07 g (5,36 mmol) (7,O’-di-p-toluoi1(2/?,3jR)-borkősav 8 ml metanollal készült meleg oldatához adjuk. Az elegyet lassan 25 *C-ra hűljük, a kristályokat kiszűrjük, a szűrön víz-metanol 3:1 eleggyel háromszor, majd vízzel mossuk. Levegőn történő szárítás után 2,35 g (3,24 mmol) anyagot kapunk. Az így kapott diaszterecmer sót 15 ml metanol-víz 1:1 elegyböl átkristályosítjuk, 3 ml víz-metanol 3:1 eleggyel és 2 ml vízzel mossuk, szárítjuk. 2,02 g (2,79 mmol) kristályos anyagot kapunk. HPLC tisztaság: >99,98 %.

(S)-enantiomer tartalom > 99,9 %.

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás (I) képletü vildagliptin vagy (IV) képletű vildagliptin adduktum előállítására, mely (IV) képletben ’M’ jelentése kalcium-, magnézium-, vagy cink-ion; ’A’ jelentése halogenid-, szulfát-, vagy acetái-ion; ’n’ jelentése 1 vagy 2; ’x’ és ’y’jelentése 1 és 3 közé eső egész szám, ’z’ jelentése 0,5 és 4 közé eső szám, azzal jellemezve, hogy a (III) képletü racém l-[2-(3-hidroxiadamant-l-ilamino)acetil]pirrolidin-2-karbonitrilt XIII vagy XIV általános képletü optikailag aktív savval - kívánt esetben egy akirális sav jelenlétében - reagáltatjuk, a vildagliptin XII l vagy XIV általános képletű optikailag aktív savval képzett diasztereomer sóját kinyerjük, majd (I) képletü vildagliptinné vagy (IV) képletü vildagliptin adduktummá alakítjuk, mely (IV) képletü vildagliptin adduktumot kívánt esetben továbbalakítjuk (I) képletü vildagliptinné.
2. . Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a XIII vagy XIV általános képletű optikailag aktív sav a (Xlll-b) képletü Ο, O ’-di-p-toluoil-(27?,37?)-borkősav vagy a (XlV-a) képletű O,O’-dibenzoil-(2>S',55^f)-borkösav.
3. Az 1-2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól bázist 0,5-1 mól XIII vagy XIV általános képletü optikailag aktív savval és 0-0,5 ekvivalens akirális savval, előnyösen sósavval, kénsavval, foszforsavval vagy 0-2 ekvivalens ecetsawal reagál t atunk.
4. Az 1-3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól bázist 0,7 mól (XlII-b) képletű 0,0’-di-,p-toluoil-(2A,3J?)-borkösavval és 0,3 mól sósavval reagáltatunk.
5. Az 1-4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott oldószer víz, Ci-Cő alkohol, Ci-Có alkoholok C1-C4 savakkal alkotott észterei, továbbá acetonitril, tetrahidrofurán, etil-metil-keton, dioxán, acélon, előnyösen víz, metanol, etanol, izopropil-alkohol, propanol, acetonitril, etíl-acetát, izopropil-acetát vagy ezek tetszőleges összetételű elegyei, előnyösen vizes metanol vagy vizes etanol.

mi mi iMiiii

SZTNH-100219254
6. Az 1 -5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diasztereomcr sót megfelelő oldószerből történő átkristályosítással tisztítjuk, ahol az átkristályosításhoz használt oldószer víz, metanol, etanol, izopropil-alkohol, acetonitril, etil-acetát, etil-metil-keton vagy ezek tetszőleges arányú elegye.
7. A (XV) képletű vildagliptin (?,<?’-di-p-toluoil-(2J?,3R)-hidrogéntartarát só, illetve ennek hidrát formái.
8. A (XVI) képletű vildagliptin O,O’-dibenzoil-(25,35)-hidrogéntartarát só, illetve ennek hidrát formái.
9. Eljárás (I) képletű vildagliptin előállítására, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű racém l-[2-(3-hidroxiadamant-l-il-amino)acetil]pnrolidm-2-karbonitrilt első lépésben XIII vagy XIV általános képletű optikailag aktív savval reagáltatjuk, a (XI) képletű vildagliptin antipód optikailag aktív savval képzett sóját kinyerjük, majd az anyalúgból kinyert, (I) képletű vildagliptinben dús bázist második lépésben egy másik XIII vagy XIV általános képletű optikailag aktív savval - adott esetben egy akirális sav jelenlétében - reagáltatjuk, az (I) képletű vildagliptin optikailag aktív savval képzett sóját kinyerjük, majd az (I) képletű vildagliptinné vagy (IV) képletű vildagliptin adduktummá alakítjuk, mely (IV) képletű vildagliptin adduktumot kívánt esetben továbbalakítjuk (I) képletű vildagliptinné.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott XIII vagy XIV általános képletű optikailag aktív sav pár az első lépésben a (XIII-a) képletű Ο. O dibenzoil-(2R,3R)-borkősav vagy (XlV-b) képletű 0,0 ’-di-p-tolui1-(2S', 3S)-borkősav, előnyösen (ΧΙΙΙ-a) képletű O,O'-dibenzoil-(2R3R)-borkösav, míg a második lépésben a (XlII-b) képletű 0,<9’-di-p-toluoil-(2R,3R)-borkősav vagy (XlV-a) képletű 0,0’dibenzoil-(25,3>S)-borkösav, előnyösen a (ΧΙΙΙ-b) képletű Ο, O '-di-p-toluoil-(2R,5R)borkősav.
11. A 9-10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól bázist 0,5-1 mól XIII vagy XIV általános képletű optikailag aktív savval és 0-0,5 ekvivalens akirális savval, előnyösen sósavval, kénsawal, foszforsavval vagy 0-2 ekvivalens ecetsavval reagáltatunk.
12. A 9-11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott oldószer víz, Ci-Có alkohol, Ci-C* alkoholok C1-C4 savakkal alkotott észterei, továbbá acetonitril, tetrahidroforán, etil-metil-keton, dioxán, aceton, előnyösen víz, metanol, etanol, izopropil-alkohol, propánok acetonitril, etil-acetát vagy ezek tetszőleges összetételű ©legyei.
13. A 9-12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vildagliptin diasztereomer sót megfelelő oldószerből történő átkristályosítással tisztítjuk, ahol az átkristályosításhoz használt oldószer víz, metanol, etanol, izopropil-alkohol, acetonitril, etil-acetát vagy ezek tetszőleges arányú elegye.
14. Az 1. vagy 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diasztereomer só (IV) képletű adduktummá történő átalakításához, mely (IVj) képletben ’M’ jelentése calcium-, magnézium-, vagy cink-ionj’A’ jelentése halogenid-, szulfát-, vagy acetát-ion; ’n’ jelentése 1 vagy 2: ’x’ és ’y’ jelentése 1 és 3 közé eső egész szám, ’z’ jelentése 0,5 és 4 közé eső szám, fém sót és bázikus vegyületet használunk, ahol a fémsó kalcium, magnézium, vagy cink halogenidje, szulfátja vagy acetátja, illetve ezek hidratált formái, előnyösen kalcium-kloríd vízmentes vagy hidratált formája, míg a bázikus vegyület kalcium, magnézium, vagy cink hidroxidja vagy oxidja, előnyösen kalcium-, magnézium-, vagy cink-hidroxid, legelőnyösebben kalcium-hidroxid.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diasztereomer só (IV) képletű adduktummá történő átalakításához használt oldószer víz, metanol, etanol, izopropilalkohol, acetonitril, etil-acetát, aceton, illetve ezek tetszőleges arányú elegye.
16. A 14-15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű adduktumot szűréssel különítjük el, vagy az oldat megszűrése és bepárlása után egy további oldószer hozzáadásával kristályosítjuk, és ezt követően szüljük ki.
17. A 14-16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű addukíum tisztítását megfelelő oldószerből történő átkristályosítással végezzük, ahol az átkristályosításhoz használt oldószer víz, metanol, etanol, izopropil-alkóhol, acetonítril, etíl-acelát, aceton, illetve ezek tetszőleges arányú elegye.
18. Az 1. és 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keletkező (XI) képletű vildagliptin antipódot erős bázis jelenlétében, indifferens oldószerben (III) képletű racém bázissá alakítjuk.
19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a raeemizáláshoz. felhasznált bázis alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidrid, előnyösen nátríum-hidrid.
20. A 18.. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer dietil-éter, 1,2-dhnetoxi-eíán, tetrahidróforán, díoxán, íerc-butil-rneliMter, toluol vagy xilol, vagy ezek tetszőleges elegye!, előnyösen tetrahidroferán vagy tolunk