HU230987B1 - Eljárás nagy tisztaságú gyógyszeripari intermedierek előállítására - Google Patents
Eljárás nagy tisztaságú gyógyszeripari intermedierek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU230987B1 HU230987B1 HU1000637A HUP1000637A HU230987B1 HU 230987 B1 HU230987 B1 HU 230987B1 HU 1000637 A HU1000637 A HU 1000637A HU P1000637 A HUP1000637 A HU P1000637A HU 230987 B1 HU230987 B1 HU 230987B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- rosuvastatin
- formula
- salt
- product
- ethyl ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 title description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims description 91
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims description 91
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 74
- MSHKEMUMXTZIIT-MCBHFWOFSA-N ethyl (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C(C)C)N=C(N(C)S(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 MSHKEMUMXTZIIT-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 17
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 9
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 91
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- -1 6-isopropyl-2- (methanesulfonyl-methylamino) -pyrimidin-5-yl Chemical group 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 18
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 18
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 14
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- SUTPUCLJAVPJRS-NDZBKKTDSA-N methyl (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C(C)C)N=C(N(C)S(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 SUTPUCLJAVPJRS-NDZBKKTDSA-N 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- KUQHZGJLQWUFPU-BGRFNVSISA-L zinc;(e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical class [Zn+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O KUQHZGJLQWUFPU-BGRFNVSISA-L 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- RGEBGDYYHAFODH-DHMAKVBVSA-M sodium;(e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical class [Na+].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O RGEBGDYYHAFODH-DHMAKVBVSA-M 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- RWZYEKXHAQMRIO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(O)CCCC=C RWZYEKXHAQMRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical compound [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical class NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical compound OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006724 (C1-C5) alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RQXXCWHCUOJQGR-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichlorohexane Chemical compound CCCCCC(Cl)Cl RQXXCWHCUOJQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical class COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-O 2,4,4-trimethylpentan-2-ylazanium Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)[NH3+] QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical class [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- SOEGVMSNJOCVHT-VEUZHWNKSA-N Rosuvastatin lactone Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 SOEGVMSNJOCVHT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O benzylaminium Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 208000021596 pentasomy X Diseases 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical class CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000009529 zinc sulphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Eljárás nagy tisztaságú gyógyszeripari mtermedlerek előállítására
Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletü (4j-7-[4~.(4-t1uor-fenil)-.6-izopropi.l~2(metánszulfön.íI-metíl-amino)-pirimidín~5~íI]-(3^,5iS)-dihidroxi~hept6-énsav gyógyászatílag alkalmas sóinak előállítása során alkalmazható köziitermékek előállítására, valamint ezen köztitermékek áj, iparilag előnyösen alkalmazható módosulatai és felhasználásuk.
Az (1) képletü (r)~7-[4-(4-fIuor-fenil)“6-ízopropíl2-(metánszulfonil~metil-amino)-pirímidin-
5-il]~(3R5.Sí)~dihídroxi~hept-6-énsav rosuvastatín nemzetközi szabadnév alatt ismert, lipid anyagcserét befolyásoló gyógyszerhatóanyag. A rosuvastatín hatását a májban jelen lévő 2hidrnxi-2-metíl-gtótaril-koenzim-A reduktáz enzim gátlásával fejti ki, ezáltal csökkentve a májban végbemenő koleszterin bioszintézis sebességét és a vérplazma koleszterinkoncentrációját. Az (I) képletü rosuvastatmt - elsősorban sói formájában - a gyógyászatban biperkoleszterémia, hiperlipoproteinémia és atherosclerosis kezelésére alkalmazzák.
Találmányunk közelebbről a (III) képletü rosuvastatín rprc-butilammóniiim (TBA) só nagy tisztaságban, iparilag is megvalósítható módon történő előállítására vonatkozik. A találmányunk szerinti eljárás során a szilárd kristályos (11b) képletü rosuvastatín etilészter kiindulási anyagot oldószeres közegben közvetlenül terc-butilamínnal reagáltatva nyerjük a (II1) képletü rosuvastatín TBA sót.
Az (I) képletü (+)-7-[4-(4-f]uör-fénil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metíl-amino)-pirintídin5-il](37?,55)dihidroxi-hept-6-énsav (rosuvastatín) a technika állása szerint ismert vegyület, amely először az EP 521471 lajstromszámú szabadalomban került leírásra sav, illetve bizonyos gyógyszerkémiai szempontból alkalmas sói - köztük pl. a (IV) képletü kalcium só, illetve ammóniám sói - formájában. Az (V) képletü rosuvastatín cink só (2:1) először a P0600293 számú magyar, illetve a WC) 2007119()85 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben került ismertetésre.
Az 521471 Isz. európai szabadalomban közölt eljárás alapján a rosuvastatín sók előállítását úgy végzik, hogy valamely (II) általános képletü rosuvastatín észtert elszappanosítanak, az
SZTNH-100173402 ilyen módon nyert rosuvastatin sóból -adott esetben az (I) képletü szabad savat felszabadítják és a kapott rosuvastatin sót vagy rosuvastatin szabad savat gyógyászatilag alkalmas sóvá, például ammóniám sóvá, előnyösen a (IV) képletü kalcium sóvá alakítják. A rosuvastatin aránylag könnyen bomló, fényérzékeny vegyület, ezért a fenti eljárást továbbfejlesztve olyan műveleteket dolgoztak ki, amelyek a nagyobb tisztaságban történő előállítását célozzák.
A gyógyszerhatóanyagokkal kapcsolatos kémiai tisztaságra vonatkozóan szigorú hatósági előírások vannak érvényben. így például az. ICíI irányelvek szerint még Ismert szerkezetű szennyezők esetén is, ezek megengedhető legmagasabb koncentrációját a gyógyszerhatóanyagban 0,1 %-ban határozzák meg.
A rosuvastatin amürokkál képzett sóit széles körűen alkalmazzák a gyógyászatban használt rosuvastatin sók előállítása során. A rosuvastatin aminokkal képzett sóit a technika állása szerint rendszerint oly módon alakítják a gyógyászatban használatos alkáli- vagy alkálifoldfem sóvá, hogy az amint erősebb bázissal sójából télszabadítják, és az Ilyen módon nyert; rendszerint alkálifém sót alakítják a késztermékben alkalmazott só formává.
A WO 01.060804 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint a rosuvastatin kristályos ammonium, metil-ammónium, etil-ammónium, dietanol-ammóníum, trísz(hidroxi-metii)metil-mumónium, benzil-ammómum vagy 4-metoxi~benzil-ammónium sóját olyan módon alakítják amorf rosuvastatin kalcium sóvá, hogy az ammonium sókból vizes oldatban nátriumhídroxiddal rosuvastatin nátrium sót képeznek., majd ezt alakítják a (IV) képletü rosuvastatin kalcium (2:1) sóvá, végül a vizes oldatból a terméket kiszűrik. A tennék tisztaságát az irat nem ismerteti.
A WO 2008038132 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés ismerteti a rosuvastatin diamin sóit, amelyek közül egyedül a dibenzil-etilén-diamin sót jellemzik röntgendiflfakciós adatokkal. A sók előállítása rosuvastatin savból vagy rosuvastatin nátrium sóból kiindulva történik.
A WO 2008067440 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint a rosuvastatin dehidroabietilamm sójából kiindulva nátrium són keresztül, vízben állítják elő a (IV) képletü kalcium sót. A példában leírt rosuvastatin kalcium só HPLC tisztasága 99,80 %, a diasztereomer szennyezőt a megengedett 0,15 %-os határérték közelében, 0,14 %-ban tartalmazza.
Különféle rosuvastatin ammonium sók rosuvastatin kalcium sóvá, történő, nem nátrium són keresztül végzett, hanem közvetlen átalakítását a WO 2004014872 és a WO 2006136407 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentések írják le, A reakciót mindkét találmány szerzői vizes közegben végzik.
A WO 2004614872 sz, nemzetközi szabadalmi bejelentés rosuvastatin kalcium só előállítására vonatkozó eljárást véd speciális eljárásparaméterekkek amelyek a vízből kiváló só izolálást eljárásában a szűrés hatékonyságának növekedését eredményezik. Az előállítás során bizonyos, az (1) képletü rosuvastatinból előállított vízoldhaíó rosuvastatin ammóniunt sókból (ammonium, trisz(hidroximetil)metilammómtim, mctilammónimn) nyerik a (IV) képletü rosuvastatin kalcium sót.
A WO 2005077916 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésben a kristályos és amorf rosuvastatin ciklohexil-, diciklohexil-, izopropil-, diizopropü- és (.5)-1-meli1benzil-<mtmónínm sókat ismertetik. Ezeket oly módon állítják elő, hogy a rosuvastatin észtert savat vagy laktont aminnal reagáltatják, majd átkristályosítással tisztítják. Az észter és lakion kiindulási anyagot alkalmazó eljárásokra azonban kiviteli példát nem adnak meg, ezért nem állapítható meg az ilyen módon előállított termék minősége és a termelés. A felsorolt sókat olyan módon alakítják, át a (IV) képletü rosuvastatin kalcium sóvá, hogy a rosuvastatin ammonium sóitól (VI) képletü rosuvastatin laktont állítanak elő, melyet azután nátrium sóvá alakítanak, és vizes közegben kalciumíon forrással reagáltatva, majd szűrne nyerik az amorf rosuvastatin kalcium sót, amelynek HPLC tisztasága is 99,5 % felett van, A diaszfereomer szennyező mennyisége azonban magas, a bejelentésben ismertetett eljárás alkalmazásával a diaszfereomer szennyező mennyisége nem csökkenthető 0,25 % körüli érték alá. A gyógyszerhatóanyagokra vonatkozó, nemzetközileg elfogadott. ICH előírásokban meghatározott határértéknek azonban a fenti tisztaságú hatóanyag nem felel meg, mivel az ismert szerkezetű szennyezők megengedett legnagyobb mennyisége egyenként 0,1 %. Az itt ismertetett eljárás további hátránya, hogy az ammóniám sót nem közvetlenűL hanem további közti termékeken keresztül alakítja a végtermékké.
A WO 2005051921 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés a rosuvastatín kalcium só tisztítását írja le kristályos ízopropil- vagy ciklohexil-ammóníum sóján keresztül. A rosuvastatín kalcium sót (I) képletű rosuvastatinná, majd azt ízopropil- vagy cíklohexil-ammónium sójává alakítják, etil-acetátot alkalmazva oldószerként. Az ammonium sókból azután vizes közegben, nátrium són keresztül nyerik a (IV) képletű rosuvastatín kalcium (2:1) sót, vizes oldatból történő szűrés után, 73,6 %~os termeléssel, a tisztaság megadása nélkül.
A különböző (II) képletű rosuvastatín észterek bázisokkal végzett hidrolízisét számos szabadalmi bejelentés tárgyalja. Az alkalmazott módszerek közül a legelterjedtebb az észterek vizes alkálifém-hldroxídokkal történő elszappanosítása rosuvastatín alkálifém sókká. Az ammmónium só előállítása pedig oly módon történik, hogy az elszappanosítással nyert alkálifém vagy alkáliföldfém sót az (I) képletű rosuvastatín savvá alakítják, majd ebből aminnal sót képeznek.
így például a (Ila) képletű rosuvastatín metílészter nátrium-lűdroxidos elszappanosítasát írják le a WO 2003097614, WO 2004052867 és WO 2006017357 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentések feltalálói is. A WO 2007000121 sz. bejelentés szerint a (Ila) képletű rosuvastatín metílészter hidrolíziséhez lítium-hidroxidot használnak.
A (llb) vegyület nátrium-hidroxiddal történő elszappanosítasát ismerteti a WO 2007000121 sz. nemzetközi közzétételi irat .
A WO 2005023778 sz, nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint a rosuvastatín kalcium só előállítását rosuvastatín alkilészterből kiindulva végzik. Az észtert alkoholos oldatban nátrium-, kálium- vagy bárium-hidroxiddal hidrolizálják, az oldatot bepárolják,, a sót vízben feloldják, a vizes oldatot szerves oldószerrel kirázzák, majd a szerves oldószer eltávolítása után kalciumion forrás hozzáadásával a kalcium sót leválasztják és szűrik. Kiviteli példát azonban kizárólag a fóre-butil észter NaOH-os elszappanosítására adnak meg.
A WO 2006136408 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés eljárást kozol amorf rosuvastatin kalcium só előállítására a következők szerint: a rosuvastatin Ci-C$ alkíl észtereit bázissal aprotikus oldószerben vagy aprotikus oldószer és víz keverékében hidrolizálják, kalcium sót adnak hozzá és az amorf rosuvastatin kalcium sót kinyerik. Bázisként a szabadalmi példákban nátríum-hidroxidot használnak.
A WO 2005042522 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés védi a rosuvastatin etil, izopropíl és ferc-butil észterének egy-egy 'kristályos polimorfját. A feltalálók a kristályos észter módosulatokat porröntgen diffraktogramokkal jellemzik. A (Ilb) képletű rosuvastatin etilészter kristályos módosulatát úgy állítják elő, hogy a nyers terméket szilikagélen tisztítják, 1:1 arányú hexán-toluol elegyet alkalmazva, majd szűrik, és az oldatot bepárolják. A közzétételi irat szerinti kristálymódosulatú (Ilb) etilésztert a jelen bejelentésben Fönn I módosulatnak nevezzük.
A WO 2009019211 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés a rosuvastatin metilészter egy kristályos módosulatát ismerteti, porröntgen dífíraktogrammal jellemezve. Erre a módosulatra a jelen bejelentésben mint a (Ha) képletű Form I rosuvastatin metilészterre hivatkozunk. A (Ha) képletű rosuvastatin metilészter kristályos módosulatát úgy állítják elő, hogy a nyers metilésztert preparatív HPLC-vel tisztítják, eluensként diizopropil~éter ízopropil-alkohol 98,5:1,5 elegyet alkalmazva. A legyűjíött fő frakciót részben bepárolják, majd -20 °C-on 3 napig kristályosítják, szűrik. A szűrletet szárazra párolják, így kapják a (Ha) képletű kristályos Form I rosuvastatin metilésztert.
A WO 2006136407 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés eljárást közöl amorf rosuvastatin kalcium előállítására a következő módon: a rosuvastatin C|-C5 alkil észtereinek hidrolízise szerves nitrogén bázissal (aminok, kvaterner ammonium hidroxidok, amidinek, guanidinek, stb.), víz és aprotikus oldószer elegyében. A keletkező, nitrogén bázissal képzett sót kalcium forrás hozzáadásával rosuvastatin kalcium sóvá alakítják. A bejelentés számos rosuvastatin ammonium sóra (pirrolidínium, piperidínium, morfolínium, adamantilammónium, Wdiciklohexilammónium, V-metil-ciklohexil ammonium, tere-oktilammómum) igényel temiékoltahnat Továbbá több ammonium só előállítását leírja a példák között, közöttük a (111) képletű rosuvastatin TBA sóét, ezt azonban analitikával nem jellemzi. A bejelentés a (III) képletű TBA sót nem alkalmazza a (IV) képletű rosuvastatin kalcium só előállításához használt kiindulási anyagok között. A feltalálók a rosuvastatin észterek hidrolízisét viz.es oldatban, autoklávban végzik, 100 ®C körüli hőmérsékleten. A kapóit ammonium sók minősége egyetlen esetben sem kielégítő, az alkalmazott amintól függően 94,5-98,9 % HPLC tisztaságú. Zére-buti!-amin alkalmazása esetén a kapott TBA só mindössze 98,4 % tisztaságú! Ez különösen azért jelent problémát, mert a TBA só (IV) képletű kalcium sóvá alakítása közben a tennék nem tisztul, továbbá az irodalomban nem ismeretes módszer a (IV) képletű rosuvastatín kalcium só és az ( V) képletű rosuvastaliu cink só tisztítására.
A WO 2007125547 és WO 2008044243 sz, nemzetközt szabadalmi bejelentések ismertetnek eljárást a (III) képletű rosuvastatín TBA só előállítására a rosuvastatm nátrium sóból, majd a rosuvastatín TBA só továbbalakitásám, szintén a nátrium són kérésziül, a (IV) képletű kalcium sóvá. Az eljárást vizes közegben végzik, a kalcium sót szűréssel nyerik ki. A tennék tisztaságát az íratok nem adják meg. A WO 2007125547 sz. bejelentés porröntgen diiTraktogrammal jellemzi a (Hl) képletű rosuvastatín TBA só kristályos módosulatát valamint igényli a rosuvastatín but.il~, izobutil- és szeArbutíl-ammónium sóit is.
A WO 2010082072 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés eljárásokat ismertet a (III) képletű rosuvastatín TBA só (IV) képletű rosuvastatm kalcium (2:1) sóvá, illetve (V) képletű rosuvastatín cink. (2:1) sóvá történő alakítására, etíl-acetát-viz kétfázisú rendszerben.
Kutató-fejlesztő munkánk során célul tűztük ki, hogy kiindulási anyagként (II) képletű rosuvastatin észtereket használva enyhe reakciókörülmények között, vízben vagy vízzel elegyedő oldószerek alkalmazásával, ipari .megvalósítására alkalmas, közvetlen eljárást dolgozzunk ki a (III) képletű rosuvastatín TBA só nagy tisztaságban, a nemzetközi előírásoknak megfelelő minőségben történő előállítására.
Célkitűzésünket a találmányunk szerinti eljárás szerint valósítottuk meg.
A technika állásából ismert, rosuvastatin észterekből kiinduló eljárások többsége rosuvastatin nátrium só intermedieren halad keresztül, és a belőle közvetlenül kapott kalcium só nem megfelelő tisztaságú. Emiatt a nátrium sőt gyakran valamely jól kristályosodó ammonium sóvá alakítják, melynek átkrístályosítására van szükség a kívánt tisztaság eléréséhez. Ezt követően a megfelelő ammonium sóból nátrimn-hidroxiddal ismét rosuvastain nátrium sót képeznek, amely végül kalcium sóvá alakítható. Ez a reakcíóvezetés számos felesleges lépési foglal magában, amely a legnagyobb óvatosság mellett is a szennyezések koncentrációjának növekedéséhez vezet a rosuvastatin fényérzékenysége, bomlékonysága miatt. Emiatt az ilyen módon előállított végtermék és ammónium. só intermedier gyakran nem elégíti ki az ICH irányelv szennyezőkre vonatkozó előírásait.
A találmányunk szerinti eljárásban a szilárd kristályos (lib) képletű rosuvastatin etilésztert, amely képletben R jelentése etil-csoport, poláros oldószerben közvetlenül vizes íercbutílamin oldattal reagáltatjuk, a terméket vízmentesítjük és a nyert (III) képletű TBA sót izoláljuk.
Az alkalmazott reakciókörülmények között arra számítottunk, hogy a keletkező rosuvastatin TBA só a tenc-butilamín hatására részben (VII) képletű rosuvastatin terc-butilamiddá alakul, melynek eltávolítására külön tisztítási lépést kell alkalmazni. Ismeretes ugyanis, hogy karbonsavak ammónium sói melegítés hatására araiddá alakíthatók. Ez a mellékreakcío lejátszódása esetén csökkentette volna a föreakció hozamát, és magas ólvadáspontú, jól kristályosodó, a TBA sóból nehezen eltávolítható szennyezés megjelenéséhez vezetett volna. Meglepetésünkre azonban ilyen melléktermék nem keletkezett detektálható mennyiségben, a reakció hozama meghaladta a 90 %-ot, a TBA só köztíteonék tisztasága pedig gyakran a 99,9 %-ot is. Ilyen tisztaságú termék izolálása átkristályosítási lépés alkalmazása nélkül önmagában is meglepő.
Találmányunk tárgya eljárás a (III) képletű rosuvastatin TBA só előállítására oly módom hogy a(IIb) képletű rosuvastatin etilésztert, ahol R jelentése etil-csoport, poláros oldószerben, előnyösen vízben, metanolban, vagy acetonitrilben, legelőnyösebben acetonitrilben, 1,5-5 mól-ekvivalens, előnyösen 2,0 mól-ekvivalens terc-butilamin vizes oldatával 10 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 25-50 °C-on, 24-72 óráig, előnyösen 40 óráig reagáltatunk. Ezután a termék vízmentesítesét követően egyszerű szűréssel és mosással magas nyeredékkel, nagy tisztaságban jutunk a (III) képletű TBA sóhoz. Ilyen módon az alkalmazott észterből terc-butilamínnal történő hidrolízissel közvetlenül olyan 99,8-99,9 % HPLC tisztaságú rosuvastatin TBA só állítható elő, amely nem tartalmaz 0,10 % feletti mennyiségű egyedi szennyezőt, így önmagában is kiemelkedő tisztaságú, átkrístályosítássa! történő tisztítása nem szükséges. Az igy kapott TBA só közvetlenül alkalmas 99,8-99,9 % HPLC tisztaságii, rosuvastatin kalcium (2:1), illetve rosuvastatin cink (2:1) só előállítására, vízmentes vagy hidrát formában.
A kidolgozott új eljárás további előnye, hogy egy reaktorban megvalósitható, nincs szükség nagy szerves oldószer és munkaigényt extrakciós és kromatográfiás lépésekre.
A találmányunk szerinti eljárást kivitelezve úgy találtuk, hogy a legtöbb esetheti morfológiailag egységes (111) képletű rosuvastatin TBA. só tennék nyerhető. Abban az esetben azonban, amikor a termék oldatát frakcionált kristályosításnak vetettük alá, meglepő módon lényegében morfológiailag tiszta formában tudtuk a (111) képletű rosuvastatin TBA só egy új, kristályos módosulatát elkülöníteni.
A (111) képletű rosuvastatin TB A só új , Form II kristályos módosulatának jellemző porröntgen csúcsait az 1. táblázat foglalja Össze, poiTÖntgen-diffraktogramját az 1. ábra mutatja.
1, táblázat Form II kristályformájú rosuvastatin TBA só (Il I képletű vegyület) diffrakciós vonalainak helyzete (2Θ±0.2ο) és a relatív intenzitások (>10 %)
| Peak | Angle | d value | Intensity |
| No. | 2-Theta ° | Angstrom | % |
| 1 | 5,481 | 16,11132 | 8,1 |
| 2 | 5,957 | 14,82335 | 7,1 |
| “^^529' | 8,3956Ϊ~ | ||
| 4 | 11,282 | 7,83634 | 31,4 |
| 5 | 15,457 | 5,72793 | 16,8 |
| 6 | 15,803 | 5,60353 | 69,9 |
| 7 | 16,231 | 5,45656 | 13,7 |
| 8 | 16,682 | 5,31014 | 10,9 |
| 9 | 18,651 | 4,75363 | 100 |
| 10 | 19,05 | 4,65489 | 28.5 |
| .........__ | 19,832 | “Α473Ϊ6 | __ |
| 12 | 20,512 | 4,32646 | 28,1 |
| 13 | 21,098 | 4,20759 | 12,5 |
| 14 | 22,492 | 3,94978 | 24,1 |
A porrönigen-diffrakciós fel vétel az alábbi készüléken és mérési körülmények között történt.
Készülék: BRUKER D8 ADVANCE pordiffiaktóméter
Sugárzás: CuKo,, (A=l .54060 Á), CuKa2 (λ-1 .54439 A) Feszültség: 40 kV
Anódáram: 30 mA
Tartozékok: Gőbel-tükör
Soller-rés mintaváltó, transzmissziós helyzet
Detektor: LynxEye
Mérés: folyamatos @/© scan: 4 -35 2Θ°
Lépés méret: 0.02°
Minta: pontatlan, szobahőmérsékleten mérve
Ismeretes, hogy ugyanazon kémiai vegyűlet kristálymódosulatai lényegesen eltérő fizikaikémiai jellemzőkkel, például stabilitással, szűrhetőséggel, száríthatósággal, oldódási sebességgel rendelkezhetnek. Az ipari körülmények közötti gyártás során különösen fontos, hogy a legyártott tételek további feldolgozást befolyásoló jellemzői reprodukálhatnak legyenek, amelyek fentiek, szerint a termék morfológiájával is összefüggésben vannak. Ezért a tennék morfológiájának vizsgálata fontos analitikai feladat. A (III) képletű rosuvastatin TBA só Form II kristálymódosulata a rosuvastatin TBA só röntgenkrisztallográdai analízise során összehasonlító anyagként használható.
Szintén a röntgenkrisztallográfiai minősítés számára, mint összehasonlító anyagot, a (III) képletű rosuvastatin TBA só amorf módosulatát is előállítottuk. Az amorf rosuvastatin 'TBA előállítása oly módon történik, hogy rosuvastatin TBA sót valamely 1-4 szénatomos alkoholban, előnyösen metanolban oldjuk, az oldószert eltávolítjuk és a szilárd maradékot szobahőmérsékleten, levegőn legalább egy napig szárítjuk..
A (Hi) képletű rosuvastatin TBA só amorf módosulatának porröntgen-díílraktogramját a 2. ábra mutatja.
A technika állása szerint ismert (III) képletű (Form I morfológiáiú) rosuvastatin TBA só. a találmányunk szerinti Form II kristályfoimájú, valamint amorf rosuvastatin TBA só a (III) képletű rosuvastatin TBA só kristályszerkezeti vizsgálatai során összehasonlító anyagként használhatók.
A technika állása szerint ismeretes, hogy a minták előkezelése, például poritása jelentősen befolyásolhatja a röntgcmdiffraktogram relatív intenzitás adatait. Ezért a minták mérése során előkezelést nem alkalmaztunk.
A szakember ismert vegyűlet morfológiáját annak por alakban felvett rontgendiffraktogramja, illetve ennek jellemző, az összehasonlító anyag mérése útján előre meghatározott relatív intenzitású jelei (diffrakciós szög, relatív intenzitás) alapján azonosítja. Az ilyen azonosítás lehetősége különösen fontos azon anyagok esetében, amelyeknek több kristályos módosulata ismert.
A találmányunk szerinti (FII) képletű kristályos Form II rosuvastatin TBA só azonosításra alkalmas, legnagyobb intenzitású diffrakciós jele 18,651 ° 2© értéknél található.
A (III) képletű kristályos Form II rosuvastatin TBA só 50 % relatív intenzitást meghaladó röntgendiffrakciós jelei a következők· 15,803 és 18,651° (20),
A (III) képletű kristályos Form II rosuvastatin TBA só 25 % relatív intenzitást meghaladó röntgendiffrakciós jelei az alábbiak: 11,282,15,803, 18,651, 19,050, 19,832 és 20,512° (2©).
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a (III) képletű kristályos Form 11 rosuvastatin TBA só előállítására, amelyet oly módon végzünk, hogy a (Ilb) képletű rosuvastatin etílészter kristályos Form 11 módosulatát vízben szuszpendálunk, 10 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C hőmérsékleten ekvímoláris mennyiségű mrc-butilamint tartalmazó vizes oldatot adunk hozzá, kívánt esetben, a torc-butilamiu adagolást 2-2.4 óra elteltével 1-5 alkalommal megismételjük, oly módon, hogy alkalmanként 0,1-0,5, előnyösen 0,2 mólekvivalens mennyiségű mrc-butilamint tartalmazó vizes oldatot adunk hozzá, az oldatból kivált szilárd anyagot 72-96 óra elteltével eltávolítjuk és az ilyen módon nyert (III) képletü kristályos Fönn II rosuvastatin TBA sót további 48-72 órás kristályosítási követően izoláljuk.
A találmány megvalósítása során úgy találtuk s hogy a kiindulási anyag tisztaságát lényegesen befolyásolja annak halmazállapota, illetve morfológiája, valamint, hogy a kiindulási anyag minősége a termék tisztaságát jelentős mértékben befolyásolja.
A (II) képletü észterek kereskedelemben kapható kevéssé tiszta (90-95 % kémiai tisztaság) formában esetenként színes, sűrűn folyó olajok, nagyobb tisztaságban szilárd anyagok. Az 521471 Isz. európai szabadalom például a (Ha) képletü rosuvastatin metilésztert sűrűn folyó olajként írja le, amelyet a további felhasználás előtt oszlopkromatográfiásan tisztítanak. A WO 2009019211 számú közzétett nemzetközi bejelentésben ismertetett eljárás szerint a (Ha) képletü rosuvastatin metílészter előállítására a nyers metilésztert preparatív .folyadékkromatográfiás elválasztásnak vetik alá. A WO 2005042522 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint a (llb) képletü, kristályos Form l rosuvastatin etilésztert szílikagélen, hexán-toluol ©legyet alkalmazva, adszorpció» úton tisztítják.
A kereskedelmi minőségű (Ha) és (llb) rosuvastatin észterek további tisztítására és kristályos formában történő előállításuk érdekében végzett kísérleteink során meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a (Ha) képletü rosuvastatin metílészter és a (llb) képletü rosuvastatin etilészíer új, az irodalomban nem ismert kristályos módosulatát sikerült előállítanunk. A (Ha) képletü rosuvastatin metilésztert számos különböző oldószerből és oldószerkeverékből kristályosítva azt tapasztaltuk, hogy minden esetben az új forma (Form II módosulat) keletkezeit, ami a Főim II módosulat nagyobb stabilitására utal.
Az a tény, hogy a (Ha) és (llb) képletü rosuvastatin észterek kristályos formában adszorpcíóskromatográfiás eljárás igénybevétele nélkül is előállíthatóak, önmagában Is meglepő a technika állása ismeretében.
A (lib) képletű rosuvastatin etilészter új Form. Π kristályos módosulatának jellemző porröntgen csúcsait a 2. táblázat foglalja össze, portöntgen-diffraktogramját a 3 . ábra mutatja.
2. táblázat Form II kristályformájú rosuvastatin etilészter (Ilb képletű vegyület) diffrakciós vonalainak helyzete (2®±0.2°) és a relatív intenzitások (>5 %)
| Peak | Angle | d value | Intensity | Peak | Angle | d value | Intensity |
| No. | 2-Theta ° | Angstrom | % | No. | 2-Theta 0 | Angstrom | % |
| 1 | 8,717 | 10,13632 | 12,6 | 19 | 22,304 | 3,98270 | 19,1 |
| 2 | 9,238 | 9,56503 | 65,2 | 20 | 22.845 | 3,88962 | 12.8 |
| 3 | 9,638 | 9.16899 | 39,7 | 21 | 23,448 | 3,79084 | 14,5 |
| 4 | 11,942 | 7,40520 | 6,5 | 22 | 23,630 | 3,76213 | 17,4 |
| 5 | 13,737 | 6,44123 | 5,.7 | 23 | 24,112 | 3,68803 | 34.7 |
| 6 | 15,056 | 5,87970 | 4,6 | 24 | 24,376 | 3,64866 | 29,3 |
| 7 | 15,457 | 5,72793 | 5,7 | 25 | 24,684 | 3,60385 | 25,5 |
| 8 | 15,846 | 5,58843 | 17,5 | 26 | 26,030 | 3,42042 | 37,7 |
| 9 | 16,354 | 5,41578 | 25,2 | 27 | 27,068 | 3,29152 | 5,6 |
| 30 | 17,313 | 5,11788 | 68,3 | 28 | 29,128 | 3,06330 | 10,9 |
| 11 | 17,907 | 4,94952 | 100 | 29 | 29,416 | 3,03392 | 7,7 |
| 12 | 18,553 | 4,77863 | 16,8 | 30 | 30,412 | 2,93678 | 5 |
| 13 | 19,419 | 4,56742 | 89 | 31 | 30,984 | 2,88386 | 5,9 |
| 14 | 20,137 | 4,40611 | 27,1 | 32 | 31,271 | 2,85806 | 5,5 |
| 15 | 20,574 | 4,31357 | 13,1 | 33 | 32,027 | 2,79234 | 5,1 |
| 16 | 21,005 | 4,22599 | 6,1 | 34 | 33,062 | 2,70725 | 11 |
| 17 | 21,478 | 4,13388 | 47,3 | 35 | 33,981 | 2.63611 | 6 |
| 18 | 21,775 | 4,07824 | 7,4 |
A porröntgen felvétel mérési körülményei megegyeznek a kristályos Form II rosuvastatin TBA só esetében leírtakkal.
A találmányunk szerinti (Ilb) képletű kristályos Form II rosuvastatin etilészter azonosításra alkalmas, legnagyobb intenzitású diffrakciós jelei 17,907 és 19,419° 2Θ értéknél találhatók.
A (lib) képletü kristályos Form II rosuvastatin etilészter 50 % relatív intenzitást meghaladó röntgendifírakeiós jelei a következők: 9,238, 17,313, 17,907 és 19,419° (26)).
A (III) képletü kristályos Form II rosuvastatin etilészter 25 % relatív intenzitást meghaladó rőntgendifífakciós jelei az alábbiak: 9,238, 9,638, 16,354, 17,313, 17,907, 19,419, 20,137, 21,478,24,112,24,376,24,684 és 26,030° (2Θ).
A (11b) képletü rosuvastatin etilésztert számos különböző oldószerből és oldószerkeverékből átkristályosítva azt tapasztaltuk, hogy az esetek többségében .az új forma (Fönn II módosulat) keletkezett, ami a Form II módosulat nagyobb stabilitására utal. Olyan kísérletet Is végeztünk, melynek során a WO 2005042522 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés szerinti módosulat (Fönn I) és a Form II polimorf keveréke hosszú ideig történő szuszpendáltatás során átalakul egységes Form II módosulattá, ami bizonyítja az új torma nagyobb termodinamikai stabilitását.
Találmányunk további tárgya eljárás a (Ilb) képletü kristályos Form II rosuvastatin etilészier előállítására azzal jellemezve, hogy (Ilb) képletü Form I vagy nem kristályos, adott esetben olajos állagú rosuvastatin etilésztert
a) valamely poláros oldószerben, előnyösen 1-4 szénatomos alkoholban, aeetonitrilben vagy ΛζΛ-dimetiI-formamidban, legelőnyösebben etanolban adott esetben melegítés mellett oldunk, az oldatot vízzel elegyítjük és lehűtést és kívánt, esetben 24-168 órás szobahőmérsékleten történő kevertetést követően a kristályos Form II rosuvastatin etílésztert izoláljuk; vagy
b) valamely poláros oldószer és víz, előnyösen 1-4 szénatomos alkohol, aeetonitril vagy A·.W-dimetíl-formamid és víz ©legyéből kristályosítunk, majd kívánt esetben 2472 órás szobahőmérsékleten történő kevertetést követően a kristályos Fönn II rosuvastatin etilésztert izoláljuk; vagy
c) valamely 4-8 szénatomos alifás észter, 4-8 szénaiomos alifás vagy gyűrűs éter vagy
3-6 szénaiomos alifás keton vagy aromás szénhidrogén típusú oldószerből vagy ezek vízzel képzett elegyebol kristályosítunk, majd kívánt esetben 24-72 órás szobahőmérsékleten történő kevertetést követően a kristályos- Form II rosuvastatin etilésztert izoláljuk; vagy
á) valamely 4-8 szénatomos alifás észter, 4-8 szénatomos alifás vagy gyűrűs éter vagy
3-6 szénatomos alifás keton vagy aromás szénhidrogén típusú oldószerben oldunk és valamely 5-8 szénatomos alifás vagy aliciklusos szénhidrogén, például hexán, heptán vagy eiklohexán hozzáadását követően a kristályos Form II rosuvastatin etilésztcrt kikristályosítjuk és kívánt esetben 24-72 órás szobahőmérsékleten történő keverteiést követően izoláljuk.
Úgy találtuk, hogy a (Ha) képletű rosuvastatin metilészter vagy a (Ilb) képletű rosuvastatin etilészter alkalmazásával a találmányunk szerinti eljárással a (ΠΙ) képletű rosuvastatin TBÁ só váratlan, 99,9 % körüli tisztaságban is előállítható.
Kutató-fejlesztő munkánk során tehát kiindulási anyagként a (II) képletű rosuvastatin észterek kristályos, az irodalomban ismertetettnél nagyobb stabilitású módosulatait használva, egy lépésben, egyszerűen kivitelezhető, jó hozamú eljárásban jutottunk nagy tisztaságú rosuvastatin TBA sóhoz, amely kívánt esetben tíz irodalomból ismert eljárások valamelyikével továbbalakítható a rosuvastatin kalcium (2:1) vagy rosuvastatin cink (2:1) sóvá.
A találmányunk további részleteit az alábbi példákon szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
A WO 2005042522 sz* nemzetközi szabadalmi bejelentés szerinti kristáiymódosulstú (Form I) rosuvastatin etilészter (Ilb képlet» vegyűlet) előállítása
1. refereneiapélda
0.50 g (0,98 mól) rosuvastatin etilésztert 10 env’ vízben forrón oldunk, majd fokozatosan hagyjuk vísszahűlm 25 '5C-ra. Először olajosán válik ki az anyag, majd 24 órán át kevertetve fokozatosan kristályosodik. Szűrjük, vízzel mossuk. 0,31 g (62 %) cím szerinti terméket kapunk.
2> referenciapélda
0,50 g (0,98 mól) rosuvastatin etilésztert 1 cm' etil-acetátban forrón oldjuk, majd 4,5 crn' n~ hexánt adunk hozzá kevertetés mellett A termék fokozatosan válik ki az elegybol a 25 °C>ra történő visszahülés ideje alatt. Szűrjük, «-hexánnal mossuk, 0,49 g (98 %) cím szerinti terméket kapunk.
A kiindulási anyagok előállítása
A WO 2005042522 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés szerinti kristálymódosalatú (Form I) rosuvastatin etiiészter (Ilb képletű vegyűlet) átalakítása Form II kristálymódosulatú etilészterré
Az alább felsorolt eljárásokhoz a kiindulási (Ilb) képletű Form 1 kristálymódosulatú msuvastaiin etilésztert a WO 2005042522 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt módon nyertük.
Az alább felsorolt átkristályositási eljái'ásváltozatokban a kiszűrt terméket minden esetben 30 °C-on 100-150 mbar-on vákuumban szárítottuk, és a kapott termék minden esetben kiindulásitól eltérő morfológiám, Form II kristályformájú rosuvastatin etiiészter (Ilb képletű vegyűlet) volt, melynek porröntgen difíraktogramját a 4. ábra, a diffrakciós vonalainak helyzetét és a relatív intenzitásokat a 3. táblázat tartalmazza.
1. példa
0,50 g (0,98 mól) Fönn I polimorfiáid. rosuvastatin etilésztert (WO 2005042522 szerint) 1 cm'1 etanolban forrón oldunk, majd .3 car vizet csepegtetünk hozzá. A tennék kezdetben olajosán válik ki, majd másnapra fokozatosan olajos-kristályos keverék keletkezik, amelyet ezután .5 em' víz hozzáadásával 30 órán át kevertetímk 25 °C-on. így 0,47 g (94 %) Form II morfológiáid, a 2. táblázatban megadott reflexiókat mutató és a 3. ábra tnntgendiffrakíogmmjával jellemezhető terméket kapunk.
példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 1,5 cm I: I arányú etanol-víz elegyben forrón oldunk. Hűlni hagyjuk 25 °(>ra kevertetés mellett, 10 perc kevertetés után sűrű massza keletkezik. Szűrjük, szárítjuk, így 0,38 g (76 %) terméket kapunk.
3.. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 1 cm3 4:1 arányú etanol-víz elegyben forrón oldunk, kevertetés mellett 25 *C-ra hütjük, sűrű szuszpenziót kapunk. Szűrjük, szárítjuk, így 0,24 g (48 %) terméket kapunk.
4, példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 1 em3 etanolban forrón oldunk. 25 ®C-ta hűtve beáll az elegy, 0,5 cm3 0-5 öC-ra hűtött etanollal hígítjuk. Szűrjük, szárítjuk, így 0,30 g (60 %) terméket kapunk.
5. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 5 cm3 etanolban 25 °C-cn oldunk, majd fokozatosan 12 em3 25 °C-os desztillált vizet adunk hozzá. A kezdetben tejszerüen kiváló anyag kevertetve kristályosodik. Szűrjük, szárítjuk, így 0,48 g (96 %) terméket kapunk.
6.. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 1,5 cm4 1:1 arányú metanol-víz elegyben forrón oldunk. .Az .olajos, elegy a 25 ®'Ora történő hűtés során fokozatosan kristályosodik, majd szuszpenzióvá válik. Szűrjük, szárítjuk, így 0,46 g (92%) terméket kapunk.
7. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 0,6 cm4 metanolban forrón oldunk. Először 25 *Cra, majd 0-5 °C-ra hütjük. Fokozatosan válik ki a termék. Szüljük, szárítjuk, így 0,34 g (68 %) terméket kapunk.
8. példa
1,0 g (1,96 mmol) rosuvastatin etilésztert 2 cm ' 5:1 arányú metanol-víz elegyben 60 ''C-on oldunk, csapvízzel történő hűtésre 10 perc múlva megindul a krístálykiválás. További 11 cnr 0-5 °C~os fenti arányú oldószerelegyet adunk hozzá, hogy keverhető legyen, ló órán át kevertetjük, szűrjük, szárítjuk, így 0,79 g (79 %) terméket kapunk.
9. példa
1,0 g (1,96 mmol) rosuvastatin etilésztert 2 cm' 5:1,5 arányú metanol-víz elegyben 60 °C-ón oldunk, csapvízzel történő hűtésre kevertetés mellett lassan megindul a kristálykiválás, fél óra múlva besürüsödik az elegy, ekkor fokozatosan 9 cm fenti arányú eléggyei hígítjuk, 25 *C-on kevertetjük 20 órát, majd 0-5 °C-on 5 órát. Szűrjük, szárítjuk, így 0,91 g (91 %) terméket kapunk.
10. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 0,6 cm5 metanolban forrón oldunk. Fokozatosait 1 cm ' vizet adunk hozzá, kezdetben opálosan, majd tejszerüen válik ki a termék, 25 °C-ra hűtjük, két óra múlva a kristályos anyagot szűrjük, szárítjuk, így 0,47 g (94 %) terméket kapunk.
11. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 1,5 cm3 metanolban 25 cC~on oldunk, majd fokozatosan 3,5 cm3 25 °C-os desztillált vizet adunk hozzá, A kezdetben olajos anyag fél óra után kristályossá válik. Szűrjük, szárítjuk, így 0,46 g (92 %) terméket kapunk.
12. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 0,6 cm3 metanolban forrón oldunk. Fokozatosan 25 °C-ra hűtjük, közben 1,5 em3 ciklohexánt csepegtetünk hozzá. Olajos formában kezd el a tennék kiválni, majd hűtés mellett történő digerálásra fokozatosan kristályosodik. 48 óra múlva szűrhető terméket kapunk. Szűrjük, szárítjuk, így 0,42 g (84 %) termékhez jutunk.
13. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 0,6 cm3 metanolban forrón oldunk. Fokozatosan 25 °C-ra hütjük, közben 1,5 cm3 «-hexánt csepegtetünk hozzá. Olajos formában kezd el a termék kiválni, majd hűtés mellett történő digerálásra fokozatosan kristályosodik. 48 óra múlva szűrhető terméket kapunk. Szűrjük, szárítjuk, így 0,44 g (88 %) termékhez jutunk.
14. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 0,6 cm3 metanolban forrón oldunk. Fokozatosan “J
25°C-ra hűtjük, közben 1,5 cm' n-heptánt csepegtetünk hozzá. Olajos formában kezd el a tennék kiválni, majd hűtés mellett történő digerálásra fokozatosan kristályosodik. 48 óra múlva szűrhető terméket kapunk. Szűrjük, szárítjuk, így 0,49 g (98 %) termékhez jutunk.
15. példa
0.50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 1 cm izopropil-alkoholban forrón oldunk. Először 25 °C~ra, majd 0-5 “C-ra hütjük. Lassan válik ki a termék. Szűrjük, szárítjuk, így 0,34 g (68 %) tennéket kapunk.
16. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 1,5 cm3 1:1 arányú izopropil-alkohol-víz elegyben forrón oldunk. Az olajos elegy a 25 °C-ra történő hűtés során fokozatosan kristályosodik, majd, hűtésre sűrű szuszpenzióvá válik. 1 cin ' 5 °C hőmérsékletű fenti öldószereleggyel hígítjuk. Szűrjük, szárítjuk, így 0,39 g (78 %) terméket kapunk.
17. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 1 cnr ízopropil-alkoholban forrón oldunk. 1 cm’ vizet adagolunk hozzá. Olajos formában kezd el a termék kiválni, majd másnapra kristályosodik. Szüljük, szárítjuk, így 0,45 g (90 %) terméket kapunk.
18. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatín etilésztert 0,25 em3 n-butanolban forrón oldunk. Hűtésre olajos formában kezd el a tennék kiválni, majd kristályosodik 25 °C-on. sűrű szuszpenzióvá válik. 0,25 cm3 5 °C hőmérsékletű u-butanollal hígítjuk. Szűrjük, szárítjuk, így 0,16 g (32 %) terméket kapunk.
19. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 0,25 cm3 n-butanolban forrón oldunk. I cm* vizet adagolunk hozzá. Olajos formában kezd el a termék kiválni, másnapra kristályosodik. A sűrű szuszpenziót 5 cm3 vízzel hígítjuk. Szűrjük, szárítjuk, így 0,48 g (96 %) terméket kapunk.
20. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 0,7 cm3 acetonitrilben forrón oldunk. 25 °C-ra történő hűtés során lassan kezd kiválni az anyag. 0-5 °C-ra hűtjük, másnapra sűrű kristályos masszát nyerünk. 0-5 °C-os acetonitrillel hígítjuk, hogy szűrhető legyen. Szűrjük, szárítjuk, így 0,30 g (60 %) terméket kapunk.
21. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert. 2,5 env’ acetomtrilben 25 °C~on oldunk. Fokozatosan 5 em3 vizet csepegtetünk hozzá. Olajos formában kezd el a tennék kiválni, 2 nap után kristályosodik. A sűrű «legyet 2,5 cm vízzel hígítjuk Szűrjük, szárítjuk, így 0,44 g (88 %) terméket kapunk.
2()
22. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 0,7 cm3 aeetonitrilben forrón oldunk. Melegen fokozatosan 1,5 cm3 vizet csepegtetünk hozzá. A kezdetben olajos kiválás másnapra kristályosodik. Szögük, szárítjuk, így 0,45 g (90 %) terméket kapunk.
23. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 1 cm3 etil-acetátban forrón oldunk. 25 °C-ra történő hűtés során lassan válik ki az anyag, 0-5 °C-ra hűtve másnapra sűrű kristályos elegyet kapunk. Szűrjük, szárítjuk, így 0,49 g (98 %) termékhez jutunk.
24. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etil észtert 1 cm ' etil-acetátban forrón oldunk, majd fokozatosan 7 cm3 «-hexánt csepegtetünk hozzá. Kezdetben olajosán válik ki, majd 25 °C-ra illetve 0-5 öC-ra történő hűtés mellett, digerálásra, keverésre kristályossá válik. Szűrjük, szárítjuk, így 0,50 g (100 %) termékhez jutunk.
25. példa
0,5 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 1 cm3 izopropil-acetátbafi forrón okiunk. 25 °C~ra, majd, 0-5 °C-ra hütjük, másnapra sűrű kristályos elegyet nyerünk. Szüljük, szárítjuk, így 0,25 g (50 %) termékhez jutunk.
26. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 3,5 cm3 .u»'e-butil-metil-éterben (M.TBE) forrón oldunk. Hűtésre, digerálásra folyamatosan válik ki a termék, a sűrű szuszpenziót 2 cmJ 0-5 °C-os MTBE-vel hígítjuk.. Szűrjük, szárítjuk, így 0,38 g (76 %) termékhez jutunk.
27. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 0,5 cnr tetrahidroforánban (THF) forrón oldunk. 25 °C-ra, majd 0-5 °C-ra hütjük, másnapra sűrű kristályos elegyet nyerünk, 0,25 0-5 °Cos THF-el hígítjuk. Szűrjük, szárítj uk, így 0,25 g (50 %) termékhez jutunk.
28. példa
0,50' g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 1,5 cm3 di eti l-éterben 35 fJC-on kevertetjük, majd .0,3 cm3 metanolt csepegtetünk hozzá oldódásig. Kevertetés mellett hagyjuk visszahülm 25 ’C-ra, miközben a termék folyamatosan válik ki az elegyből. 3 cm3 dietil-étert adunk hozzá, majd szűrjük, szárítjuk, így 0,26 g (52 %) termékhez jutunk.
29. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etílésztert 0,75 cm'’ 2~metoxi-etanolban forrón oldunk. 2 cm*’ vizet csepegtetünk hozzá, kezdetben olajosait válik ki a termék, amely hűtésre folyamatosan kristályosodik. Szűrjük, szárítjuk, így 0,46 g (92 %) termékhez jutunk.
30. példa
I í
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin .etilésztert 0,75 cm* 2-m.etoxi-etanolban forrón oldunk. 1 cm* ciklohexánt csepegtetünk hozzá, kezdetben olajosán válik ki a termék, amely másnapra kristályosodik. Szűrjük, szárítjuk, így 0,46 g (92 %) termékhez jutunk.
31. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 1 em3 tolnaiban forrón oldunk. Hűtésre, folyamatosan válik ki a kocsonyás termék, amely fél óra után sűrű krístálymasszává alakul. 1 em3 0-5 eCos toluollal hígítj uk. Szűrj ük, szárít juk, így 0,40 g (80 %) termékhez jutunk;
32. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etílésztert 0,5 cm3 acetonban forrón oldunk. Hűtésre, lassan kezd kiválni a termék. 0,5 cm3 0-5 °C-os aeetonnal hígítjuk. Szűrjük, szárítjuk, így 0,20 g (40 %) termékhez jutunk.
33. példa
0,50 g (0,98 mmol) rosuvastatin etilésztert 0,5 cm5 acetonban forrón oldunk. 2 cm’ vizet csepegtetünk hozzá, kezdetben olajosán válik ki a termék, amely hűtésre folyamatosán kristályosodik. Szűrjük, szárítj uk, így 0,50 g (100 %) termékhez j utunk.
Rosuvastatin TBA só (ΠΙ képletü vegyüíet) előállítása Form II krístálymódosulatú rosuvastatin etilészterből (llb képlető vegyüíet)
34. példa
30,0 g (0,059 mol) Form II krístálymódosulatú rosuvastatin etílésztert 210 cm'’ acetonitrílben oldunk kevertetés mellett 25 °C-on. A kapott oldathoz 59,4 cm3 1,0 M vizes TBA oldatot adunk, majd kétóránként négy alkalommal további 12 cm31,0 M vizes TBA oldatot. Másnap reggel további 6 cm3 1,0 M vizes TBA oldatot adunk a reakcióéi egyhez. További 24 éra reakcióidő után az acetonitrilt ledesztilláljuk, majd a kapott kristályos masszához 200 cm3 etilacetátot adunk. A kapott szuszpenziót azeotrópos desztillációval vízmentesitjük. A kapott elegyet 0-5 °C-ra hűtjük, szüljük, a kiszűrt anyagot hűtött etil-acetáttal mossuk, szárítjuk. 31,14 g (95 %) fehér célvegyületet kapunk, melynek HPLC tisztasága 99,86 %,
35. példa
2,0 g (0,004 mól) Fönn II krístálymódosulatú rosuvastatin etilészíert 14 ern'’ acetonitrílben oldunk, majd hozzáadunk 7,5 cm3 vizes 1,0 M vizes TBA oldatot és autoklávban kevertetjük 25 c'C~on 48 órán át. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd etil-acetáttal, -azeotrópos desztillációval vízmentesitjük. A kapott szuszpenziót 0-5 °C-ra hűtjük, szűrjük, a kiszűrt anyagot hűtött etil-acetáttal mossuk, szárítjuk. 1,90 g (91 %) termékhez jutunk, melynek HPLC tisztasága 99,86 %.
36. példa
1,0 g (0,002 mol) Form II krístálymódosulatú rosuvastatin etílésztert 7 cm3 acetonitrílben oldunk, majd hozzáadunk 2,18 cm3 1,0 M vizes TBA oldatot és autoklávban kevertetjük 25 °C-on 2,5 bar nyomáson, argon atmoszférában. 5 óra múlva 0,6 cm 1,0 M vizes TBA oldatot adunk hozzá, majd a fenti körülmények között tovább reagáltatjuk 24 órán át. Ekkor 1 cm31,0
M vizes TBA oldatot adunk hozzá és folytatjuk a reakciót további 24 órán át. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, mtgd etil-acetáttal azeotropes desztilládóval vízmentesítjük. A kapott szuszpenziót 0-5 eC-ra hűtjük, szüljük, a kiszűrt anyagot hűtött etil-acetáttal mossuk, szárítjuk. 1,90 g (91 %) temtekhez jutunk, melynek HPLC tisztasága 99,86 %.
37. példa
10,0 g (0,02 mol) Form II kristálymódosulatu rosuvastatin etilésztert 70 cnr' acetonitrilben oldunk 25 °C-on, majd 35,6 cm'’ 1,0 M vizes TBA oldatot adunk hozzá és 24 órán át kevertetjűk. Ekkor további 2 cm'’ 1,0 M vizes ΤΒΛ oldatot adunk hozzá és ismét 24 órán át kevertetjűk, majd feldolgozzuk az 1. eljárásváltozatban leírtak szerint. 8,69 g (80 %) terméket nyerünk, melynek HPLC tisztasága 99,90 %>
38. példa
2,0 g (0,004 rnol) Form Π kristálymódosulatű rosuvastatin etilészterhez 4,35 cm31,0 M vizes vizes TBA oldatot adunk. Sűrű szuszpenzíót kapunk, amelyet 25 cC-on kcvertetünk 2 órán át, ekkor 0,4 cm’, majd két óra múlva 2,4 cm31,0 M vizes TBA oldatot adunk hozzá és további 3 órán át kevertetjűk, ekkor 0,8 cm' 1,0 M vizes TBA oldatot adunk hozzá és másnapig kevertetjűk. Az elegye! szűrjük, a kiszűrt anyagot vízzel szuszpendálva mossuk, szárítjuk. 1,76 g (81 %) termékhez jutunk, melynek HPLC tisztasága 99,56 %<
39. példa
2,0 g (0,004 mol) Form Π kóstálymodosulatú rosuvastatin etilészterhez 7,95 em31,0 M vizes TBA oldatot adunk. A szuszpenziót 25 °C-on kevertetjűk 48 órán át. Az elegyít szűrjük, a kiszűrt anyagot 2 crrr vízzel mossuk, szárítjuk. 1,94 g (90 %) termékhez jutunk, melynek HPLC tisztasága 98,95 %.
40. példa
30,0 g (0,059 mól) Form. II krisiálymódosnlatú rosuvastatin etilészter 120 crrr vrz.es szuszpenziójához kevertetés mellett 25 °C-on 59,4 cm’ 1,0 M vizes TBA oldatot adunk. Ezután kétóránként négy alkalommal további 12 cm' 1,0 M vizes TBA oldatot adunk a reakcióelegyhez. Másnap reggel 6 cm; 1,0 M vizes TBA oldatot adunk a reakcióelegyhez.
p’í
P
További 24 órán át kevertetjük, majd szűrjük, szárítjuk. 23,2 g (71 %) termékhez jutunk, melynek HPLC tisztasága 99,50 %.
41. példa
10,0 g (0,02 mól) Fönn II kristálymódosulatú rosuvastatin etilészter 100 cm3 vizes szuszpenziójához kevertetés mellett 25 °C-on 19,8 cm3 1,0 M vizes TBA oldatot adunk. Ezután kétóránként négy alkalommal további 3,96 cm3 1,0 M vizes TBA oldatot adunk a reakcióelegyhez. Másnap két alkalommal, szintén 2 órás különbséggel 3,96 cm31,0 M vizes TBA oldatot adunk hozzá. További 24 órán át kevertetjük, tiszta oldatot nyerünk, amelyből egy hét után válik ki a termék, szűrjük, szárítjuk. 7,89 g (73 %) termékhez jutunk, melynek HPLC tisztasága 99,51 %.
Form II kristálymódosulatú rosuvastatin TBA só (III képletű vegyület) előállítása
42. példa
5,0 g (0,01 mol) Form II kristálymódosulatú rosuvastatm etilészter 65 cm3 vizes szuszpenziójához kevertetés mellett 25 °C-on 9,9 em31,0 M vizes TBA oldatot adunk. Ezután
- - ó2 óránként 4 alkalommal további 1,98 cm' 1,0 M vizes TBA oldatot adunk a reakcióelegyhez. Másnap két alkalommal, szintén 2 órás különbséggel további 2* 1,98 cmJ 1,0 M vizes TBA oldatot adunk hozzá. 3 óra kevertetés után további 2 alkalommal szintén 2 órás periódusban 1,98 cm3 1,0 M. vizes TBA oldatot adagoltunk. Az oldatból 4 nap után kivált terméket kiszűrjük. Az anyalúgot állni hagyjuk és a további 3 nap alatt kivált terméket kiszűrjük. 1,44 g (26 %) terméket kapunk, melynek HPLC tisztasága 99,84 %, porröntgen diffraktogramját az
I. ábra, a diffrakciós vonalainak helyzetét és a relatív intenzitásokat az 1. táblázat tartalmazza.
Amorf rosuvastatm TBA só (ΙΠ képletű vegyület) előállítása
43. referencia példa
0,35 g (0,69 mmol) 42. példa szerint előállított rosuvastatin TBA sót 2,5 cm3 metanolban 25 öC-on oldjuk. A kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot másnapig levegőn
C-an szárítjuk, 0,33 g (94 %) amorf terméket kapunk, melynek porröntgen diffraktogramját a 2. ábra mutatja.
44, referencia példa
3,0 g (6 mmol) Fönn Π. kristáíymódosulatű rosuvastatin metílésxtert 12 cm3 metanolban 25 °C-on áldjuk, majd kevertetés mellett ezen a hőfokon 5,9 cm31,0 M vizes TBA oklatot adunk hozzá. Ezután 2 óránként öt alkalommal további 1,2 cm3 1.0 M vizes TBA oldatot adunk a reakeióelegyhez. További 24 órán át kevertetjük, majd bepáruljuk. 3,20 g (96 %) amorf termékhez jutunk.
Rosuvastatin kalcium só (IV képletű vegyület) előállítása rosuvastatin TBA sóból (ΙΠ képlet» vegyület)
45, referencia példa
1,67 g (3,0 mmol) amorf rosuvastatin TBA sót adagolunk 10 cm3 víz és 15 em3 etil-acet.át kétfázisú keverékéhez intenzív keverés közben, szobahőmérsékleten. Miután a teljes anyagmennyiség feloldódott, 15 percenként 5*1,5 cm3 (5%7,5 mmol) telített kaleium-klorid oldatot csepegtetünk a kétfázisú oldathoz. Az adagolást követően további egy óra hosszat kevertetjük a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, majd a felső etil-acetátos fázist elválasztjuk, 5 cm'’ 2,0 M kalcium-kíoríd oldattal, majd 2*5 ml vízzel mossak, A szerves fázis szárítása azeotrépos desztilláeióval történik, azáltal, hogy az etil-acetátos fázist szárazra pároljuk és a kapott fehér színű. szilárd maradékot 5 cm ’ -vízmentes etil-acélaiban oldjuk. Az oldatot 5 pere kevertetés után 42-45 °C-on, 50 mbar nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 6 cm3 vízmentes cíklohexánt adunk és a szuszpenziót 30 percig kevertetjük. A szilárd anyagot szűrjük, 5 cnT vízmentes ciklohexánnal mossuk és vákuumban, 50 °C-on 7 óráig szárítjuk, így 1,30 g (87 %) termékhez jutunk,
46. példa
1,67 g (3,0 mmol) rosuvastatin TBA sót adagolunk 10 cm víz és 15 cm’ etíl-acetát kétfázisú keverékéhez intenzív keverés közben, szobahőmérsékleten, Miután a teljes anyagmennyiség feloldódott, 15 percenként 3*0,4 g (3*2,5 mmol) szilárd kaleium-auetátot adagolunk a kétfázisú oldathoz. Az adagolást követően, további egy óra hosszat kevertetjük a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, majd a felső etll-aeetáms fázist -elválasztjuk, 3*5 cm3 vízzel mossuk. A szerves fázis szárítása azeoírópos deszfilIádéval történik, azáltal, hogy az etü-acetátös fázist szárazra pároljuk és a kapott fehér színű, szilárd maradékot 5 cm* vízmentes etil-acetáihan oldjuk. Az oldatot 5 perc kevertetés után 42-45 tkC~om 50 mbar nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 6 cm* vízmentes ciklohexánt adunk és a szusxpenziót harminc percig kevertetjük. A szilárd anyagot szűrjük, 5 cm* vízmentes dklohexánnal mossuk és vákuumban, 50 °€-on 7 óráig szárítjuk.. Szárítási követően 1,36 g (91 %) termékhez, jutunk.
Rosuvastatin cink só (V képletű vegyület) előállítása rosuvastatin TBA sóból (Ili képletű vegyület)
47. referencia példa
Fénytől védett készülékben 27,0 g (0,049 mól) amorf rosuvastatin TBA sót 1620 cm* desztillált vízben oldunk 20-25 °C~on, Az oldatot leszűrjük, majd 9,59 g (0,053 mól) ZuSCL HjO 80 cm* desztillált vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá 20-25 eC-on. A szuszpenziót 5-10 öC~ra hütjük, majd szűrjük, 100 cm' desztillált vízzel mossuk. Ezután az. 59,9 g nucesnedves anyagot 540 cm5 desztillált vízben kevertetjük argon atmoszférában, 5-10 °C-on 41. órán át. Szűrés után desztillált vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 33,1 g (80 %) cím szerinti terméket kapunk.
48. referenda példa
Fénytől védett készülékben 1,16 g (0,002 mól) amorf rosuvastatin TBA sót 11,7 cm3 etilaectát és 55 cm* desztillált víz elegyéhez adunk kevertetés mellett. Ezután argon atmoszférában 1,27 cm* vizes 2,23 M Z11SO4 oldatot csepegtetünk hozzá 20-25 °C-on, kevertetés mellett. 1 órán át kevertetjük, majd elválasztjuk a fázisokat. A. szerves fázist 2* 1,3 cm3 2,23 M vizes ZnSO^ oldattal, majd 1,3 cm3 vízzel mossuk,. A szerves fázist bepároljnk, majd etíl-acetát ismételt hozzáadásával azeotrőpos desztillációt alkalmazva vízmentesítjük. A kapott szuszpenziót lehűtjük, szűrjük, 2 cm' etil-aeetáttal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. A kapott 0,70 g (0,0007 mól) anyagot 0,76 mg nátrium-hidroxidot tartalmazó 8,2 cm3 desztillált vizes oldatban kevcrtetjük argon áramban 4 órán át 25 °C-pn, majd szüljük és a nucesnedves anyagot ismét a fenti koncentrációjú, 8,2 cm3 térfogatú lúgos vízzel szuszpendáljuk további két órán át argón atmoszférában. Ezután szűrjük, 2 cm' lúgos vízzel mossuk, majd vákuumban, fénytől védve szárítjuk. 0,53 g (76 %) cím szerinti terméket kapunk.
49. példa
Fénytől védett készülékben 6,15 g (0,011 mól) rosuvastatin TBA sót 370 enr desztillált vízben oldunk 20-25 öC-on. Ezután argon atmoszférában 2,15 g (0,012 mól) ZnSOí < HjO 17,8 cm3 desztillált vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá 20-25 °C-on. A szuszpeiiziót 510 öC«ta hatjuk, majd szűrjük, 30 cm3 desztillált vízzel mossak. Ezután a nuccsnedves anyagot 123 cm5 desztillált vízben kevert etjük argon atmoszférában, 5-10 °C-on 41 Órán át. Szűrés után 4*25 cnr desztillált· vízzel mossuk, majd vákuumban, fénytől védve szárítjuk. 4,60 g (81 %) cím szerinti terméket kapunk.
50. példa
Fénytől védett készülékben 6,20 g (0,0112 mól) rosuvastatin TBA sót 370 cm’ desztillált vízben oldunk 20-25 °C~mi. Ezután argon atmoszférában 2,20 g (0,0122 mól) ZnSO« - HjO 17,8 cm3 desztillált vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá 20-25 r;C-on. A szuszpenziót 510 0C-ra hűtjük, majd színjük, 30 cm'’ desztillált vízzel mossuk. Ezután a nuccsnedves anyagot 125 cm'’desztillált vízben kevcrtetjük argon atmoszférában, 5-10 °C-on 41 órán át Szűrés után 3><3O cm3 desztillált vízzel mossuk, majd vákuumban, fénytől védve szárítjuk.
4,80 g (84 %) cím szerinti terméket kapunk.
51. példa
Fénytől védett készülékben 1,20 g (0,0022 mól) rosuvastatin TBA sót 72 cm3 desztillált vízben oldunk 20-25 °Οοη. Ezután argon atmoszférában 0,53 g (0,003 mól) ZnSO« · HsO 4,4 cm3 desztillált vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá 20-25 °C-om A szuszpenzíót 5-10 °Cra hűljük, majd szűrjük, 5 cnr desztillált vízzel mossuk. Ezután a nuccsnedves anyagot 25 cm3 desztillált vízben kevertetjük argon atmoszférában, 5-10 f’C-on 41 órán át. Szűrés után
3x5 cm” desztillált vízzel mossuk, majd vákuumban, fénytől védve szántjuk. 0,86 g (79 %) cím szerinti terméket kapunk.
52. példa
Idénytől védett készülékben 7,50 g (0,014 mól) rosuvastaüu TBA sót 450 cm‘ desztillált vízben oldunk 20-25 vC-on. Ezután argon atmoszférában 2,70 g (0,015 mól) ZnSO< - HzO
22,6 cm’ desztillált vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá 20-25 öC-on. A szuszpenzíőt 51.0 °C-ra hütjük, majd szűrjük, 30 cm* desztillált vízzel mossuk. Ezután a. 13,8 g nucesnedves anyagot 150 cnr desztillált vízben kevertetjük argon atmoszférában, 5-10 f!C~on 41 órán át; Szűrés után 3x30 cm'' desztillált vízzel mossuk, majd vákuumban, fénytől védve szárítják; 5,95 g (86 %) cím szerinti terméket kapunk;
.53, példa kénytől védett készülékben 3,50 g (0,006 mól) rusuvastatm TBA sót 210 cm’ desztillált, vízben oldunk 20-25 ';!C-on. Ezután argon atmoszférában 1,54 g (0,008 mól) ZnSO< HyO 13 cm' desztillált vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá 20-25 oC-en> A szuszpenziót 5-10 °€ra hűljük, majd szűrjük, 1.5 cm” desztillált vízzel mossuk; Ezután a 6,50 g nuecsnedves anyagot 110 cm' desztillált vízben kevertetjük argon atmoszférában, 5-10 C-on 41 órán át Szűrés után 3^20 em3 desztillált vízzel mossuk, majd vákuumban, fénytől védve szárítjuk,
2,65 g (82 %) cím szerinti terméket kapunk.
54. példa
Fénytől védett készülékben 2,90 g (0,005 mól) rosuvastatín TBA sót 175 cm3 desztillált vízben oldunk 20-25 öC~on. Ezután argon aünaszférában 1,28 g (0,0068 mól) ZnSCh · l f>0 11 em ' desztillált vízzel készült oldatát esepegtetj ük hozzá 20-25 öC~on. A szuszpenzíőt 5-10 ÖC~ ra hűljük, majd szűrjük, 10 cm*’ desztillált vízzel mossuk. Ezután az 5,40 g nuecsnedves anyagot 85 cm3 desztillált vízben kevertetjük argon atmoszférában, 5-10 °C-on 41 órán át; Szűrés után 3x20 cm’ desztillált vízzel mossuk, majd vákuumban, fénytől védve szárítjuk;
2,30 g (86 %) cím szerinti terméket kapunk.
Rosuvastatin cink sö (V képletű vegyület) előállítása Form II kristálymódosulafű rosuvastatin metilészterből (Ha képletű vegyület)
55. referencia példa
2,0 g (4,0 mmol) Form II kristálymódosulatú rosuvastatin metilésztert 8 cm3 metanolban 25 °C-on oldunk, majd kevertetés mellett ezen a hőfokon 4 cm'’ 1,0 M vizes TBA oldatot adunk hozzá. Ezután 2 óránként öt alkalommal további 0,8 cm’’ 1,0 M vizes TBA oldatot adunk a reakcióelegyhez. További 24 órán át kevertetjük, majd bepároljuk, ezután 20 cm3 etil-acetátot és 6 cm3 desztillált vizet adunk hozzá. A kétfázisú elegyhez 10 perc alatt 2,2 cm3 2,2 M vizes ZnSC>4 oldatot csepegtetünk 20-25 °C-on. 1 óra kevertetés után a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 2x1.0- cm3 2,2 M vizes ZnSO4 oldattal, majd 10 cm3 desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist bepároljuk, majd etil-acetát ismételt hozzáadásával azeotrópos deszíillációt alkalmazva vízmentesítjük. A kapott szuszpenziót lehűtjük, szüljük, 2 cm3 etil-acetáttal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 1,24 g (60 %) nyers terméket kapunk, amelyet 0,8 mg •V nátrium-hidroxidot tartalmazó 8 cm desztillált vizes oldatban kevertetünk argon atmoszférában 36 órán át 0-5 °C-on. Ezután szűrjük, 2 cm3 fenti koncentrációjú lúgos vízzel mossuk, majd vákuumban, fénytől védve szárítjuk. 1,10 g (89 %) cím szerinti terméket kapunk.
56. referencia példa
3,0 g (6,0 mmol) Form 11 kristálymódosulatú rosuvastatin metilésztert 12 cm3 metanolban 25 °C-on oldunk, majd kevertetés mellett ezen a hőfokon 5,9 cm’ 1,0 M vizes TBA oldatot adunk hozzá. Ezután 2 óránként öt alkalommal további 1,2 cm’ 1,0 M vizes TBA oldatot adunk a reakcióelegyhez. További 24 órán át kevertetjük, majd bepároljuk és 3x40 cm3 etil-acetát ismételt hozzáadásával azeotrópos deszíillációt alkalmazva vízmentesitjük. A kapott maradékhoz 34 cm3 etil-acetátot és 10 cm3 desztillált vázét adunk. Ezután a kétfázisú elegyhez 10 perc alatt 3,7 cm’ 2,2 M vizes ZnSÖ4 oldatot csepegtetünk 20-25 ‘’(Ton. 1 óra kevertetés után a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 2*10 cms 2,2 M vizes ZnSQ* oldattal, majd 10 cm3 desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist bepáröljuk, majd etil-acetát ismételt hozzáadásával azeotrópos desztíllációt alkalmazva vízmentesítjük. A kapott szuszpenziót lehűtjük, szűrjük, 3 cm’etil-acetáttal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 2,50 g (81 %) nyers terméket kapunk, amelyet 1,2 mg nátrium-hidroxidot tartalmazó 12 cnr desztillált vizes oldatban kevertetünk argon atmoszférában 36 órán át 0-5 °C-on. Ezután szüljük, a fenti koncentrációjú 2 cm'1 lúgos vízzel mossuk, majd vákuumban, fénytől, védve szárítjuk. 2,25 g (90 %) cím szerinti terméket kapunk.
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontok:1. Eljárás a (III) képletü kristályos Form II rosuvastatin TBA só előállítására, azzal jellemezve, hogy a (Hbj képletü rosuvastatin etilészter kristályos Form 11 módosulatát vízben szuszpendálunk, 10 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C hőmérsékleten ekvímoláris mennyiségű rerc-butilaxmnt tartalmazó vizes oldatot adunk hozzá, kívánt esetben a ferc-butilaimn adagolást 2-24 óra elteltével 1-5 alkalommal megismételjük oly módon, hogy alkalmanként 0,1-0,5, előnyösen 0,2 mól-ekvivalens mennyiségű terobutilamínt tartalmazó vizes oldatot adunk hozzá, az oldatból kivált szilárd terméket 72-96 óra elteltével eltávolítjuk és az ilyen módon nyert (111) képletü kristályos Form II rosuvastatin TBA sót izoláljuk.
- 2. (Ilb) képletü kristályos Form Π rosuvastatin etilészter, amelynek CuK® röntgensugárral mért, 50 % relatív intenzitást meghaladó röntgendiffrakciós jelei a következők : 9,238, 17,313, 17,907 és 19,419° (2€tó0.2°).
- 3. A 2. igénypont szerinti (Ilb) képletü kristályos Form II rosuvastatin etilészter, amelynek CuK<í röntgensugárral mért 25 % relatív intenzitást, meghaladó rontgendiffrakeiós jelei sz alábbiak: 9,238, 9,638, 16,354, 17,313, 17,907, 19,419, 20,137, 21,478, 24,112, 24,376, 24,684 és 26,030(2©±0.2β).
- 4. A 2, igénypont szerinti Fönn II kristályfbnnájű rosuvastatin etilészter (Ilb képletű vegyidet), amelynek.CüK* röntgensugárral mért difirakdós vonalainak helyzete (20H-0.2®) és a relatív intenzitások (>
- 5 %) az alábbiak:
Csúcs Szög d érték Relatív intenzitás Csúcs Szög d érték Relatív mtenzitás száma 2-Theta ° Angström % száma 2-Theta ° Angstrom % 1 8,717 10,13632 12,6 19 22,304 3.98270 19,1 2 9,238 9,56503 65,2 20 22,845 3,88962 12.8 3 9,638 9,16899 39,7 21 23,448 3,79084 14,5 4 11,942 7,40520 6,5 22 23,630 3,76213 17,4 5 13,737 6,44123 5,7 23 24,112 3,68803 34.7 6 15,056 5,87970 4,6 24 24,376 3,64866 29,3 7 15,457 5,72793 5,7 25 24,684 3,60385 25,5 8 15,846 5,58843 17,5 26 26,030 3,42042 37,7 9 16,354 5.41578 25,2 27 27,068 3,29152 5,6 10 17,313 5,11788 68,3 28 29,128 3,06330 10,9 11 17,907 4,94952 100 29 29,416 3,03392 7,7 12 18,553 4,77863 16,8 30 30,412 2,93678 5 13 19,419 4,56742 89 31 30,984 2,88386 5,9 14 20,137 4,40611 27,1 32 31,271 2,85806 5,5 15 20,574 4,31357 13,1 33 32,027 2,79234 5,1 16 21,005 4,22599 6,1 34 33,062 2,70725 11 17 21,478 4,13388 47,3 35 33,981 2,63611 5 18 21,775 4,07824 7,4 k-í ^'5 %<<·>·.· :> - 6. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti, (Ilb) képletű kristályos Fenn II rosuvastatin etiiészter felhasználása a (ΠΙ) képletű rosuvastatin T'BA só előállítására.
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1000637A HU230987B1 (hu) | 2010-11-29 | 2010-11-29 | Eljárás nagy tisztaságú gyógyszeripari intermedierek előállítására |
| US13/990,283 US9133132B2 (en) | 2010-11-29 | 2011-11-29 | Method for the preparation of high-purity pharmaceutical intermediates |
| CA 2818314 CA2818314A1 (en) | 2010-11-29 | 2011-11-29 | Method for the preparation of high-purity pharmaceutical intermediates |
| AU2011334661A AU2011334661A1 (en) | 2010-11-29 | 2011-11-29 | Method for the preparation of high-purity pharmaceutical intermediates |
| NZ610765A NZ610765A (en) | 2010-11-29 | 2011-11-29 | Method for the preparation of high-purity pharmaceutical intermediates |
| PCT/HU2011/000113 WO2012073055A1 (en) | 2010-11-29 | 2011-11-29 | Method for the preparation of high-purity pharmaceutical intermediates |
| JP2013540447A JP2013543884A (ja) | 2010-11-29 | 2011-11-29 | 高純度の医薬品中間体の製法 |
| EP11819001.6A EP2646420A1 (en) | 2010-11-29 | 2011-11-29 | Method for the preparation of high-purity pharmaceutical intermediates |
| BR112013013169-1A BR112013013169A2 (pt) | 2010-11-29 | 2011-11-29 | método para a preparação de intermediários farmacêuticos de pureza alta |
| CN201180057229.3A CN103298793B (zh) | 2010-11-29 | 2011-11-29 | 高纯度药物中间体的制备方法 |
| MX2013005961A MX2013005961A (es) | 2010-11-29 | 2011-11-29 | Metodo para la preparacion de compuestos intermediarios farmaceuticos de alta pureza. |
| UAA201308185A UA112423C2 (uk) | 2010-11-29 | 2011-11-29 | Спосіб одержання (варіанти) кристалічних форм розувастатину тба |
| EA201390771A EA029079B1 (ru) | 2010-11-29 | 2011-11-29 | Способ получения фармацевтических промежуточных соединений высокой чистоты |
| IL226301A IL226301A0 (en) | 2010-11-29 | 2013-05-12 | A method for the preparation of intermediates |
| ZA2013/03467A ZA201303467B (en) | 2010-11-29 | 2013-05-13 | Method for the preparation of high-purity pharmaceutical intermediates |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1000637A HU230987B1 (hu) | 2010-11-29 | 2010-11-29 | Eljárás nagy tisztaságú gyógyszeripari intermedierek előállítására |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU1000637D0 HU1000637D0 (en) | 2011-02-28 |
| HUP1000637A2 HUP1000637A2 (en) | 2012-05-29 |
| HU230987B1 true HU230987B1 (hu) | 2019-08-28 |
Family
ID=89990088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1000637A HU230987B1 (hu) | 2010-11-29 | 2010-11-29 | Eljárás nagy tisztaságú gyógyszeripari intermedierek előállítására |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9133132B2 (hu) |
| EP (1) | EP2646420A1 (hu) |
| JP (1) | JP2013543884A (hu) |
| CN (1) | CN103298793B (hu) |
| AU (1) | AU2011334661A1 (hu) |
| BR (1) | BR112013013169A2 (hu) |
| CA (1) | CA2818314A1 (hu) |
| EA (1) | EA029079B1 (hu) |
| HU (1) | HU230987B1 (hu) |
| IL (1) | IL226301A0 (hu) |
| MX (1) | MX2013005961A (hu) |
| NZ (1) | NZ610765A (hu) |
| UA (1) | UA112423C2 (hu) |
| WO (1) | WO2012073055A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA201303467B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227696B1 (en) * | 2006-04-13 | 2011-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Zinc salt of rosuvastatin, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| HU229260B1 (en) * | 2010-11-29 | 2013-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for preparation of rosuvastatin salts |
| CN103709107B (zh) * | 2012-09-29 | 2016-04-20 | 安徽省庆云医药化工有限公司 | 瑞舒伐他汀甲酯的新晶型及其制备方法 |
| CN103848790B (zh) * | 2012-12-05 | 2016-08-03 | 安徽省庆云医药化工有限公司 | 瑞舒伐他汀酯的晶型及其制备方法 |
| CN106531756B (zh) * | 2016-10-28 | 2018-05-18 | 中国计量科学研究院 | 探测器阳极装置 |
| CN110483412B (zh) * | 2019-09-17 | 2020-06-26 | 安徽省庆云医药股份有限公司 | 一种瑞舒伐他汀叔丁酯的合成方法 |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| EP1585736A2 (en) | 2002-05-21 | 2005-10-19 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of rosuvastatin |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| ATE501126T1 (de) | 2002-12-10 | 2011-03-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Verfahren zur herstellung von rosuvastatin |
| WO2004103977A2 (en) * | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Process for the preparation of pyrimidine derivatives |
| WO2005023778A2 (en) | 2003-08-28 | 2005-03-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| TW200526596A (en) | 2003-11-24 | 2005-08-16 | Teva Pharma | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
| EP1709008A1 (en) | 2004-01-19 | 2006-10-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof |
| JP2007508379A (ja) | 2004-07-13 | 2007-04-05 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | Ｔｅｍｐｏ媒介型酸化段階を包含するロスバスタチンの調製方法 |
| TWI353981B (en) * | 2005-02-22 | 2011-12-11 | Teva Pharma | Preparation of rosuvastatin |
| US20090124803A1 (en) | 2005-03-22 | 2009-05-14 | Pandurang Balwant Deshpande | Process for preparation of rosuvastatin |
| EP1869005A1 (en) | 2005-04-04 | 2007-12-26 | Unichem Laboratories Limited | Process for preparation of calcium salt of rosuvastatin |
| CN1872841A (zh) * | 2005-06-01 | 2006-12-06 | 信谊药厂 | 瑞舒伐他汀钙及其关键中间体的制备方法 |
| JP5146965B2 (ja) * | 2005-06-24 | 2013-02-20 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | 不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法 |
| SI1915349T1 (sl) | 2005-06-24 | 2016-05-31 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Postopek za pripravo čistega amorfnega rosuvastatin kalcija |
| CZ299215B6 (cs) | 2005-06-29 | 2008-05-21 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny |
| CA2624801A1 (en) * | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Diastereomeric purification of rosuvastatin |
| WO2007099561A1 (en) | 2006-02-27 | 2007-09-07 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing rosuvastatin calcium |
| HU227696B1 (en) | 2006-04-13 | 2011-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Zinc salt of rosuvastatin, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| WO2007125547A2 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-08 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| EP2066644A2 (en) * | 2006-08-04 | 2009-06-10 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Salts of rosuvastatin and processes for their preparation |
| WO2008038132A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Aurobindo Pharma Limited | Crystalline diamine salts of rosuvastatin |
| US8404841B2 (en) | 2006-10-09 | 2013-03-26 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof |
| EP2086946A2 (en) | 2006-11-29 | 2009-08-12 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Rosuvastatin dehydroabietylamine salt |
| US8094450B2 (en) | 2007-06-22 | 2012-01-10 | Cole Kepro International, Llc | Gaming machine vent cover |
| EP2022784A1 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-11 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of methyl ester of rosuvastatin |
| WO2009118598A1 (en) * | 2008-03-24 | 2009-10-01 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the manufacture of rosuvastatin calcium with high purity |
| WO2009143776A1 (zh) * | 2008-05-27 | 2009-12-03 | 常州制药厂有限公司 | 瑞舒伐他汀钙盐的制备方法及其中间体 |
| EA019995B1 (ru) * | 2009-01-14 | 2014-07-30 | Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место | Соль розувастатина, способ ее получения и способ получения фармацевтически приемлемой соли розувастатина |
| EA021942B1 (ru) * | 2009-01-15 | 2015-10-30 | Эгиш Дьёдьсердьяр Зрт. | Способ изготовления солей розувастатина |
| WO2011021058A1 (en) * | 2009-08-17 | 2011-02-24 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the manufacture of rosuvastatin calcium using crystalline rosuvastatin ethyl ester |
| EP2560970A1 (en) * | 2010-04-23 | 2013-02-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | NOVEL INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS |
| HU229260B1 (en) * | 2010-11-29 | 2013-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for preparation of rosuvastatin salts |
-
2010
- 2010-11-29 HU HU1000637A patent/HU230987B1/hu unknown
-
2011
- 2011-11-29 CN CN201180057229.3A patent/CN103298793B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-11-29 EA EA201390771A patent/EA029079B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-11-29 BR BR112013013169-1A patent/BR112013013169A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-11-29 EP EP11819001.6A patent/EP2646420A1/en not_active Withdrawn
- 2011-11-29 WO PCT/HU2011/000113 patent/WO2012073055A1/en active Application Filing
- 2011-11-29 CA CA 2818314 patent/CA2818314A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-29 JP JP2013540447A patent/JP2013543884A/ja active Pending
- 2011-11-29 UA UAA201308185A patent/UA112423C2/uk unknown
- 2011-11-29 NZ NZ610765A patent/NZ610765A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-11-29 AU AU2011334661A patent/AU2011334661A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-29 US US13/990,283 patent/US9133132B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-11-29 MX MX2013005961A patent/MX2013005961A/es unknown
-
2013
- 2013-05-12 IL IL226301A patent/IL226301A0/en unknown
- 2013-05-13 ZA ZA2013/03467A patent/ZA201303467B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012073055A1 (en) | 2012-06-07 |
| CN103298793A (zh) | 2013-09-11 |
| US20130338360A1 (en) | 2013-12-19 |
| HU1000637D0 (en) | 2011-02-28 |
| US9133132B2 (en) | 2015-09-15 |
| IL226301A0 (en) | 2013-07-31 |
| EA029079B1 (ru) | 2018-02-28 |
| CA2818314A1 (en) | 2012-06-07 |
| CN103298793B (zh) | 2016-06-22 |
| HUP1000637A2 (en) | 2012-05-29 |
| EP2646420A1 (en) | 2013-10-09 |
| NZ610765A (en) | 2015-06-26 |
| JP2013543884A (ja) | 2013-12-09 |
| MX2013005961A (es) | 2013-07-29 |
| BR112013013169A2 (pt) | 2020-10-13 |
| AU2011334661A1 (en) | 2013-06-13 |
| ZA201303467B (en) | 2014-07-30 |
| UA112423C2 (uk) | 2016-09-12 |
| EA201390771A1 (ru) | 2013-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5146965B2 (ja) | 不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法 | |
| CA2594690C (en) | Salts of aripiprazole | |
| HU230987B1 (hu) | Eljárás nagy tisztaságú gyógyszeripari intermedierek előállítására | |
| EP1709008A1 (en) | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof | |
| EP2248805A2 (en) | Method of synthesis of bosentan, its polymorphic forms and its salts | |
| HU227696B1 (en) | Zinc salt of rosuvastatin, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| EP3424908A1 (en) | Process for preparation of levosimendan | |
| WO2008038132A1 (en) | Crystalline diamine salts of rosuvastatin | |
| JP5968900B2 (ja) | ロスバスタチン塩の製法 | |
| JP2019023224A (ja) | ２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物およびその塩の製造のための方法 | |
| US20060199855A1 (en) | Process for producing atorvastatin hemicalcium | |
| WO2010082072A1 (en) | Process for the preparation of rosuvastatin salts | |
| HU231050B1 (hu) | Eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására | |
| KR101304640B1 (ko) | 신규의 로수바스타틴 엔-메틸벤질아민 염 및 그의 제조방법 | |
| CA2852830A1 (en) | Acid addition salts of bosentan | |
| JPS60248685A (ja) | ４（３ｈ）‐キナゾリノン類の製造方法 | |
| EP1318146B1 (en) | Process for producing pyrimidine derivative and intermediate thereof | |
| KR20160039907A (ko) | 암브리센탄의 제조방법 | |
| CN118005549A (zh) | （2s）-1-（叔丁氧羰基）-4-（甲氧基甲基）-吡咯烷-2-羧酸的精制方法 | |
| HU212967B (en) | Process for producing 7-chloro-quinaldine |