CN118005549A - （2s）-1-（叔丁氧羰基）-4-（甲氧基甲基）-吡咯烷-2-羧酸的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种（2S）‑1‑（叔丁氧羰基）‑4‑（甲氧基甲基）‑吡咯烷‑2‑羧酸的精制方法，该精制方法可以制备得到（2S,4S）‑1‑（叔丁氧羰基）‑4‑（甲氧基甲基）‑吡咯烷‑2‑羧酸一水合物，该一水合物作为精制反应的中间产物，为制备高纯度维帕他韦中间体提供了一条新的途径，由该精制方法制备的目标产物纯度高，同时也在长期稳定性方面得到了显著的提升，提高了维帕他韦中间体的纯度，且该精制工艺简单，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的精制方法，具体涉及一种(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸的精制方法。
背景技术
维帕他韦(Velpatasvir)是吉利德科学公司开发的新型泛基因型丙肝药，其结构如下：
(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸是制备维帕他韦的重要中间体。其结构式如下：
在制备获得(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸时也会生成其非对映异构体，导致产品手性纯度不高，需要经过进一步拆分纯化获得高纯度的单一构型进行后续的反应。
其非对映异构体结构如下：
专利CN106256819A公开了使用二环己胺或叔丁胺或苯乙胺进行成盐拆分，最后再使用酸调pH，用乙酸乙酯萃取浓缩，再用乙酸乙酯，正己烷重结晶。采用成盐在拆分的方法步骤长，且成本高。
CN104418784A公开了使用拆分剂进行成盐拆分，如二环己胺，L-苯乙胺，甲基苯基胺、二异丙胺。经历先成盐，再进行结晶去除异构，再游离等多个步骤，过程繁琐，拆分效果也一般。
鉴于现有技术已报道拆分纯化方法存在步骤多，过程繁琐，产品纯度不够高等问题，需要开发一种工艺简单，方便快捷，拆分效果高的纯化方法。
发明内容
发明目的：本发明旨在提供一种产品手性纯度高且工艺简单的(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸的精制方法。
技术方案：本发明所述的(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸的精制方法，包含以下步骤：
(1)将(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸粗品加入水或水与不互溶的有机溶剂的混合液体中；
(2)搅拌加热至熔融；
(3)缓慢降温，分离，干燥，得到(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸。
优选地，步骤(1)中所述(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸粗品与水的质量比为1:0.2～1:7。
进一步地，步骤(2)中所述熔融的温度为40～70℃，优选50～70℃。
进一步地，步骤(3)中所述降温终点温度为-10～10℃。
进一步地，步骤(1)中所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷和二氯甲烷中的一种或几种。
所述精制方法制备得到的(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸，其为一水合物晶型，其结构如下所示：
进一步地，所述晶型的X射线粉末衍射图谱在2θ值为10.91±0.2°，11.85±0.2°，13.36±0.2°，14.97±0.2°，16.35±0.2°，18.15±0.2°，18.61±0.2°，19.28±0.2°，19.58±0.2°，20.94±0.2°，21.42±0.2°，21.94±0.2°，22.89±0.2°，26.50±0.2°，29.84±0.2°处具有特征峰。
优选地，其X射线粉末衍射图在2θ值为10.91±0.2°，11.85±0.2°，13.36±0.2°，14.97±0.2°，16.35±0.2°，18.15±0.2°，18.61±0.2°，19.28±0.2°，19.58±0.2°，20.94±0.2°，21.42±0.2°，21.94±0.2°，22.89±0.2°，23.89±0.2°，26.07±0.2°，26.50±0.2°，29.84±0.2°，32.03±0.2°，32.22±0.2°，34.16±0.2°，38.55±0.2°处有具有特征峰。
进一步地，所述晶型的差示扫描量热曲线在65.37±3℃处有吸热峰；该晶型热重在130℃前失重6.5±0.5％。
进一步地，所述晶型为三斜晶系，轴长晶面夹角α＝71.67°，β＝86.27°，γ＝86.17°。
所述化合物可应用于(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸手性拆分。
本发明所述的(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸粗品是通过将(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸叔丁胺盐，经氢气氢化获得，粗品的手性纯度只有70％多。
由于(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸的水溶性差，一般情况下本领域技术人员不会考虑使用水对其进行结晶，或仅使用与水互溶的有机溶剂混合水一同进行结晶，如CN104418784A等专利中是通过将(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸与胺类成盐后在再进行拆分。
本发明通过用纯水或者水与不互溶的有机溶剂的混合液体对(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸进行熔融结晶，发现可以得到前所未有的高手性纯度的产品，手性纯度达到99.7％以上。进一步研究发现，是因为在精制过程中形成了(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸一水合物晶型，才使得手性纯度得到了极大的提高，达到了意料不到的手性拆分效果。
本发明通过对(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸一水合物晶型的进一步研究，发现是因为(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸的空间构型与其非对映体不同，导致在熔融结晶过程中，只有(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸能形成一水合物晶型，而其非对映异构体不能形成，从而得以将二者分离，达到了手性拆分的效果。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：所述精制方法通过形成(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸一水合物晶型达到手性拆分获得高手性纯度(手性纯度达到99.7％以上)的(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸的目的，采用了非常规的精制方法，并且工艺简单，拆分步骤简短，减少了物料消耗和三废产生，更加适合工业化生产。同时将该一水合物作为反应的中间产物，为制备高纯度维帕他韦中间体提供了一条新的途径。
附图说明
图1为实施例1(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸粗品的手性纯度HPLC图谱；
图2为实施例1(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸一水合物的手性纯度HPLC图谱；
图3为实施例2(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸一水合物的手性纯度HPLC图谱；
图4为对比例1(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸的手性纯度HPLC图谱；
图5为(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸一水合物的XRPD图谱；
图6为(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸一水合物的DSC图谱；
图7为(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸一水合物的TGA图谱；
图8为(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸一水合物的单晶空间结构图；
图9为(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸无水晶型XRD图谱。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸粗品的合成：
于500ml反应瓶中加入200g纯化水，加入23.5g(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸叔丁胺盐，搅拌溶清后加入0.5g钯碳和10g水的混合液，氮气置换后降温至0℃，加氢气球反应24h。将反应液过滤后浓缩至100g，加入60g乙酸乙酯和20g 6mol/L盐酸，搅拌20min后分液取有机相，用5g无水硫酸镁干燥后浓缩得到粗品白色固体，收率95％，手性纯度：77％。粗品的手性纯度HPLC图谱如图1所示。
一水合物晶型制备：
于50ml反应瓶中加入5g实施例1粗品和15g纯化水，65℃加热搅拌至固体熔化，缓慢降温至0℃，抽滤得到白色固体，收率61％，手性纯度99.7％。该一水合物的手性纯度HPLC图谱如图2所示。
实施例2
一水合物晶型制备：
使用熔融结晶制备高纯度(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸一水合物，于2L反应瓶中加入800g(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸粗品和1.6kg纯化水，65℃加热搅拌至固体熔化，缓慢降温至0℃，抽滤得到白色固体，收率62％，手性纯度99.9％。该一水合物的手性纯度HPLC图谱如图3所示，XRPD图谱如图5所示，DSC图谱如图6所示，TGA图谱如图7所示。
该一水合物晶型XRD数据表如下所示：
(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸一水合物晶型的差示扫描量热(DSC)曲线在65.37℃处有吸热峰，65.37℃为熔化峰，其DSC图谱详见图6。
经卡尔费休水分仪测得该晶型的水分含量在6.49％，约含有一分子水。
本发明提供的(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸一水合物晶型的热重(TG)曲线在加热至134℃时，具有6.514％的失重，由热重数据分析得该水合物晶型中含有一个水分子。热重分析图如图7所示。
实施例3
一水合物晶型制备：
于50ml反应瓶中加入5g实施例1粗品和2g纯化水和10ml乙酸乙酯，65℃加热搅拌至固体熔化，滴加50ml正庚烷析出固体，缓慢降温至0℃，抽滤得到白色固体，收率61％，手性纯度99.7％。
实施例4
一水合物单晶制备：
直接取实施例2中的大颗粒晶体检测单晶。单晶空间结构图如图8所示，该单晶为三斜晶系，轴长晶面夹角α＝71.67°，β＝86.27°，γ＝86.17°。
实施例5
一水合物晶型制备：
于3000L反应釜中加入1200kg(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸粗品和2400kg纯化水，升温至65℃，从底阀放料观察固体熔化，持续搅拌并缓慢降温至0℃，放料离心得到白色固体，收率62％，手性纯度99.9％。
对比例1
CN104418784A中使用二环己胺作拆分剂进行拆分。
步骤一：制备二环己胺盐
在洁净的500ml的四口烧瓶中，加入实施例1粗品15.2g，120ml甲基叔丁基醚，9.0g二环己胺，加热至60℃。析出固体后继续保温3h，缓慢降温至20℃，搅拌过夜。过滤，用30ml甲基叔丁基醚洗涤，干燥得16g类白色固体，收率62％，纯度94％。
步骤二：游离得到(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸
在洁净的500ml的四口烧瓶中，加入(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸二环己胺盐16g，75ml水，75ml甲基叔丁基醚，加入氢氧化钠溶液调pH值，相分离。往水相加入甲基叔丁基醚，控制温度小于25℃，用盐酸调节pH值，相分离，水相用甲基叔丁基醚再萃取一次。合并有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。收集有机层，无水硫酸钠干燥有机层。过滤，减压旋干溶剂，加入己烷和二氯甲烷，加热至60℃溶解至清液。冷却至有固体析出，降温、过滤、己烷洗涤，干燥得到9.0g白色固体。收率96％，手性纯度98.9％。测水分为0.2％，为无水晶型，手性纯度HPLC图谱如图4所示，XRD如图9所示。
与对比例1相比，本发明通过熔融制备一水合物晶型可直接进行手性拆分，不需要经过先成盐再游离再结晶拆分，从成本和环保具有明显的优势，出现了明显提高拆分效率等无法预料到的效果。下表为现有技术成盐拆分和本申请精制拆分方法的比较分析：
从上述表中可以看出，本方法与现有技术中使用拆分剂拆分方法相比，采用了非常规的精制方法，并且工艺简单，直接减少了工艺操作步骤，减少了物料消耗和三废产生，本发明方法操作更简单，更加适合工业化生产。
Claims (10)
1.一种（2S）-1-（叔丁氧羰基）-4-（甲氧基甲基）-吡咯烷-2-羧酸的精制方法，其特征在于，包含以下步骤：
（1）将（2S）-1-（叔丁氧羰基）-4-（甲氧基甲基）-吡咯烷-2-羧酸粗品加入水或水与不互溶的有机溶剂的混合液体中；
（2）搅拌加热至熔融；
（3）缓慢降温，分离，干燥，得到（2S,4S）-1-（叔丁氧羰基）-4-（甲氧基甲基）-吡咯烷-2-羧酸。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤（1）中所述（2S）-1-（叔丁氧羰基）-4-（甲氧基甲基）-吡咯烷-2-羧酸粗品与水的质量比为1:0.2~1:7。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤（2）中所述熔融的温度为40~70℃。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤（3）中所述降温终点温度为-10~10℃。
5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤（1）中所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷和二氯甲烷中的一种或几种。
6.一种权利要求1所述精制方法制备得到的（2S,4S）-1-（叔丁氧羰基）-4-（甲氧基甲基）-吡咯烷-2-羧酸，其特征在于，其为一水合物晶型。
7.根据权利要求6所述的（2S）-1-（叔丁氧羰基）-4-（甲氧基甲基）-吡咯烷-2-羧酸，其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射图谱在2θ值为10.91±0.2°，11.85±0.2°，13.36±0.2°，14.97±0.2°，16.35±0.2°，18.15±0.2°，18.61±0.2°，19.28±0.2°，19.58±0.2°，20.94±0.2°，21.42±0.2°，21.94±0.2°，22.89±0.2°，26.50±0.2°，29.84±0.2°处具有特征峰。
8.根据权利要求6所述的（2S）-1-（叔丁氧羰基）-4-（甲氧基甲基）-吡咯烷-2-羧酸，其特征在于，所述晶型的差示扫描量热曲线在65.37±3℃处有吸热峰；该晶型热重在130℃前失重6.5±0.5%。
9.根据权利要求6所述的（2S）-1-（叔丁氧羰基）-4-（甲氧基甲基）-吡咯烷-2-羧酸，其特征在于，所述晶型为三斜晶系，轴长a=5.895（Å），b=7.811（Å），c=8.529（Å），晶面夹角α=71.67°，β=86.27°，γ=86.17°。
10.一种权利要求6所述的化合物用于（2S）-1-（叔丁氧羰基）-4-（甲氧基甲基）-吡咯烷-2-羧酸手性拆分的用途。
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