CN110964026A - N,n—二苯甲氧甲酰大观霉素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种N,N—二苯甲氧甲酰大观霉素的制备方法，(1)将大观霉素盐加入预先冷却至0‑5℃的碳酸氢钠水溶液中，然后滴加氯甲酸苄酯的稀溶液，滴加完后回温至室温，继续反应；(2)反应结束后，室温浓缩除去有机溶剂，过滤，用小极性溶剂洗涤滤饼，得到粗品。将粗品的浓溶液滴加至惰性溶剂中，然后过滤、洗涤、干燥，得到提纯的精品。本发明提供的合成方法收率高，产品精制方法简便，产品纯度高，能为进一步制备大观霉素衍生物提供低成本、高质量的中间体。加快新的大观霉素衍生物的研究和开发。
Description
技术领域
本发明属于半合成抗生素技术领域，具体公开了半合成大观霉素衍生物的关键中间体 N,N—二苯甲氧甲酰大观霉素的合成及产品精制方法。
背景技术
新近发现的氨酰化大观霉素衍生物对抗耐药结核分支杆菌特殊的作用机制，使得合成此 类化合物的关键中间体N,N-二苯甲氧甲酰大观霉素显得格外重要。但是N,N—二苯甲氧甲 酰大观霉素，即大观霉素仲胺的氯甲酸苄酯保护物的合成，稳定性较差，无现成的合成技术 报道。
发明内容
本发明提供的N,N—二苯甲氧甲酰大观霉素的制备方法，根据大观霉素自身分子中含有 半缩醛的结构特点，对缚酸剂的选择、加料顺序的确定，一方面有利于原料的彻底转化，另 一方面能大大减少副反应；本发明同时提供了一种N,N—二苯甲氧甲酰大观霉素的精制方法， 大观霉素属于氨基糖苷类化合物，此类物质多为无定形固体，结晶困难，一般以盐的形式结 晶。本发明提供的精制方法稳定，产品粒度均匀、纯度高。
具体技术方案为：
N,N—二苯甲氧甲酰大观霉素的制备方法，包括以下步骤，将大观霉素盐加入预先冷却 至0-5℃的碳酸氢钠水溶液中，大观霉素盐为盐酸盐或者硫酸盐；然后滴加氯甲酸苄酯的稀溶 液，溶剂可以是丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；滴加完后回温至室温，继续反应大约3小时， 薄层或者液相检测无原料残留，停止反应，室温浓缩除去有机溶剂，过滤，用小极性溶剂比 如石油醚、乙醚、异丙醚等，洗涤滤饼，得到雪白固体粗品。
本发明还包括粗品的精制过程，将粗品的浓溶液滴加至惰性溶剂中，然后过滤、洗涤、 干燥，得到提纯的精品。所述的粗品的浓溶液，按照以下比例配置：粗品200克，用乙酸乙酯 200毫升溶解；所述的惰性溶剂为200毫升异丙醚，降温至0-3℃时候滴加粗品的浓溶。
由于N,N—二苯甲氧甲酰大观霉素产品具有氨基糖苷类化合物不易结晶的共性，精制体 系难选择，溶剂体系选定的条件下，加料顺序也对终产品的性状和质量起到决定性的作用。 按照常规精制方法将粗品制成浓溶液再滴加惰性溶剂，体系极容易板结成块，难以搅拌；相 反地，如果将粗品的浓溶液滴加至惰性溶剂中，则会得到分散性好纯度高的终产品。
本发明所涉及的化学反应如下所示：
本发明提供的合成方法收率高，产品精制方法简便，产品纯度高，能为进一步制备大观 霉素衍生物提供低成本、高质量的中间体。加快新的大观霉素衍生物的研究和开发。
具体实施方式
结合实施例说明本发明的具体技术方案。
实施例1
0-5℃下，向5L三颈瓶中，加入水(2430毫升)，搅拌下加入碳酸氢钠(210克，2.5mol)， 溶解完全。再分批加入盐酸大观霉素(405.2g,1.0mol)，体系溶解成白色微浑浊的液体。缓 慢滴加氯甲酸苄酯(170.6克，1.0mol)的乙酸乙酯(850毫升)溶液，大约3小时滴加完毕， 然后升温至20℃，搅拌计时2h，薄层色谱(甲醇/乙酸乙酯1：4)跟踪反应进程，3小时后， 薄层色谱显示原料大观霉素消耗完全，停止反应。
室温下，水浴旋蒸回收反应体系中的乙酸乙酯，然后边搅拌边向残余物中加乙酸乙酯700 毫升至体系中白色浆状物完全溶解，分相，萃取有机相，水相再用乙酸乙酯700mlX3萃取。 合并所有有机相，依次用去离子水500毫升、饱和食盐水500毫升洗涤后，加入无水硫酸镁60 克，搅拌2小时，过滤，除去干燥剂，35℃水浴浓缩至无溶剂蒸出，得到至白色油状至白色粘 稠物612克，粗品纯度68％。
实施例2
0-5℃下，向5L三颈瓶中，加入水(2430毫升)，搅拌下加入碳酸氢钠(210.1克，2.5mol)， 溶解完全。再分批加入盐酸大观霉素(405.2g,1.0mol)，体系溶解成白色微浑浊的液体。缓 慢滴加氯甲酸苄酯(170.6克，1.0mol)的丙酮(850毫升)溶液，大约3小时滴加完毕，然后 升温至20℃，搅拌计时2h，薄层色谱(甲醇/乙酸乙酯1：4)跟踪反应进程，2.5小时后，薄 层色谱显示原料大观霉素消耗完全，停止反应。
室温水浴旋蒸回收反应体系中的丙酮，然后边搅拌边向残余物中加乙酸乙酯700毫升至体 系中白色浆状物完全溶解，分相，萃取有机相，水相再用乙酸乙酯700mlX3萃取。合并所有 有机相，依次用去离子水500毫升、饱和食盐水500毫升洗涤后，加入无水硫酸镁60克，搅拌2 小时，过滤，除去干燥剂，35℃水浴浓缩至无溶剂蒸出，得到至白色油状至白色粘稠物695 克，粗品纯度75％。
实施例3
0-5℃下，向5L三颈瓶中，加入水(2430毫升)，搅拌下加入碳酸氢钠(210.0克，2.5mol)， 溶解完全。再分批加入盐酸大观霉素(405.0g,1.0mol)，体系溶解成白色微浑浊的液体。缓 慢滴加氯甲酸苄酯(170.6克，1.0mol)的异丙醚(850毫升)溶液，大约3小时滴加完毕，然 后升温至20℃，搅拌计时2h，薄层色谱(甲醇/乙酸乙酯1：4)跟踪反应进程，3.5小时后， 薄层色谱显示原料大观霉素消耗完全，停止反应。
室温水浴旋蒸回收反应体系中的丙酮，然后边搅拌边向残余物中加乙酸乙酯700毫升至体 系中白色浆状物完全溶解，分相，萃取有机相，水相再用乙酸乙酯700mlX3萃取。合并所有 有机相，依次用去离子水500毫升、饱和食盐水500毫升洗涤后，加入无水硫酸镁60克，搅拌2 小时，过滤，除去干燥剂，35℃水浴浓缩至无溶剂蒸出，得到至白色油状至白色粘稠物609 克，粗品纯度66％。
实施例4
取实施例2所得粗品200克，用乙酸乙酯200毫升溶解；另取2升三颈瓶，加入200毫升异丙 醚，搅拌降温至0-3℃，边搅拌边向冷却的异丙醚中滴加上述粗品的乙酸乙酯溶液，半小时内 滴加完毕，再继续搅拌1小时，过滤，乙酸乙酯/异丙醚(1：2洗涤)，得到白色无定形粉末， 无吸湿性。35℃真空干燥20小时后收料，产品重185.4克。收率92.7％。HPLC纯度：97.0％。
实施例5
取实施例2所得粗品200克，用乙酸异丙酯200毫升溶解；另取2升三颈瓶，加入200毫升环 己烷，搅拌降温至0-3℃，边搅拌边向冷却的环己烷中滴加粗品的乙酸乙酯溶液，半小时内滴 加完毕，再继续搅拌1小时，过滤，乙酸乙酯/环己烷(1：2洗涤)，得到白色无定形粉末， 吸湿性强。35℃真空干燥20小时后收料，产品重156.7克。收率78.4％。HPLC纯度：95.8％。
实施例6
取实施例2所得粗品200克，用乙酸乙酯200毫升溶解；另取2升三颈瓶，加入200毫升石油 醚，搅拌降温至0-3℃，边搅拌边向冷却的石油醚中滴加上述粗品的乙酸乙酯溶液，半小时内 滴加完毕，再继续搅拌1小时，过滤，乙酸乙酯/石油醚(1：2洗涤)，得到白色无定形粉末， 吸湿性强。35℃真空干燥20小时后收料，产品重150.2克。收率75.1％。HPLC纯度：98.2％。
Claims (6)
1.N,N—二苯甲氧甲酰大观霉素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将大观霉素盐加入预先冷却至0-5℃的碳酸氢钠水溶液中，然后滴加氯甲酸苄酯的稀溶液，滴加完后回温至室温，继续反应；
(2)反应结束后，室温浓缩除去有机溶剂，过滤，用小极性溶剂洗涤滤饼，得到粗品。
2.根据权利要求1所述的N,N—二苯甲氧甲酰大观霉素的制备方法，其特征在于，所述的大观霉素盐为盐酸盐或者硫酸盐。
3.根据权利要求1所述的N,N—二苯甲氧甲酰大观霉素的制备方法，其特征在于，所述的氯甲酸苄酯的稀溶液，使用的溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯。
4.根据权利要求1所述的N,N—二苯甲氧甲酰大观霉素的制备方法，其特征在于，所述的小极性溶剂为石油醚、乙醚、异丙醚。
5.根据权利要求1所述的N,N—二苯甲氧甲酰大观霉素的制备方法，其特征在于，还包括提纯步骤，所述的提纯过程为，将粗品的浓溶液滴加至惰性溶剂中，然后过滤、洗涤、干燥，得到提纯的精品。
6.根据权利要求5所述的N,N—二苯甲氧甲酰大观霉素的制备方法，其特征在于，所述的粗品的浓溶液，按照以下比例配置：粗品200克，用乙酸乙酯200毫升溶解；所述的惰性溶剂为200毫升异丙醚，降温至0-3℃时候滴加粗品的浓溶。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3207764A (en) * | 1962-01-22 | 1965-09-21 | Upjohn Co | Actinospectacin acylates |
| CN108148072A (zh) * | 2018-02-11 | 2018-06-12 | 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 | 一种大观霉素衍生物及其制备方法和应用 |
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2019
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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