JP2981386B2 - （＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール及びその塩の分割法 - Google Patents
（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール及びその塩の分割法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は中枢性の筋弛緩作用を有
する（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル及びその塩の
分割法に関する。
する（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル及びその塩の
分割法に関する。
【０００２】ラセミ体の３−フェニル−５−｛２−（１
−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル
〔以下ＰＩＰと略記する〕は中枢性筋弛緩作用を有する
ことが知られている（特開平３−１５７３７５号）。と
りわけその一方の光学活性体である（＋）−３−フェニ
ル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝
イソオキサゾ−ル〔以下（＋）ＰＩＰと略記する〕はラ
セミ体に比べて、さらに顕著な中枢性筋弛緩作用を有
し、筋緊張改善剤として有効な化合物である。この光学
活性な（＋）ＰＩＰの従来の製造法は、光学活性なＬ−
カンファ−スルホン酸でジアステレオマ−塩を形成させ
て光学分割する方法である（特開平５−５１３８０
号）。該先行技術は、具体的には合成工程を通して製造
されたＰＩＰの塩酸塩を水に溶解し、炭酸ナトリウムの
ようなアルカリにて中和し、ＰＩＰを遊離の形とした
後、酢酸エチルでＰＩＰを抽出し、酢酸エチル溶媒中に
てＬ−カンファ−スルホン酸を光学分割剤として光学分
割し、光学活性な（＋）ＰＩＰのカンファ−スルホン酸
塩を製造する方法である。
−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル
〔以下ＰＩＰと略記する〕は中枢性筋弛緩作用を有する
ことが知られている（特開平３−１５７３７５号）。と
りわけその一方の光学活性体である（＋）−３−フェニ
ル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝
イソオキサゾ−ル〔以下（＋）ＰＩＰと略記する〕はラ
セミ体に比べて、さらに顕著な中枢性筋弛緩作用を有
し、筋緊張改善剤として有効な化合物である。この光学
活性な（＋）ＰＩＰの従来の製造法は、光学活性なＬ−
カンファ−スルホン酸でジアステレオマ−塩を形成させ
て光学分割する方法である（特開平５−５１３８０
号）。該先行技術は、具体的には合成工程を通して製造
されたＰＩＰの塩酸塩を水に溶解し、炭酸ナトリウムの
ようなアルカリにて中和し、ＰＩＰを遊離の形とした
後、酢酸エチルでＰＩＰを抽出し、酢酸エチル溶媒中に
てＬ−カンファ−スルホン酸を光学分割剤として光学分
割し、光学活性な（＋）ＰＩＰのカンファ−スルホン酸
塩を製造する方法である。
【０００３】ところで、（＋）ＰＩＰのＬ−カンファ−
スルホン酸塩は水に対する溶解度が高く、その為に、光
学分割時に使用される溶媒中に水が含まれると光学分割
収率の低下を招くことになるが、前記の先行技術で使用
される溶媒、即ち酢酸エチルのような溶媒は水との相溶
性があり、通常酢酸エチル１００容に対して、水３．６
容とかなりの水が溶解することが知られている。事実、
遊離のＰＩＰを水中から酢酸エチルで抽出した酢酸エチ
ル層は２％以上の水分を持ち込み、このまま所定量のＬ
−カンファ−スルホン酸を装入して光学分割すると，
（＋）ＰＩＰの光学分割収率は（＋）ＰＩＰ基準で５０
％にも満たないことがわかった。その為に、酢酸エチル
で抽出した溶液はあらかじめ無水硫酸ナトリウムなどの
脱水剤にて脱水・濾過した後、光学分割に付す必要があ
る。しかしながら、このような脱水操作を施しても、酢
酸エチル溶媒中での光学分割収率はたかだか８０％程度
にすぎず、必ずしも高収率とは言い難い。加えて酢酸エ
チルを光学分割溶媒として用いた場合には水層中への溶
媒の溶け込みも大きく、工業的には溶媒の回収プロセス
を煩雑化するなど、問題が多い。
スルホン酸塩は水に対する溶解度が高く、その為に、光
学分割時に使用される溶媒中に水が含まれると光学分割
収率の低下を招くことになるが、前記の先行技術で使用
される溶媒、即ち酢酸エチルのような溶媒は水との相溶
性があり、通常酢酸エチル１００容に対して、水３．６
容とかなりの水が溶解することが知られている。事実、
遊離のＰＩＰを水中から酢酸エチルで抽出した酢酸エチ
ル層は２％以上の水分を持ち込み、このまま所定量のＬ
−カンファ−スルホン酸を装入して光学分割すると，
（＋）ＰＩＰの光学分割収率は（＋）ＰＩＰ基準で５０
％にも満たないことがわかった。その為に、酢酸エチル
で抽出した溶液はあらかじめ無水硫酸ナトリウムなどの
脱水剤にて脱水・濾過した後、光学分割に付す必要があ
る。しかしながら、このような脱水操作を施しても、酢
酸エチル溶媒中での光学分割収率はたかだか８０％程度
にすぎず、必ずしも高収率とは言い難い。加えて酢酸エ
チルを光学分割溶媒として用いた場合には水層中への溶
媒の溶け込みも大きく、工業的には溶媒の回収プロセス
を煩雑化するなど、問題が多い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記したよ
うにＰＩＰを光学活性なスルホン酸にて光学分割して、
（＋）ＰＩＰまたはその塩を製造する方法において、前
記先行技術の抱える光学分割溶媒の問題点を解決し、高
い光学分割収率で（＋）ＰＩＰまたはその塩を取得する
ことを課題とするものである。
うにＰＩＰを光学活性なスルホン酸にて光学分割して、
（＋）ＰＩＰまたはその塩を製造する方法において、前
記先行技術の抱える光学分割溶媒の問題点を解決し、高
い光学分割収率で（＋）ＰＩＰまたはその塩を取得する
ことを課題とするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等はこの課題達
成の為に光学分割時に使用する溶媒について鋭意検討し
た。その結果、驚くべきことにＰＩＰのカンファ−スル
ホン酸塩が極性の高い化合物にもかかわらず、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素溶媒中で光学分割
が可能であるばかりでなく、高い光学純度、高い光学分
割収率で（＋）ＰＩＰのカンファ−スルホン酸塩が分割
可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。
成の為に光学分割時に使用する溶媒について鋭意検討し
た。その結果、驚くべきことにＰＩＰのカンファ−スル
ホン酸塩が極性の高い化合物にもかかわらず、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素溶媒中で光学分割
が可能であるばかりでなく、高い光学純度、高い光学分
割収率で（＋）ＰＩＰのカンファ−スルホン酸塩が分割
可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】即ち、本発明は式（１）で表されるラセミ
体の３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチ
ル）ブチリル｝イソオキサゾ−ルを光学活性なスルホン
酸を光学分割剤として光学分割する方法において、芳香
族炭化水素溶媒中にて光学分割することを特徴とする
（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル及びその塩の分割
法である。
体の３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチ
ル）ブチリル｝イソオキサゾ−ルを光学活性なスルホン
酸を光学分割剤として光学分割する方法において、芳香
族炭化水素溶媒中にて光学分割することを特徴とする
（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル及びその塩の分割
法である。
【０００７】
【化２】
【０００８】本発明の方法によれば、光学分割された
（＋）ＰＩＰの光学純度ならびに光学分割収率が高いば
かりでなく、芳香族炭化水素溶媒中への水の溶解が著し
く小さいために、ＰＩＰを抽出後の抽出液は脱水操作を
必要とせず、そのまま光学分割操作に付すことができる
利点もあり、工業的に価値の高い方法である。例えば、
トルエンを光学分割溶媒とした場合の（＋）ＰＩＰのＬ
−カンファ−スルホン酸塩の光学純度，光学分割収率は
それぞれ９８．５％ｅｅ，９６ｍｏｌ％〔（＋）ＰＩＰ
基準〕であった。
（＋）ＰＩＰの光学純度ならびに光学分割収率が高いば
かりでなく、芳香族炭化水素溶媒中への水の溶解が著し
く小さいために、ＰＩＰを抽出後の抽出液は脱水操作を
必要とせず、そのまま光学分割操作に付すことができる
利点もあり、工業的に価値の高い方法である。例えば、
トルエンを光学分割溶媒とした場合の（＋）ＰＩＰのＬ
−カンファ−スルホン酸塩の光学純度，光学分割収率は
それぞれ９８．５％ｅｅ，９６ｍｏｌ％〔（＋）ＰＩＰ
基準〕であった。
【０００９】本発明の方法において、ラセミ体のＰＩＰ
は特開平３−１５７３７５号の記載の方法によって製造
される。具体的には３−フェニル−５−ブチリルイソオ
キサゾ−ルとピロリジンをメタノ−ルに溶解した溶液中
にホルマリンを加えて反応させることでＰＩＰが生成す
る。ＰＩＰは後処理操作を経て、通常は塩酸塩などの形
で単離される。
は特開平３−１５７３７５号の記載の方法によって製造
される。具体的には３−フェニル−５−ブチリルイソオ
キサゾ−ルとピロリジンをメタノ−ルに溶解した溶液中
にホルマリンを加えて反応させることでＰＩＰが生成す
る。ＰＩＰは後処理操作を経て、通常は塩酸塩などの形
で単離される。
【００１０】本発明の具体的態様は以下の通りである。
ＰＩＰの塩酸塩を水に溶解し、炭酸ナトリウムのような
アルカリにて中和し、遊離のＰＩＰとする。遊離のＰＩ
Ｐは芳香族炭化水素溶媒で抽出し、ＰＩＰの芳香族炭化
水素溶液とする。このＰＩＰの芳香族炭化水素溶媒溶液
に所定量の光学活性なカンファ−スルホン酸を加えて加
温して溶解した後、冷却、晶析させることで（＋）ＰＩ
Ｐの光学活性スルホン酸塩が光学分割される。この光学
分割の際、（＋）ＰＩＰの光学活性スルホン酸塩の種結
晶を添加することも可能である。析出した（＋）ＰＩＰ
の光学活性スルホン酸塩は通常の固液分離操作にて分離
される。
ＰＩＰの塩酸塩を水に溶解し、炭酸ナトリウムのような
アルカリにて中和し、遊離のＰＩＰとする。遊離のＰＩ
Ｐは芳香族炭化水素溶媒で抽出し、ＰＩＰの芳香族炭化
水素溶液とする。このＰＩＰの芳香族炭化水素溶媒溶液
に所定量の光学活性なカンファ−スルホン酸を加えて加
温して溶解した後、冷却、晶析させることで（＋）ＰＩ
Ｐの光学活性スルホン酸塩が光学分割される。この光学
分割の際、（＋）ＰＩＰの光学活性スルホン酸塩の種結
晶を添加することも可能である。析出した（＋）ＰＩＰ
の光学活性スルホン酸塩は通常の固液分離操作にて分離
される。
【００１１】本発明で使用する芳香族炭化水素溶媒はＰ
ＩＰを光学分割し得るものであれば特に制限はない。具
体的には、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベン
ゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベン
ゼンなどがある。これらのなかでもとりわけトルエン、
キシレンが好ましい。
ＩＰを光学分割し得るものであれば特に制限はない。具
体的には、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベン
ゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベン
ゼンなどがある。これらのなかでもとりわけトルエン、
キシレンが好ましい。
【００１２】芳香族炭化水素溶媒の使用量は使用する溶
媒の種類によっても異なるが、あまり少なすぎると光学
分割が不十分となるため、通常はＰＩＰに対して２重量
倍以上、好ましくは３重量倍以上である。上限について
は特に制限はないが、あまり過剰に用いるのは光学分割
収率の低下を招くばかりでなく経済的にも好ましくはな
い。それ故通常はＰＩＰに対して２０重量倍以下で使用
するのがよい。
媒の種類によっても異なるが、あまり少なすぎると光学
分割が不十分となるため、通常はＰＩＰに対して２重量
倍以上、好ましくは３重量倍以上である。上限について
は特に制限はないが、あまり過剰に用いるのは光学分割
収率の低下を招くばかりでなく経済的にも好ましくはな
い。それ故通常はＰＩＰに対して２０重量倍以下で使用
するのがよい。
【００１３】本発明においてラセミ体のＰＩＰを溶解し
た芳香族炭化水素溶媒溶液は光学活性なスルホン酸にて
分割される。光学活性なスルホン酸としては、具体的に
はブロムカンファ−スルホン酸、３−カンファ−スルホ
ン酸、８−カンファ−スルホン酸、１０−カンファ−ス
ルホン酸であるが、特に得られる（＋）ＰＩＰの光学純
度等の点からＬ−１０−カンファ−スルホン酸が好まし
い。
た芳香族炭化水素溶媒溶液は光学活性なスルホン酸にて
分割される。光学活性なスルホン酸としては、具体的に
はブロムカンファ−スルホン酸、３−カンファ−スルホ
ン酸、８−カンファ−スルホン酸、１０−カンファ−ス
ルホン酸であるが、特に得られる（＋）ＰＩＰの光学純
度等の点からＬ−１０−カンファ−スルホン酸が好まし
い。
【００１４】光学分割に使用する光学活性なスルホン酸
の使用量はラセミ体のＰＩＰ１当量に対して１当量以上
であれば制限はないが、１．５当量以下では目的の
（＋）ＰＩＰの光学活性なカンファ−スルホン酸塩の光
学分割収率及び単離収率が低下することから、通常は
１．５当量以上使用するのが良い。使用量の上限につい
ては経済的な観点から３当量以下である。
の使用量はラセミ体のＰＩＰ１当量に対して１当量以上
であれば制限はないが、１．５当量以下では目的の
（＋）ＰＩＰの光学活性なカンファ−スルホン酸塩の光
学分割収率及び単離収率が低下することから、通常は
１．５当量以上使用するのが良い。使用量の上限につい
ては経済的な観点から３当量以下である。
【００１５】光学分割温度は−２０〜８０℃の範囲であ
るが、具体的な操作方法としては前記の芳香族炭化水素
溶媒層に所定量の光学活性なカンファ−スルホン酸を加
えて、加温等の操作により一旦溶解したのち、冷却・晶
析させればよい。この際の晶析温度、時間は、０〜２０
℃、１〜５時間でよい。
るが、具体的な操作方法としては前記の芳香族炭化水素
溶媒層に所定量の光学活性なカンファ−スルホン酸を加
えて、加温等の操作により一旦溶解したのち、冷却・晶
析させればよい。この際の晶析温度、時間は、０〜２０
℃、１〜５時間でよい。
【００１６】目的の（＋）ＰＩＰの光学活性なカンファ
−スルホン酸塩は晶析後に吸引濾過等の固液分離操作で
単離すればよい。このような操作を経て単離される
（＋）ＰＩＰの光学活性なスルホン酸塩の光学純度は通
常９５％以上である。
−スルホン酸塩は晶析後に吸引濾過等の固液分離操作で
単離すればよい。このような操作を経て単離される
（＋）ＰＩＰの光学活性なスルホン酸塩の光学純度は通
常９５％以上である。
【００１７】遊離の（＋）ＰＩＰを製造する必要が有る
場合は、具体的には前記のようにして光学分割して得ら
れる（＋）ＰＩＰの光学活性なカンファ−スルホン酸塩
を水に溶かし、炭酸ナトリウムなどのアルカリにて遊離
化したのちに、クロロホルム等の有機溶媒に抽出して濃
縮乾固すればよい。
場合は、具体的には前記のようにして光学分割して得ら
れる（＋）ＰＩＰの光学活性なカンファ−スルホン酸塩
を水に溶かし、炭酸ナトリウムなどのアルカリにて遊離
化したのちに、クロロホルム等の有機溶媒に抽出して濃
縮乾固すればよい。
【００１８】また、（＋）ＰＩＰ塩酸塩を製造する方法
としては、具体的には（＋）ＰＩＰの光学活性なカンフ
ァ−スルホン酸塩を水中アルカリにて遊離化し、クロロ
ホルム等の有機溶媒に抽出する。該有機溶媒層に塩酸水
溶液を加えて塩酸塩化して、分液して得られる有機溶媒
層に貧溶媒、例えば酢酸エチル等の有機溶媒を加え晶析
させたのち、該晶析マスを吸引濾過などの固液分離操作
で単離すればよい。
としては、具体的には（＋）ＰＩＰの光学活性なカンフ
ァ−スルホン酸塩を水中アルカリにて遊離化し、クロロ
ホルム等の有機溶媒に抽出する。該有機溶媒層に塩酸水
溶液を加えて塩酸塩化して、分液して得られる有機溶媒
層に貧溶媒、例えば酢酸エチル等の有機溶媒を加え晶析
させたのち、該晶析マスを吸引濾過などの固液分離操作
で単離すればよい。
【００１９】
【実施例】以下、実施例により本発明の方法を具体的に
説明する。 参考例１ 〔３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾ
ールの合成〕 ベンズアルドキシム１００ｇ（０．８２ｍｏｌ）および
１−ヘキシン−３−オ−ル９０ｇ（０．９２ｍｏｌ）を
ジクロロメタン５００ｍｌに溶解した。反応液を氷冷
し、１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液５８０ｇ（１．
０ｍｏｌ）を内温１５〜２５℃に保ちながら滴下した。
滴下終了後、内温１５〜２５℃に保ちながら３時間攪拌
した。この反応液に１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液
４９０ｇ（０．７９ｍｏｌ）を滴下した。反応液の内温
を１０℃に冷却し、ピリジン塩酸塩水溶液（６Ｎ塩酸２
８ｍｌとピリジン１３ｍｌで調製）を２０分間かけて滴
下した。反応液を７０分間攪拌した後、１２％次亜塩素
酸ナトリウム４９０ｇ（０．７９ｍｏｌ）を滴下した。
内温を１０℃に冷却して再び、ピリジン塩酸塩水溶液
（６Ｎ塩酸１４ｍｌとピリジン６．７ｍｌで調製）を１
０分間かけて滴下し、７０分間攪拌した。この溶液に１
２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液を滴下した。再度、内
温を１０℃に冷却してピリジン塩酸塩水溶液及び１２％
次亜塩素酸ナトリウム水溶液を加える操作を繰り返し
た。反応液を分液してえられたジクロロメタン層に５％
亜硫酸水素ナトリウム水溶液１０００ｍｌを加えて３０
分間攪拌した。反応液を分液してえられたジクロロメタ
ン層を水１０００ｍｌ，１Ｎ塩酸水１０００ｍｌの順に
洗浄した。得られたジクロロメタン層を加熱濃縮して得
た残渣をエタノ−ル４００ｍｌから再結晶して目的化合
物を１０６ｇ（収率５９．６ｍｏｌ％）得た。融点８９
〜９０℃
説明する。 参考例１ 〔３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾ
ールの合成〕 ベンズアルドキシム１００ｇ（０．８２ｍｏｌ）および
１−ヘキシン−３−オ−ル９０ｇ（０．９２ｍｏｌ）を
ジクロロメタン５００ｍｌに溶解した。反応液を氷冷
し、１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液５８０ｇ（１．
０ｍｏｌ）を内温１５〜２５℃に保ちながら滴下した。
滴下終了後、内温１５〜２５℃に保ちながら３時間攪拌
した。この反応液に１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液
４９０ｇ（０．７９ｍｏｌ）を滴下した。反応液の内温
を１０℃に冷却し、ピリジン塩酸塩水溶液（６Ｎ塩酸２
８ｍｌとピリジン１３ｍｌで調製）を２０分間かけて滴
下した。反応液を７０分間攪拌した後、１２％次亜塩素
酸ナトリウム４９０ｇ（０．７９ｍｏｌ）を滴下した。
内温を１０℃に冷却して再び、ピリジン塩酸塩水溶液
（６Ｎ塩酸１４ｍｌとピリジン６．７ｍｌで調製）を１
０分間かけて滴下し、７０分間攪拌した。この溶液に１
２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液を滴下した。再度、内
温を１０℃に冷却してピリジン塩酸塩水溶液及び１２％
次亜塩素酸ナトリウム水溶液を加える操作を繰り返し
た。反応液を分液してえられたジクロロメタン層に５％
亜硫酸水素ナトリウム水溶液１０００ｍｌを加えて３０
分間攪拌した。反応液を分液してえられたジクロロメタ
ン層を水１０００ｍｌ，１Ｎ塩酸水１０００ｍｌの順に
洗浄した。得られたジクロロメタン層を加熱濃縮して得
た残渣をエタノ−ル４００ｍｌから再結晶して目的化合
物を１０６ｇ（収率５９．６ｍｏｌ％）得た。融点８９
〜９０℃
【００２０】参考例２ 〔ラセミ体ＰＩＰ塩酸塩の合
成〕 ３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾ−ル１００ｇ
（０．４６５ｍｏｌ）及びピロリジン３９．７ｇ（０．
５５５ｍｏｌ）をメタノ−ル３１０ｇに加えた。反応液
を攪拌し、内温を２０〜３０℃に保ちながら３７％ホル
マリン水溶液４５．２ｇ（０．５５５ｍｏｌ）を滴下し
た。滴下終了後、内温を２０〜３０℃に保ちながら１時
間攪拌した。反応液に酢酸エチル８９０ｇを加えた。さ
らに水７５０ｇを加え分液抽出して有機層を得た。得ら
れた有機層を氷冷し、２Ｎ塩酸水溶液８９０ｇを加えて
分液抽出した。得られた水層をクロロホルム９００ｇで
抽出した。水層を再度クロロホルム１２０ｇで抽出し、
得られたクロロホルムを合わせて無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別して得られたクロロホ
ルム溶液に酢酸エチル１４７０ｇを攪拌下、滴下した。
溶液を氷冷して析出した結晶を濾取して酢酸エチルで洗
浄し、減圧下乾燥して無色の目的化合物１０４．０ｇ
（収率６７ｍｏｌ％）を得た。融点 １５１〜１５３℃
成〕 ３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾ−ル１００ｇ
（０．４６５ｍｏｌ）及びピロリジン３９．７ｇ（０．
５５５ｍｏｌ）をメタノ−ル３１０ｇに加えた。反応液
を攪拌し、内温を２０〜３０℃に保ちながら３７％ホル
マリン水溶液４５．２ｇ（０．５５５ｍｏｌ）を滴下し
た。滴下終了後、内温を２０〜３０℃に保ちながら１時
間攪拌した。反応液に酢酸エチル８９０ｇを加えた。さ
らに水７５０ｇを加え分液抽出して有機層を得た。得ら
れた有機層を氷冷し、２Ｎ塩酸水溶液８９０ｇを加えて
分液抽出した。得られた水層をクロロホルム９００ｇで
抽出した。水層を再度クロロホルム１２０ｇで抽出し、
得られたクロロホルムを合わせて無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別して得られたクロロホ
ルム溶液に酢酸エチル１４７０ｇを攪拌下、滴下した。
溶液を氷冷して析出した結晶を濾取して酢酸エチルで洗
浄し、減圧下乾燥して無色の目的化合物１０４．０ｇ
（収率６７ｍｏｌ％）を得た。融点 １５１〜１５３℃
【００２１】実施例１ 〔（＋）ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファ−スルホン酸塩〕 ラセミ体のＰＩＰ塩酸塩９１．５ｇ（０．２７２ｍｏ
ｌ）を水５５０ｍｌ及びトルエン６４０ｍｌの混合溶液
に溶解した。この溶液に６％の炭酸水素ナトリウム水溶
液６６０ｍｌを滴下した。反応液を１０分間攪拌した
後、分液して有機層を得た。分液して得た有機溶媒層に
Ｌ−１０−カンファ−スルホン酸〔［α］20 D＝−２１
°（Ｃ＝２，水）〕１２６．４ｇ（０．５４４ｍｏｌ）
を加えて３０分間攪拌し溶解させた。反応液を氷冷下、
２時間攪拌して析出した結晶を濾取し、トルエン洗浄
後、減圧下乾燥して目的とする（＋）ＰＩＰ−Ｌ−１０
−カンファ−スルホン酸塩を９９．２ｇ（０．１３０モ
ル）を得た。ラセミ体のＰＩＰ塩酸塩中の（＋）体に対
する収率は９６ｍｏｌ％であった。 融点 １１５．８〜１１６．３℃ ［α］20 D＝−１４．４°（Ｃ＝０．５，エタノ−ル） 光学純度 ９８．５％ｅｅ
ｌ）を水５５０ｍｌ及びトルエン６４０ｍｌの混合溶液
に溶解した。この溶液に６％の炭酸水素ナトリウム水溶
液６６０ｍｌを滴下した。反応液を１０分間攪拌した
後、分液して有機層を得た。分液して得た有機溶媒層に
Ｌ−１０−カンファ−スルホン酸〔［α］20 D＝−２１
°（Ｃ＝２，水）〕１２６．４ｇ（０．５４４ｍｏｌ）
を加えて３０分間攪拌し溶解させた。反応液を氷冷下、
２時間攪拌して析出した結晶を濾取し、トルエン洗浄
後、減圧下乾燥して目的とする（＋）ＰＩＰ−Ｌ−１０
−カンファ−スルホン酸塩を９９．２ｇ（０．１３０モ
ル）を得た。ラセミ体のＰＩＰ塩酸塩中の（＋）体に対
する収率は９６ｍｏｌ％であった。 融点 １１５．８〜１１６．３℃ ［α］20 D＝−１４．４°（Ｃ＝０．５，エタノ−ル） 光学純度 ９８．５％ｅｅ
【００２２】実施例２ 〔（＋）ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファ−スルホン酸塩〕 ラセミ体のＰＩＰ塩酸塩９１．５ｇ（０．２７２ｍｏ
ｌ）を水５５０ｍｌ及びニトロベンゼン６４０ｍｌの混
合溶液に溶解した。この溶液に６％の炭酸水素ナトリウ
ム水溶液６６０ｍｌを滴下した。反応液を１０分間攪拌
した後、分液して有機層を得た。分液して得た有機溶媒
層にＬ−１０−カンファ−スルホン酸〔［α］20 D＝−
２１°（Ｃ＝２，水）〕１２６．４ｇ（０．５４４ｍｏ
ｌ）を加えて３０分間攪拌し溶解させた。反応液を氷冷
下、２時間攪拌して析出した結晶を濾取し、ニトロベン
ゼンで洗浄後、減圧下乾燥して目的とする（＋）ＰＩＰ
−Ｌ−１０−カンファ−スルホン酸塩を９５．３ｇ
（０．１２５モル）を得た。ラセミ体のＰＩＰ塩酸塩中
の（＋）体に対する収率は９２ｍｏｌ％であった。 融点 １１５．８〜１１６．３℃ ［α］20 D＝−１４．４°（Ｃ＝０．５，エタノ−ル） 光学純度 ９８．５％ｅｅ
ｌ）を水５５０ｍｌ及びニトロベンゼン６４０ｍｌの混
合溶液に溶解した。この溶液に６％の炭酸水素ナトリウ
ム水溶液６６０ｍｌを滴下した。反応液を１０分間攪拌
した後、分液して有機層を得た。分液して得た有機溶媒
層にＬ−１０−カンファ−スルホン酸〔［α］20 D＝−
２１°（Ｃ＝２，水）〕１２６．４ｇ（０．５４４ｍｏ
ｌ）を加えて３０分間攪拌し溶解させた。反応液を氷冷
下、２時間攪拌して析出した結晶を濾取し、ニトロベン
ゼンで洗浄後、減圧下乾燥して目的とする（＋）ＰＩＰ
−Ｌ−１０−カンファ−スルホン酸塩を９５．３ｇ
（０．１２５モル）を得た。ラセミ体のＰＩＰ塩酸塩中
の（＋）体に対する収率は９２ｍｏｌ％であった。 融点 １１５．８〜１１６．３℃ ［α］20 D＝−１４．４°（Ｃ＝０．５，エタノ−ル） 光学純度 ９８．５％ｅｅ
【００２３】比較例１ 〔（＋）ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファ−スルホン酸塩〕 ラセミ体のＰＩＰ塩酸塩９１．５ｇ（０．２７４ｍｏ
ｌ）を水５５０ｍｌ及び酢酸エチル６４０ｍｌの混合溶
液に溶解した。この溶液に６％の炭酸水素ナトリウム水
溶液６６０ｍｌを滴下した。反応液を１０分間攪拌した
後、分液して有機層を得た。分液して得た有機溶媒層に
Ｌ−１０−カンファ−スルホン酸（［α］20 D＝−２１
°（Ｃ＝２，水）〕１２６．８ｇ（０．５４６ｍｏｌ）
を加えて３０分間攪拌し溶解させた。反応液を氷冷下、
２時間攪拌して析出した結晶を濾取し、トルエン洗浄
後、減圧下乾燥して目的とする（＋）ＰＩＰ−Ｌ−１０
−カンファ−スルホン酸塩２２．４ｇ（０．０２９モ
ル）を得た。ラセミ体のＰＩＰ塩酸塩中の（＋）体に対
する収率は２１．１ｍｏｌ％であった。 融点 １１５．８〜１１６．３℃ ［α］20 D＝−１４．４°（Ｃ＝０．５，エタノ−ル） 光学純度 ９８．５％ｅｅ
ｌ）を水５５０ｍｌ及び酢酸エチル６４０ｍｌの混合溶
液に溶解した。この溶液に６％の炭酸水素ナトリウム水
溶液６６０ｍｌを滴下した。反応液を１０分間攪拌した
後、分液して有機層を得た。分液して得た有機溶媒層に
Ｌ−１０−カンファ−スルホン酸（［α］20 D＝−２１
°（Ｃ＝２，水）〕１２６．８ｇ（０．５４６ｍｏｌ）
を加えて３０分間攪拌し溶解させた。反応液を氷冷下、
２時間攪拌して析出した結晶を濾取し、トルエン洗浄
後、減圧下乾燥して目的とする（＋）ＰＩＰ−Ｌ−１０
−カンファ−スルホン酸塩２２．４ｇ（０．０２９モ
ル）を得た。ラセミ体のＰＩＰ塩酸塩中の（＋）体に対
する収率は２１．１ｍｏｌ％であった。 融点 １１５．８〜１１６．３℃ ［α］20 D＝−１４．４°（Ｃ＝０．５，エタノ−ル） 光学純度 ９８．５％ｅｅ
【００２４】比較例２ 〔（＋）ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファ−スルホン酸塩〕 ラセミ体のＰＩＰ塩酸塩９１．５ｇ（０．２７４ｍｏ
ｌ）を水５５０ｍｌ及び酢酸エチル６４０ｍｌの混合溶
液に溶解した。この溶液に６％の炭酸水素ナトリウム水
溶液６６０ｍｌを滴下した。反応液を１０分間攪拌した
後、分液して有機層を得た。水層を再度酢酸エチル５５
０ｍｌで抽出して得られた有機層を先に得た有機層と合
わせて４００ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸
ナトリウムを濾別して得た濾液にＬ−１０−カンファ−
スルホン酸（［α］20 D＝−２１°（Ｃ＝２，水）〕１
２６．８ｇ（０．５４６ｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌
し溶解させた。反応液を氷冷下、６時間攪拌して析出し
た結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥して
目的とする（＋）ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファ−スルホ
ン酸塩８７．０ｇ（０．１１３モル）を得た。ラセミ体
のＰＩＰ塩酸塩中の（＋）体に対する収率は８２．４ｍ
ｏｌ％であった。 融点 １１５．８〜１１６．３℃ ［α］20 D＝−１４．４°（Ｃ＝０．５，エタノ−ル） 光学純度 ９８．５％ｅｅ
ｌ）を水５５０ｍｌ及び酢酸エチル６４０ｍｌの混合溶
液に溶解した。この溶液に６％の炭酸水素ナトリウム水
溶液６６０ｍｌを滴下した。反応液を１０分間攪拌した
後、分液して有機層を得た。水層を再度酢酸エチル５５
０ｍｌで抽出して得られた有機層を先に得た有機層と合
わせて４００ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸
ナトリウムを濾別して得た濾液にＬ−１０−カンファ−
スルホン酸（［α］20 D＝−２１°（Ｃ＝２，水）〕１
２６．８ｇ（０．５４６ｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌
し溶解させた。反応液を氷冷下、６時間攪拌して析出し
た結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥して
目的とする（＋）ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファ−スルホ
ン酸塩８７．０ｇ（０．１１３モル）を得た。ラセミ体
のＰＩＰ塩酸塩中の（＋）体に対する収率は８２．４ｍ
ｏｌ％であった。 融点 １１５．８〜１１６．３℃ ［α］20 D＝−１４．４°（Ｃ＝０．５，エタノ−ル） 光学純度 ９８．５％ｅｅ
【００２５】参考例３〔（＋）ＰＩＰ塩酸塩〕 （＋）ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファ−スルホン酸塩１６
６．７ｇ（０．２１８ｍｏｌ）を水９５０ｍｌ及び酢酸
エチル９５０ｍｌの混合液に溶解し、１０％炭酸ナトリ
ウム水溶液５３０ｍｌを滴下した。反応液を１０分間攪
拌した後、分液して有機層を得た。得られた有機層を１
０％炭酸ナトリウム水溶液２６０ｍｌで洗浄し、さらに
水２６０ｍｌで洗浄した。この有機層に、２Ｎ塩酸水５
００ｍｌを加えて分液抽出して水層を得た。有機層を再
び２Ｎ塩酸水２６０ｍｌで抽出して得られた水層を先に
得た水層と合わせた。得られた水溶液にクロロホルム３
２０ｍｌを加え抽出してクロロホルム層を得た。水層を
再度クロロホルム３２０ｍｌで抽出して得られたクロロ
ホルム層を先に得たクロロホルム層と合わせた。得られ
たクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
硫酸ナトリウムを濾別して得たクロロホルム溶液に酢酸
エチル１８００ｍｌを滴下した。この溶液を氷冷下、３
時間攪拌した。析出した結晶を濾取して酢酸エチルで洗
浄して目的とする（＋）ＰＩＰ塩酸塩３１．５ｇを得
た。（＋）ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファ−スルホン酸塩
に対しての収率は６０．３ｍｏｌ％である。 融点 １５８〜１５９．５℃ ［α］20 D＝＋２９°（Ｃ＝０．５，水） 光学純度 ９９．９％ｅｅ以上
６．７ｇ（０．２１８ｍｏｌ）を水９５０ｍｌ及び酢酸
エチル９５０ｍｌの混合液に溶解し、１０％炭酸ナトリ
ウム水溶液５３０ｍｌを滴下した。反応液を１０分間攪
拌した後、分液して有機層を得た。得られた有機層を１
０％炭酸ナトリウム水溶液２６０ｍｌで洗浄し、さらに
水２６０ｍｌで洗浄した。この有機層に、２Ｎ塩酸水５
００ｍｌを加えて分液抽出して水層を得た。有機層を再
び２Ｎ塩酸水２６０ｍｌで抽出して得られた水層を先に
得た水層と合わせた。得られた水溶液にクロロホルム３
２０ｍｌを加え抽出してクロロホルム層を得た。水層を
再度クロロホルム３２０ｍｌで抽出して得られたクロロ
ホルム層を先に得たクロロホルム層と合わせた。得られ
たクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
硫酸ナトリウムを濾別して得たクロロホルム溶液に酢酸
エチル１８００ｍｌを滴下した。この溶液を氷冷下、３
時間攪拌した。析出した結晶を濾取して酢酸エチルで洗
浄して目的とする（＋）ＰＩＰ塩酸塩３１．５ｇを得
た。（＋）ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファ−スルホン酸塩
に対しての収率は６０．３ｍｏｌ％である。 融点 １５８〜１５９．５℃ ［α］20 D＝＋２９°（Ｃ＝０．５，水） 光学純度 ９９．９％ｅｅ以上
【００２６】
【発明の効果】本発明の方法により高い光学純度、高い
光学分割収率で（＋）ＰＩＰまたはその塩を取得する事
が出来る。
光学分割収率で（＋）ＰＩＰまたはその塩を取得する事
が出来る。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 式（１）で表されるラセミ体の３−フェ
ニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリ
ル｝イソオキサゾ−ルを光学活性なスルホン酸を分割剤
として光学分割する方法において、芳香族炭化水素溶媒
中にて光学分割することを特徴とする（＋）−３−フェ
ニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリ
ル｝イソオキサゾ−ル及びその塩の分割法。 【化１】 - 【請求項２】 光学分割温度が−２０〜８０℃である請
求項１記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5306343A JP2981386B2 (ja) | 1993-12-07 | 1993-12-07 | （＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール及びその塩の分割法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5306343A JP2981386B2 (ja) | 1993-12-07 | 1993-12-07 | （＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール及びその塩の分割法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07157475A JPH07157475A (ja) | 1995-06-20 |
| JP2981386B2 true JP2981386B2 (ja) | 1999-11-22 |
Family
ID=17955958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5306343A Expired - Fee Related JP2981386B2 (ja) | 1993-12-07 | 1993-12-07 | （＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール及びその塩の分割法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2981386B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004115510A (ja) * | 2002-09-05 | 2004-04-15 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | ピペラジン誘導体の製造方法 |
-
1993
- 1993-12-07 JP JP5306343A patent/JP2981386B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07157475A (ja) | 1995-06-20 |
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|---|---|---|---|
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