JPH08325262A - （＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールおよびその塩の製造法 - Google Patents
（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールおよびその塩の製造法Info
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- JPH08325262A JPH08325262A JP13168995A JP13168995A JPH08325262A JP H08325262 A JPH08325262 A JP H08325262A JP 13168995 A JP13168995 A JP 13168995A JP 13168995 A JP13168995 A JP 13168995A JP H08325262 A JPH08325262 A JP H08325262A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 光学活性な３−フェニル−５−｛２−（１−
ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールを製
造する方法において、光学分割後の３−フェニル−５−
｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキ
サゾールのＬ−カンファースルホン酸塩をアルカリ水溶
液を用いて分解し、得られたＬ−カンファースルホン酸
のアルカリ水溶液を強酸性陽イオン交換樹脂に作用さ
せ、Ｌ−カンファースルホン酸水溶液とした後、必要に
応じて濃縮後、水と非混和性の有機溶媒中で共沸脱水の
後、Ｌ−カンファースルホン酸を晶析、単離回収する。 【効果】 Ｌ−カンファースルホン酸を簡便に単離・回
収する手段を提供するもので、工業的に価値の高い方法
である。
ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールを製
造する方法において、光学分割後の３−フェニル−５−
｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキ
サゾールのＬ−カンファースルホン酸塩をアルカリ水溶
液を用いて分解し、得られたＬ−カンファースルホン酸
のアルカリ水溶液を強酸性陽イオン交換樹脂に作用さ
せ、Ｌ−カンファースルホン酸水溶液とした後、必要に
応じて濃縮後、水と非混和性の有機溶媒中で共沸脱水の
後、Ｌ−カンファースルホン酸を晶析、単離回収する。 【効果】 Ｌ−カンファースルホン酸を簡便に単離・回
収する手段を提供するもので、工業的に価値の高い方法
である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は中枢性の筋弛緩剤として
有用な（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリ
ジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールおよびその
塩の製造法において光学分割剤として用いるＬ−カンフ
ァースルホン酸の回収再利用による改良された（＋）−
３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）
ブチリル｝イソオキサゾールおよびその塩の製造法に関
する。
有用な（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリ
ジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールおよびその
塩の製造法において光学分割剤として用いるＬ−カンフ
ァースルホン酸の回収再利用による改良された（＋）−
３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）
ブチリル｝イソオキサゾールおよびその塩の製造法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】ラセミ体の３−フェニル−５−｛２−
（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾー
ル〔以下ＰＩＰと略記する〕は中枢性筋弛緩作用を有す
ることが知られている（特開平３−１５７３７５号）。
とりわけその一方の光学活性体である（＋）−３−フェ
ニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリ
ル｝イソオキサゾール〔以下（＋）ＰＩＰと略記する〕
はラセミ体に比べて、さらに顕著な中枢性筋弛緩作用を
有し、筋緊張改善剤として有効な化合物である。この光
学活性な（＋）ＰＩＰの従来の製造法は、光学活性なＬ
−カンファースルホン酸でジアステレオマー塩を形成さ
せて光学分割する方法である（特開平５−５１３８０
号）。該先行技術は、具体的には合成工程を通して製造
されたＰＩＰの酢酸エチル溶液中にてＬ−カンファース
ルホン酸を光学分割剤として光学分割し、光学活性な
（＋）ＰＩＰのカンファースルホン酸塩を製造する方法
である。
（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾー
ル〔以下ＰＩＰと略記する〕は中枢性筋弛緩作用を有す
ることが知られている（特開平３−１５７３７５号）。
とりわけその一方の光学活性体である（＋）−３−フェ
ニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリ
ル｝イソオキサゾール〔以下（＋）ＰＩＰと略記する〕
はラセミ体に比べて、さらに顕著な中枢性筋弛緩作用を
有し、筋緊張改善剤として有効な化合物である。この光
学活性な（＋）ＰＩＰの従来の製造法は、光学活性なＬ
−カンファースルホン酸でジアステレオマー塩を形成さ
せて光学分割する方法である（特開平５−５１３８０
号）。該先行技術は、具体的には合成工程を通して製造
されたＰＩＰの酢酸エチル溶液中にてＬ−カンファース
ルホン酸を光学分割剤として光学分割し、光学活性な
（＋）ＰＩＰのカンファースルホン酸塩を製造する方法
である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、光学分
割剤として使用されるＬ−カンファースルホン酸は高価
であるにもかかわらず、光学分割後、そのまま廃棄され
ており、工業的に価値の低い方法である。本発明は、こ
の問題点を解決すべく純度の低下を伴わずに、効果的に
Ｌ−カンファースルホン酸を回収し再利用する（＋）Ｐ
ＩＰの改良された製法を提供することを目的としてなさ
れたものである。
割剤として使用されるＬ−カンファースルホン酸は高価
であるにもかかわらず、光学分割後、そのまま廃棄され
ており、工業的に価値の低い方法である。本発明は、こ
の問題点を解決すべく純度の低下を伴わずに、効果的に
Ｌ−カンファースルホン酸を回収し再利用する（＋）Ｐ
ＩＰの改良された製法を提供することを目的としてなさ
れたものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決すべく鋭意検討した結果、２種類のジアステレオ
マー塩を生成せしめた後、光学分割しジアステレオマー
塩をアルカリ水溶液で分解し、水溶液をイオン交換樹脂
に通した後、脱水することによりＬ−カンファースルホ
ン酸を回収出来ることを見出し本発明を完成するに至っ
た。
を解決すべく鋭意検討した結果、２種類のジアステレオ
マー塩を生成せしめた後、光学分割しジアステレオマー
塩をアルカリ水溶液で分解し、水溶液をイオン交換樹脂
に通した後、脱水することによりＬ−カンファースルホ
ン酸を回収出来ることを見出し本発明を完成するに至っ
た。
【０００５】即ち、本発明は、３−フェニル−５−｛２
−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝−イソオキサ
ゾールをＬ−カンファースルホン酸を分割剤として光学
分割して光学活性な３−フェニル−５−｛２−（１−ピ
ロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールを製造
する方法において、光学分割後の３−フェニル−５−
｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキ
サゾールのＬ−カンファースルホン酸塩をアルカリ水溶
液を用いて分解し、得られたＬ−カンファースルホン酸
のアルカリ塩水溶液を強酸性陽イオン交換樹脂に作用さ
せ、Ｌ−カンファースルホン酸水溶液とした後、必要に
応じて濃縮後、水と非混和性の有機溶媒中で共沸脱水の
後、光学活性なＬ−カンファースルホン酸を晶析、単離
回収することを特徴とする３−フェニル−５−｛２−
（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾー
ルの製造方法である。
−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝−イソオキサ
ゾールをＬ−カンファースルホン酸を分割剤として光学
分割して光学活性な３−フェニル−５−｛２−（１−ピ
ロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールを製造
する方法において、光学分割後の３−フェニル−５−
｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキ
サゾールのＬ−カンファースルホン酸塩をアルカリ水溶
液を用いて分解し、得られたＬ−カンファースルホン酸
のアルカリ塩水溶液を強酸性陽イオン交換樹脂に作用さ
せ、Ｌ−カンファースルホン酸水溶液とした後、必要に
応じて濃縮後、水と非混和性の有機溶媒中で共沸脱水の
後、光学活性なＬ−カンファースルホン酸を晶析、単離
回収することを特徴とする３−フェニル−５−｛２−
（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾー
ルの製造方法である。
【０００６】本発明の特徴は高価なＬ−カンファースル
ホン酸を効率的に単離回収し、再度反応に用い、工業的
に効率の良い製法を可能にした事である。
ホン酸を効率的に単離回収し、再度反応に用い、工業的
に効率の良い製法を可能にした事である。
【０００７】本発明を詳細に説明する。本発明で使用す
るラセミ体のＰＩＰの製造は、特開平５−５１３８０号
公報に準じて製造する事が可能である。例えば、ベンズ
アルドキシム及び１−ヘキシン−３−オールを溶媒に溶
解し、次亜塩素酸ナトリウム水溶液、ついでピリジン塩
酸塩水溶液を加え、反応し後処理して、３−フェニル−
５−ブチリルイソオキサゾールを得る。該化合物とピロ
リジンを溶媒に溶解し、ホルマリンと反応させる。反応
液を有機溶媒で有機物を抽出、有機層を水洗することに
よりＰＩＰを製造する事ができる。
るラセミ体のＰＩＰの製造は、特開平５−５１３８０号
公報に準じて製造する事が可能である。例えば、ベンズ
アルドキシム及び１−ヘキシン−３−オールを溶媒に溶
解し、次亜塩素酸ナトリウム水溶液、ついでピリジン塩
酸塩水溶液を加え、反応し後処理して、３−フェニル−
５−ブチリルイソオキサゾールを得る。該化合物とピロ
リジンを溶媒に溶解し、ホルマリンと反応させる。反応
液を有機溶媒で有機物を抽出、有機層を水洗することに
よりＰＩＰを製造する事ができる。
【０００８】本発明を実施するには次のようにすればよ
い。即ち、イソオキサゾール誘導体のラセミ体に、酢酸
アルキルエステル溶媒中、Ｌ−カンファースルホン酸を
作用させて、２種類のジアステレオマー塩を生成させ
る。ついでその溶液を冷却することにより、難溶性ジア
ステレオマー塩（＋）−ＰＩＰ・Ｌ−カンファースルホ
ン塩を選択的に晶出させ、固液を分離する。得られた
（＋）−ＰＩＰ・Ｌ−カンファースルホン酸塩を水と混
和しない有機溶媒に溶解させ、アルカリ水溶液で分解し
て得られたＬ−カンファースルホン酸アルカリ塩水溶
液、及び（−）−ＰＩＰ・Ｌ−カンファースルホン酸酢
酸アルキルエステル溶液をアルカリ水溶液で分解して得
られたＬ−カンファースルホン酸アルカリ塩水溶液を、
強酸性陽イオン交換樹脂に作用させ、得られたＬ−カン
ファースルホン酸水溶液を濃縮後、水と非混和性の溶媒
を加え、共沸脱水し、Ｌ−カンファースルホン酸を単離
すればよい。
い。即ち、イソオキサゾール誘導体のラセミ体に、酢酸
アルキルエステル溶媒中、Ｌ−カンファースルホン酸を
作用させて、２種類のジアステレオマー塩を生成させ
る。ついでその溶液を冷却することにより、難溶性ジア
ステレオマー塩（＋）−ＰＩＰ・Ｌ−カンファースルホ
ン塩を選択的に晶出させ、固液を分離する。得られた
（＋）−ＰＩＰ・Ｌ−カンファースルホン酸塩を水と混
和しない有機溶媒に溶解させ、アルカリ水溶液で分解し
て得られたＬ−カンファースルホン酸アルカリ塩水溶
液、及び（−）−ＰＩＰ・Ｌ−カンファースルホン酸酢
酸アルキルエステル溶液をアルカリ水溶液で分解して得
られたＬ−カンファースルホン酸アルカリ塩水溶液を、
強酸性陽イオン交換樹脂に作用させ、得られたＬ−カン
ファースルホン酸水溶液を濃縮後、水と非混和性の溶媒
を加え、共沸脱水し、Ｌ−カンファースルホン酸を単離
すればよい。
【０００９】本発明で使用されるＬ−カンファースルホ
ン酸としては、具体的には、ブロモカンファースルホン
酸、３−カンファースルホン酸、８−カンファースルホ
ン酸、１０−カンファースルホン酸等が挙げられるが、
特に得られる（＋）ＰＩＰの光学純度等の点から、Ｌ−
１０−カンファースルホン酸が好ましい。
ン酸としては、具体的には、ブロモカンファースルホン
酸、３−カンファースルホン酸、８−カンファースルホ
ン酸、１０−カンファースルホン酸等が挙げられるが、
特に得られる（＋）ＰＩＰの光学純度等の点から、Ｌ−
１０−カンファースルホン酸が好ましい。
【００１０】得られた（＋）−ＰＩＰ・Ｌ−カンファー
スルホン酸塩並びに、その（−）−ＰＩＰ・Ｌ−カンフ
ァースルホン酸塩溶液を分解するには、アンモニア水、
希水酸化ナトリウム水溶液などのアルカリの存在下、０
〜５０℃、好ましくは１０〜３５℃の範囲で実施するこ
とが出来る。
スルホン酸塩並びに、その（−）−ＰＩＰ・Ｌ−カンフ
ァースルホン酸塩溶液を分解するには、アンモニア水、
希水酸化ナトリウム水溶液などのアルカリの存在下、０
〜５０℃、好ましくは１０〜３５℃の範囲で実施するこ
とが出来る。
【００１１】（＋）−ＰＩＰ・Ｌ−カンファースルホン
酸塩並びに、その（−）−ＰＩＰ・Ｌ−カンファースル
ホン酸塩溶液を分解するに要するアルカリの使用量はジ
アステレオマー塩の２当量以上あれば十分である。
酸塩並びに、その（−）−ＰＩＰ・Ｌ−カンファースル
ホン酸塩溶液を分解するに要するアルカリの使用量はジ
アステレオマー塩の２当量以上あれば十分である。
【００１２】カンファースルホン酸アルカリ塩水溶液を
強酸性陽イオン交換樹脂に作用させるには、攪拌槽中で
攪拌し、樹脂を濾別する方法あるいは樹脂を充填した塔
に通液する方法等があるが、後者の方法が好ましい結果
を与える。
強酸性陽イオン交換樹脂に作用させるには、攪拌槽中で
攪拌し、樹脂を濾別する方法あるいは樹脂を充填した塔
に通液する方法等があるが、後者の方法が好ましい結果
を与える。
【００１３】強酸性陽イオン交換樹脂としては、例えば
レバチットＳ−１００、ダイヤイオンＳＫ１Ｂ、ダウエ
ックス５０シリーズ、アンバーライトＩＲ１２０、アン
バーライトＩＲ１１２等が挙げられる。
レバチットＳ−１００、ダイヤイオンＳＫ１Ｂ、ダウエ
ックス５０シリーズ、アンバーライトＩＲ１２０、アン
バーライトＩＲ１１２等が挙げられる。
【００１４】強酸性陽イオン交換樹脂に作用させ、得ら
れた水溶液から、共沸脱水によりＬ−カンファースルホ
ン酸を単離する工程の溶媒としては、Ｌ−カンファース
ルホン酸並びに水を溶解しないで、且つ水より沸点が高
い溶媒であれば特に制限はない、使用する溶媒として
は、例えばトルエン、キシレン等の芳香族系化合物、酢
酸アルキルエステル系化合物が挙げられ、特に酢酸ブチ
ルを用いると、好ましい結果を与える。脱水されたＬ−
カンファースルホン酸は冷却後、濾別、乾燥したのち、
光学分割剤として再利用することが出来る。
れた水溶液から、共沸脱水によりＬ−カンファースルホ
ン酸を単離する工程の溶媒としては、Ｌ−カンファース
ルホン酸並びに水を溶解しないで、且つ水より沸点が高
い溶媒であれば特に制限はない、使用する溶媒として
は、例えばトルエン、キシレン等の芳香族系化合物、酢
酸アルキルエステル系化合物が挙げられ、特に酢酸ブチ
ルを用いると、好ましい結果を与える。脱水されたＬ−
カンファースルホン酸は冷却後、濾別、乾燥したのち、
光学分割剤として再利用することが出来る。
【００１５】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。 参考例 〔３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾールの合
成〕ベンズアルドキシム１００ｇ（０．８２ｍｏｌ）お
よび１−ヘキシン−３−オール９０ｇ（０．９２ｍｏ
ｌ）をジクロロメタン５００ｍｌに溶解した。反応液を
氷冷し、１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液５８０ｇ
（１．０ｍｏｌ）を内温１５〜２５℃に保ちながら３時
間攪拌した。この反応液に１２％次亜塩素酸ナトリウム
水溶液４９０ｇ（０．７９ｍｏｌ）を滴下した。反応液
の内温を１０℃に冷却し、ピリジン塩酸塩水溶液（６Ｎ
塩酸１８ｍｌとピリジン１３ｍｌで調製）を２０分間か
けて滴下した。反応液を７０分間攪拌した後、１２％次
亜塩素酸ナトリウム水溶液４９０ｇ（０．７９ｍｏｌ）
を滴下した。内温を１０℃に冷却して再び、ピリジン塩
酸塩水溶液（６Ｎ塩酸１４ｍｌとピリジン６．７ｍｌで
調製）を１０分間かけて滴下し、７０分間攪拌した。こ
の溶液に１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液を滴下し
た。再度、内温を１０℃に冷却してピリジン塩酸塩水溶
液及び１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液を加える操作
を繰り返した。反応液を分液して得られたジクロロメタ
ン層に５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液１０００ｍｌを
加えて３０分間攪拌した。反応液を分液して得られたジ
クロロメタン層を水１０００ｍｌ、１Ｎ塩酸水１０００
ｍｌの順に洗浄した。得られたジクロロメタン層を加熱
濃縮して得た残渣をエタノール４００ｍｌから再結晶し
て３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾール１０６
ｇ（０．４９ｍｏｌ）を得た。ベンズアルドオキシムに
対する収率は５９．６ｍｏｌ％であった。 融点 ８９〜９０℃
する。 参考例 〔３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾールの合
成〕ベンズアルドキシム１００ｇ（０．８２ｍｏｌ）お
よび１−ヘキシン−３−オール９０ｇ（０．９２ｍｏ
ｌ）をジクロロメタン５００ｍｌに溶解した。反応液を
氷冷し、１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液５８０ｇ
（１．０ｍｏｌ）を内温１５〜２５℃に保ちながら３時
間攪拌した。この反応液に１２％次亜塩素酸ナトリウム
水溶液４９０ｇ（０．７９ｍｏｌ）を滴下した。反応液
の内温を１０℃に冷却し、ピリジン塩酸塩水溶液（６Ｎ
塩酸１８ｍｌとピリジン１３ｍｌで調製）を２０分間か
けて滴下した。反応液を７０分間攪拌した後、１２％次
亜塩素酸ナトリウム水溶液４９０ｇ（０．７９ｍｏｌ）
を滴下した。内温を１０℃に冷却して再び、ピリジン塩
酸塩水溶液（６Ｎ塩酸１４ｍｌとピリジン６．７ｍｌで
調製）を１０分間かけて滴下し、７０分間攪拌した。こ
の溶液に１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液を滴下し
た。再度、内温を１０℃に冷却してピリジン塩酸塩水溶
液及び１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液を加える操作
を繰り返した。反応液を分液して得られたジクロロメタ
ン層に５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液１０００ｍｌを
加えて３０分間攪拌した。反応液を分液して得られたジ
クロロメタン層を水１０００ｍｌ、１Ｎ塩酸水１０００
ｍｌの順に洗浄した。得られたジクロロメタン層を加熱
濃縮して得た残渣をエタノール４００ｍｌから再結晶し
て３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾール１０６
ｇ（０．４９ｍｏｌ）を得た。ベンズアルドオキシムに
対する収率は５９．６ｍｏｌ％であった。 融点 ８９〜９０℃
【００１６】実施例１ 〔（＋）ＰＩＰ塩酸塩の合成〕 １）（＋）ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファースルホン酸塩 ３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾール１００ｇ
（０．４６６ｍｏｌ）及びピロリジン３９．７ｇ（０．
５５５ｍｏｌ）をメタノール３１０ｇに加えた反応液を
攪拌し、内温を２０〜３０℃に保ちながら３７％ホルマ
リン４５．２ｇ（０．５５５ｍｏｌ）を滴下した。滴下
終了後、内温を２０〜３０℃に保ちながら１時間攪拌し
た。反応液に酢酸ブチル８９０ｇを加え、抽出後に水１
５０ｇを加えて分液し、有機層を得た。その有機層を水
１５０ｇで数回洗浄した後、有機層にＬ−１０−カンフ
ァースルホン酸（〔α〕２０Ｄ＝２１°（Ｃ＝２，
水））２１８．５ｇ（０．８７ｍｏｌ）を加えて、５０
〜５５℃の温度で３０分間保温し溶解させた。引き続き
該反応液を０〜５℃で２時間冷却し、析出した結晶を濾
取し、１２０ｇの酢酸ブチルで洗浄後、減圧乾燥して目
的とする（＋）−ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファースルホ
ン酸塩１６７ｇ（０．２１９ｍｏｌ）を得た。収率は、
３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾールに対して
４７．０％であった。〔α〕２０Ｄ＝−１４．４°（Ｃ
＝０．５，エタノール） 光学純度 ９８．５％ｅｅ また、濾洗液１２５８ｇ中には（＋）及び（−）体のＰ
ＩＰ−Ｌ−１０−カンファースルホン酸塩２２２ｇ
（０．２９１ｍｏｌ）を含有していた。
（０．４６６ｍｏｌ）及びピロリジン３９．７ｇ（０．
５５５ｍｏｌ）をメタノール３１０ｇに加えた反応液を
攪拌し、内温を２０〜３０℃に保ちながら３７％ホルマ
リン４５．２ｇ（０．５５５ｍｏｌ）を滴下した。滴下
終了後、内温を２０〜３０℃に保ちながら１時間攪拌し
た。反応液に酢酸ブチル８９０ｇを加え、抽出後に水１
５０ｇを加えて分液し、有機層を得た。その有機層を水
１５０ｇで数回洗浄した後、有機層にＬ−１０−カンフ
ァースルホン酸（〔α〕２０Ｄ＝２１°（Ｃ＝２，
水））２１８．５ｇ（０．８７ｍｏｌ）を加えて、５０
〜５５℃の温度で３０分間保温し溶解させた。引き続き
該反応液を０〜５℃で２時間冷却し、析出した結晶を濾
取し、１２０ｇの酢酸ブチルで洗浄後、減圧乾燥して目
的とする（＋）−ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファースルホ
ン酸塩１６７ｇ（０．２１９ｍｏｌ）を得た。収率は、
３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾールに対して
４７．０％であった。〔α〕２０Ｄ＝−１４．４°（Ｃ
＝０．５，エタノール） 光学純度 ９８．５％ｅｅ また、濾洗液１２５８ｇ中には（＋）及び（−）体のＰ
ＩＰ−Ｌ−１０−カンファースルホン酸塩２２２ｇ
（０．２９１ｍｏｌ）を含有していた。
【００１７】２）〔（＋）ＰＩＰ塩酸塩の合成〕 １）で得られた（＋）−ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファー
スルホン酸塩１６０ｇ（０．２１０ｍｏｌ）を装入した
３ｌの４つ口フラスコに室温下、クロロホルム８３２ｇ
を装入・溶解し、更に純水９１９ｇを装入した。次に、
５％アンモニア水１７７ｇ（０．５２ｍｏｌ）を滴下装
入し、３０分間攪拌後、分液し、Ｌ−１０−カンファー
スルホン酸のアンモニウム塩水溶液１２０６ｇを得た。
クロロホルム層を５％アンモニア水９５．４ｇ、水２７
２．３ｇの順で洗浄した。この有機層に６．６７％塩酸
水４７６．５ｇを装入し２０〜２５℃で３０分間攪拌
し、分液してクロロホルム層を得た。得られたクロロホ
ルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリ
ウムを濾別して得たクロロホルム溶液に酢酸エチル１８
３７ｇを滴下した。この溶液を氷冷却下、３時間攪拌し
た。析出した結晶を濾取して酢酸エチルで洗浄して目的
とする（＋）ＰＩＰ塩酸塩５６．６ｇ（０．１６９ｍｏ
ｌ）を得た。（＋）ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファースル
ホン酸塩に対しての収率は８０．６ｍｏｌ％であった。
また、３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾールに
対しての収率は３７．９ｍｏｌ％であった。 融点 １
５８〜１５９．５℃ 〔α〕２０Ｄ＝＋２９．０°（Ｃ＝０．５，水） 光学
純度 ９９．９％ｅｅ以上
スルホン酸塩１６０ｇ（０．２１０ｍｏｌ）を装入した
３ｌの４つ口フラスコに室温下、クロロホルム８３２ｇ
を装入・溶解し、更に純水９１９ｇを装入した。次に、
５％アンモニア水１７７ｇ（０．５２ｍｏｌ）を滴下装
入し、３０分間攪拌後、分液し、Ｌ−１０−カンファー
スルホン酸のアンモニウム塩水溶液１２０６ｇを得た。
クロロホルム層を５％アンモニア水９５．４ｇ、水２７
２．３ｇの順で洗浄した。この有機層に６．６７％塩酸
水４７６．５ｇを装入し２０〜２５℃で３０分間攪拌
し、分液してクロロホルム層を得た。得られたクロロホ
ルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリ
ウムを濾別して得たクロロホルム溶液に酢酸エチル１８
３７ｇを滴下した。この溶液を氷冷却下、３時間攪拌し
た。析出した結晶を濾取して酢酸エチルで洗浄して目的
とする（＋）ＰＩＰ塩酸塩５６．６ｇ（０．１６９ｍｏ
ｌ）を得た。（＋）ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファースル
ホン酸塩に対しての収率は８０．６ｍｏｌ％であった。
また、３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾールに
対しての収率は３７．９ｍｏｌ％であった。 融点 １
５８〜１５９．５℃ 〔α〕２０Ｄ＝＋２９．０°（Ｃ＝０．５，水） 光学
純度 ９９．９％ｅｅ以上
【００１８】〔Ｌ−１０−カンファースルホン酸の回
収〕 ３）〔（＋）ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファースルホン酸
塩からの脱塩〕 実施例１の２）で得られたＬ−１０−カンファースルホ
ン酸のアンモニウム塩水溶液１２０６ｇを強酸性陽イオ
ン交換樹脂レバチットＳ−１００ １７００ｃｃを充填
した塔（内径７０ｍｍ，高さ５００ｍｍ）に通じ、純水
２８００ｇで樹脂を洗浄し、Ｌ−１０−カンファースル
ホン酸水溶液４０１０ｇを得た。この水溶液中にはＬ−
１０−カンファースルホン酸を９３ｇを含有していた。
収〕 ３）〔（＋）ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファースルホン酸
塩からの脱塩〕 実施例１の２）で得られたＬ−１０−カンファースルホ
ン酸のアンモニウム塩水溶液１２０６ｇを強酸性陽イオ
ン交換樹脂レバチットＳ−１００ １７００ｃｃを充填
した塔（内径７０ｍｍ，高さ５００ｍｍ）に通じ、純水
２８００ｇで樹脂を洗浄し、Ｌ−１０−カンファースル
ホン酸水溶液４０１０ｇを得た。この水溶液中にはＬ−
１０−カンファースルホン酸を９３ｇを含有していた。
【００１９】４）〔（−）ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファ
ースルホン酸塩からの脱塩〕 先に得られた（−）−ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファース
ルホン酸を含む濾洗液１２５８ｇを２０〜２５℃で、５
％アンモニア水２３７ｇ（０．７ｍｏｌ）を滴下装入し
１０分間攪拌後分液し、Ｌ−１０−カンファースルホン
酸のアンモニウム塩水溶液２１８ｇを得た。このＬ−１
０−カンファースルホン酸のアンモニウム塩水溶液２１
８ｇを強酸性陽イオン交換樹脂レバチットＳ−１００
１７００ｃｃを充填した塔（内径７０ｍｍ，高さ５００
ｍｍ）に通じ、純水２０００ｇで樹脂を洗浄し、Ｌ−１
０−カンファースルホン酸水溶液２１８６ｇを得た。こ
の水溶液中にはＬ−１０−カンファースルホン酸を１２
４ｇ含有していた。
ースルホン酸塩からの脱塩〕 先に得られた（−）−ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファース
ルホン酸を含む濾洗液１２５８ｇを２０〜２５℃で、５
％アンモニア水２３７ｇ（０．７ｍｏｌ）を滴下装入し
１０分間攪拌後分液し、Ｌ−１０−カンファースルホン
酸のアンモニウム塩水溶液２１８ｇを得た。このＬ−１
０−カンファースルホン酸のアンモニウム塩水溶液２１
８ｇを強酸性陽イオン交換樹脂レバチットＳ−１００
１７００ｃｃを充填した塔（内径７０ｍｍ，高さ５００
ｍｍ）に通じ、純水２０００ｇで樹脂を洗浄し、Ｌ−１
０−カンファースルホン酸水溶液２１８６ｇを得た。こ
の水溶液中にはＬ−１０−カンファースルホン酸を１２
４ｇ含有していた。
【００２０】５）〔Ｌ−１０−カンファースルホン酸水
溶液からの単離〕 ３），４）で得られたＬ−１０−カンファースルホン酸
水溶液６１９６ｇを５０℃、減圧下で濃縮して３１４ｇ
の濃縮マスを得た。濃縮マスに２００ｇの酢酸ブチルを
装入して液温が１２５℃になるまで脱水し、その後５℃
まで冷却して１時間晶析した。濾過を行い、７０ｇの酢
酸ブチルで洗浄し、固体を濾取した後、６０℃で乾燥さ
せて、１７７ｇのＬ−１０−カンファースルホン酸を回
収した。収率は実施例１で使用したＬ−１０−カンファ
ースルホン酸に対して８０．０％であった。 ［α］２０Ｄ＝−２０．２°（Ｃ＝２，水） 純度９
８．８％
溶液からの単離〕 ３），４）で得られたＬ−１０−カンファースルホン酸
水溶液６１９６ｇを５０℃、減圧下で濃縮して３１４ｇ
の濃縮マスを得た。濃縮マスに２００ｇの酢酸ブチルを
装入して液温が１２５℃になるまで脱水し、その後５℃
まで冷却して１時間晶析した。濾過を行い、７０ｇの酢
酸ブチルで洗浄し、固体を濾取した後、６０℃で乾燥さ
せて、１７７ｇのＬ−１０−カンファースルホン酸を回
収した。収率は実施例１で使用したＬ−１０−カンファ
ースルホン酸に対して８０．０％であった。 ［α］２０Ｄ＝−２０．２°（Ｃ＝２，水） 純度９
８．８％
【００２１】実施例２ 〔回収Ｌ−カンファースルホン酸による（＋）ＰＩＰ塩
酸塩合成〕 １）（＋）ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファースルホン酸塩 ３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾール１２０ｇ
（０．５６ｍｏｌ）及びピロリジン４７．６ｇ（０．６
４０ｍｏｌ）をメタノール３７２ｇに加えた反応液を攪
拌し、内温を２０〜３０℃に保ちながら３７％ホルマリ
ン５４．４ｇ（０．６７０ｍｏｌ）を滴下した。滴下終
了後、内温を２０〜３０℃に保ちながら１時間攪拌し
た。反応液に酢酸ブチル１０４６ｇを加え、抽出後に水
３２０ｇを加えて分液し、有機層を得た。その有機層を
水３２０ｇで数回洗浄した後で有機層に実施例１で得ら
れたＬ−カンファースルホン酸（〔α〕２０Ｄ＝−２
０．２°（Ｃ＝２，水））１８３．０ｇ（０．７３ｍｏ
ｌ）及び新Ｌ−１０−カンファースルホン酸（〔α〕２
０Ｄ＝−２１°（Ｃ＝２，水））８２．７ｇ（０．３４
ｍｏｌ）を加えて、５０〜５５℃の温度で３０分間保温
し溶解させた。引き続き該反応液を０〜５℃で２時間冷
却し、析出した結晶を濾取し、１２０ｇの酢酸ブチルで
洗浄後、減圧乾燥して目的とする（＋）−ＰＩＰ−Ｌ−
１０−カンファースルホン酸塩１７９ｇ（０．２３５ｍ
ｏｌ）を得た。収率は、３−フェニル−５−ブチリルイ
ソオキサゾールに対して４２．０％であった。〔α〕２
０Ｄ＝−１４．４°（Ｃ＝０．５，エタノール） 光学
純度 ９８．５％ｅｅ また、濾洗液１３０４ｇ中には（＋）−ＰＩＰ−Ｌ−１
０−カンファースルホン酸塩２０１ｇ（０．２６４ｍｏ
ｌ）を含有していた。
酸塩合成〕 １）（＋）ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファースルホン酸塩 ３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾール１２０ｇ
（０．５６ｍｏｌ）及びピロリジン４７．６ｇ（０．６
４０ｍｏｌ）をメタノール３７２ｇに加えた反応液を攪
拌し、内温を２０〜３０℃に保ちながら３７％ホルマリ
ン５４．４ｇ（０．６７０ｍｏｌ）を滴下した。滴下終
了後、内温を２０〜３０℃に保ちながら１時間攪拌し
た。反応液に酢酸ブチル１０４６ｇを加え、抽出後に水
３２０ｇを加えて分液し、有機層を得た。その有機層を
水３２０ｇで数回洗浄した後で有機層に実施例１で得ら
れたＬ−カンファースルホン酸（〔α〕２０Ｄ＝−２
０．２°（Ｃ＝２，水））１８３．０ｇ（０．７３ｍｏ
ｌ）及び新Ｌ−１０−カンファースルホン酸（〔α〕２
０Ｄ＝−２１°（Ｃ＝２，水））８２．７ｇ（０．３４
ｍｏｌ）を加えて、５０〜５５℃の温度で３０分間保温
し溶解させた。引き続き該反応液を０〜５℃で２時間冷
却し、析出した結晶を濾取し、１２０ｇの酢酸ブチルで
洗浄後、減圧乾燥して目的とする（＋）−ＰＩＰ−Ｌ−
１０−カンファースルホン酸塩１７９ｇ（０．２３５ｍ
ｏｌ）を得た。収率は、３−フェニル−５−ブチリルイ
ソオキサゾールに対して４２．０％であった。〔α〕２
０Ｄ＝−１４．４°（Ｃ＝０．５，エタノール） 光学
純度 ９８．５％ｅｅ また、濾洗液１３０４ｇ中には（＋）−ＰＩＰ−Ｌ−１
０−カンファースルホン酸塩２０１ｇ（０．２６４ｍｏ
ｌ）を含有していた。
【００２２】２）〔（＋）ＰＩＰ塩酸塩の合成〕 １）で得られた（＋）−ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファー
スルホン酸塩１７８ｇ（０．２３３ｍｏｌ）を装入した
３ｌの４つ口フラスコに室温下、クロロホルム９２５ｇ
を装入・溶解し、更に純水１０２２ｇを装入した。次
に、５％アンモニア水１９７ｇ（０．５８ｍｏｌ）を滴
下装入し、３０分攪拌後分液し、Ｌ−１０−カンファー
スルホン酸のアンモニウム塩水溶液１３３７ｇを得た。
クロロホルム層を５％アンモニア水１０６ｇ、水３０２
ｇの順で洗浄した。この有機層に６．６７％塩酸水５２
９．８ｇを装入し２０〜２５℃で３０分間攪拌し、分液
してクロロホルム層を得た。得られたクロロホルム溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾
別して得たクロロホルム溶液に酢酸エチル２０４３ｇを
滴下した。この溶液を氷冷却下、３時間攪拌した。析出
した結晶を濾取して酢酸エチルで洗浄して目的とする
（＋）ＰＩＰ塩酸塩を６６．７ｇ（０．１６９ｍｏｌ）
を得た。（＋）ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファースルホン
酸塩に対しての収率は８５．４ｍｏｌ％であった。ま
た、３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾールに対
しての収率は３５．９ｍｏｌ％であった。 融点 １５
８〜１５９．５℃ 〔α〕２０Ｄ＝＋２９．０°（Ｃ＝０．５，水） 光学
純度 ９９．９％ｅｅ以上
スルホン酸塩１７８ｇ（０．２３３ｍｏｌ）を装入した
３ｌの４つ口フラスコに室温下、クロロホルム９２５ｇ
を装入・溶解し、更に純水１０２２ｇを装入した。次
に、５％アンモニア水１９７ｇ（０．５８ｍｏｌ）を滴
下装入し、３０分攪拌後分液し、Ｌ−１０−カンファー
スルホン酸のアンモニウム塩水溶液１３３７ｇを得た。
クロロホルム層を５％アンモニア水１０６ｇ、水３０２
ｇの順で洗浄した。この有機層に６．６７％塩酸水５２
９．８ｇを装入し２０〜２５℃で３０分間攪拌し、分液
してクロロホルム層を得た。得られたクロロホルム溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾
別して得たクロロホルム溶液に酢酸エチル２０４３ｇを
滴下した。この溶液を氷冷却下、３時間攪拌した。析出
した結晶を濾取して酢酸エチルで洗浄して目的とする
（＋）ＰＩＰ塩酸塩を６６．７ｇ（０．１６９ｍｏｌ）
を得た。（＋）ＰＩＰ−Ｌ−１０−カンファースルホン
酸塩に対しての収率は８５．４ｍｏｌ％であった。ま
た、３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾールに対
しての収率は３５．９ｍｏｌ％であった。 融点 １５
８〜１５９．５℃ 〔α〕２０Ｄ＝＋２９．０°（Ｃ＝０．５，水） 光学
純度 ９９．９％ｅｅ以上
【００２３】
【発明の効果】以上説明したように、本発明はＰＩＰを
Ｌ−カンファースルホン酸にて光学分割して得られた結
晶もしくはその濾洗液をアルカリを脱塩剤として用い、
Ｌ−カンファースルホン酸のアルカリ塩の水溶液を強酸
性陽イオン交換樹脂に作用させることによりＬ−カンフ
ァースルホン酸の水溶液を得ることが可能となった。更
に、この水溶液を濃縮し酢酸ブチル等の有機溶媒で共沸
脱水することにより晶析させることで、Ｌ−カンファー
スルホン酸を簡便に単離する手段を提供するもので、工
業的に価値の高い製造方法である。
Ｌ−カンファースルホン酸にて光学分割して得られた結
晶もしくはその濾洗液をアルカリを脱塩剤として用い、
Ｌ−カンファースルホン酸のアルカリ塩の水溶液を強酸
性陽イオン交換樹脂に作用させることによりＬ−カンフ
ァースルホン酸の水溶液を得ることが可能となった。更
に、この水溶液を濃縮し酢酸ブチル等の有機溶媒で共沸
脱水することにより晶析させることで、Ｌ−カンファー
スルホン酸を簡便に単離する手段を提供するもので、工
業的に価値の高い製造方法である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 三田 隆一 東京都千代田区霞が関三丁目２番５号 三 井東圧化学株式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】 ラセミ体３−フェニル−５−｛２−（１
−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールを
Ｌ−カンファースルホン酸を分割剤として光学分割して
光学活性な３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニ
ルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールを製造する方法
において、光学分割後の３−フェニル−５−｛２−（１
−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールの
Ｌ−カンファースルホン酸塩をアルカリ水溶液を用いて
分解し、得られたＬ−カンファースルホン酸のアルカリ
水溶液を強酸性陽イオン交換樹脂に作用させ、Ｌ−カン
ファースルホン酸水溶液とした後、必要に応じて濃縮
後、水と非混和性の有機溶媒中で共沸脱水の後、Ｌ−カ
ンファースルホン酸を晶析、単離回収することを特徴と
する光学活性な３−フェニル−５｛２−（１−ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール及びその塩の
製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13168995A JPH08325262A (ja) | 1995-05-30 | 1995-05-30 | （＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールおよびその塩の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13168995A JPH08325262A (ja) | 1995-05-30 | 1995-05-30 | （＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールおよびその塩の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08325262A true JPH08325262A (ja) | 1996-12-10 |
Family
ID=15063915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13168995A Pending JPH08325262A (ja) | 1995-05-30 | 1995-05-30 | （＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールおよびその塩の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08325262A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2019507191A (ja) * | 2016-03-11 | 2019-03-14 | チロケム カンパニー， リミテッド | テレフタリリデンジカンフルスルホン酸塩の酸性化方法 |
-
1995
- 1995-05-30 JP JP13168995A patent/JPH08325262A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2019507191A (ja) * | 2016-03-11 | 2019-03-14 | チロケム カンパニー， リミテッド | テレフタリリデンジカンフルスルホン酸塩の酸性化方法 |
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