JPH01180867A

JPH01180867A - 光学分割法

Info

Publication number: JPH01180867A
Application number: JP63194226A
Authority: JP
Inventors: Toshihiro Fujiwara; 藤原　敏洋; Yukio Sato; 幸雄佐藤
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-08-03
Filing date: 1988-08-03
Publication date: 1989-07-18
Anticipated expiration: 2012-07-23
Also published as: JP2632952B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明は光学活性な、特に　（Ｓ）−３−アルキル−３
，４−ジヒドロ−２８−［１，４］ベンゾオキサジン誘
導体およびその製造法に関する。この光学活性化合物は
強い抗菌活性を有する化合物、例えばＳ−（−）　−９
−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ　−７Ｈ
−ピリド−［１，２，３−ｄｅ］　［１，４］　ヘンジ
オキサジン−６−カルボン酸（特開昭６２−８７５７７
号公報参照）の製造中間体として有用である。

〈従来の技術〉従来、化合物［ＩＩ（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、Ｒは低級アルキル基を意味する：）の光
学異性体の製法としては、式［ＩＩの化合物を光学活性
なプロリン誕導体に変換して分離する方法（欧州特許出
願公開第２０６２８３号公報参照）がある。しかしこの
方法は、分割剤のプロリンが高価であること、また分割
剤の回収が困難である等の欠点がある。さらに他の方法
として不斉加水分解酵素による方法（特開昭６２−８７
５７７号公報参照）もある。

〈発明によって解決された問題点〉本発明者らは安価でかつ回収も可能な分割剤を用い、基
質との塩形成によって光学分割を達成するべく鋭意検討
した。その結果、化合物［ＩＩの（±）一体とカンファ
ー−１０−スルホン酸［ｎ］の光学活性体を混合し、塩
［ｍ　］を形成させると、用いた化合物［Ｉ！］の光学活性体の
種類に応じ、化合物［ＩＩの異性体のうちの一方の異性
体との塩の方がもう一方との塩よりも溶媒への溶解性が
低い性状の塩を形成する為、晶析し易いことを見い出し
た。さらにこの塩から化合物［ＩＩの光学活性体を遊離
体として単離する際や、不要の光学異性体の塩が主体で
ある混合物から、使用した分割剤が収率、純度ともに良
好に回収されることを見い出し本発明を完成した。

〈発明の構成〉本発明は式［１１１−５ＲＩ（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、Ｒは低級アルキル基を意味する。）で表
わされる　（Ｓ）−３−アルキルベンゾオキサジン銹導
体と　（Ｒ）　−（−）−カンファー−１０−スルホン
酸とからなる塩に関し、さらに前記式中、Ｘが水素原子
、Ｙ及びＺはいずれもフッ素原子、Ｒがメチル基である
化合物に関し、さらに式（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立
して水素原子もしくはハロゲン原子を、Ｒは低級アルキ
ル基を意味する。）で表わされる　（±）−３−アルキ
ル−３，４−ジヒドロ−２８−［１，４］ベンゾオキサ
ジン化合物を光学活性なカンファー−１０−スルホン酸
を分割剤として用いて分割する光学活性ベンゾオキサジ
ン話導体の製法に関し、さらに前記式中、Ｘが水素原子
、Ｙ及びＺはいずれもフッ素原子、Ｒがメチル基である
化合物の製法に関する。

構造式から明らかなように化合物［ＩＩ及び化金物［Ｉ
Ｉ　］は不斉炭素を各々−個ずつ有しており、各々２種
ずつの対掌体である異性体が存在する。

そこで化合物［］　と化合物［ＩＩ　］とから塩を形成
させると４種類のジアステレオマーの塩が生成する。本
発明者はこれらの４種の塩のうちの２種の塩が有機溶媒
への溶解度が小さく、容易に析出することを見い出した
。化合物　［ＩＩ及び化合物［ｉ目とを含水カルボン酸
系有機溶媒に完全に溶解させた後晶析させると、塩［Ｉ
ＩＩ　］が析出する。

この析出物として得られる塩［ＩＩＩ　］は１、化合物
［ＩＩ　と化合物［＋１］の各々の異性体のうちの一方
から構成されていることが判明した。分割剤である化合
物［１１］の光学異性体の種類と、これによって得られ
る分割成績体の異性体の種類の対応は次の表に示した如
くである。

表８分割剤と分割成績体の光学異性体の組合せ表から明
らかなように化合物　［ＩＩの　（Ｓ）　−（−）　−
体を分離するためには化合物［ＩＩ　］の　（Ｒ）　−
（＋）　−体を使用すればよ（、化合物［ＩＩの　（Ｒ
）　−（＋）　−体を分離するには化合物［ＩＩ　］の
　（Ｓ）　−（−）一体を使用すれば良い。このように
化合物［＋１］の光学異性体を使い分けることで、化合
物　［ＩＩの異性体の各々が塩［ＩＩＩ　］として得ら
れる。そして得られた塩は再結晶を反復することでさら
に光学純度を高めることかできる。

化合物［ＩＩの光学活性体の遊離体は、単離された塩を
塩基て処理した後に有機溶媒で抽出することで得られ、
この際、光学純度は保持される。

また、塩［ＩＩＩ　］を塩基で処理した後の水層からは
分割剤の化合物［＋１］が収率、品質ともに良好に回収
され、反復使用が可能である。

塩［ＩＩＩ　］を得る反応の開始方法は、溶媒中にラセ
ミ体の化合物　［ＩＩ　とどちらか一方の光学異性体の
化合物［１１］とを一括に混合するか、又は化合物［Ｉ
Ｉをカルボン酸系溶媒に、そして化合物［＋１］　の一
方の異性体を水に各々溶解した後に混合してもよい。

混合後、７０〜１００℃で撹拌して３０分から１時間で
溶解し、その後氷冷下５〜１０℃で撹拌しつつ数時間か
ら一晩かけて塩［ＩＩＩ　］の晶析を行なう。また、塩
［ＩＩＩ　］の再結晶を反復する際、初期に晶析し難い
場合があり、種晶接種等を行なう必要があるが再結晶を
反復するうちに晶析は容易となる。

本発明に於いて化合物［ＩＩ　と化合物［＋１］　との
混合比は等モルで行なうのが一般的である。

斯かる反応の溶媒は酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカル
ボン酸系有機溶媒が良く、好ましくは酢酸、特に含水率
１０〜５０％の酢酸が好ましい。溶媒の使用量は化合物
［ＩＩ　に対して５〜２０倍量が良く、特に１０〜２０
倍量が好ましい。塩［ＩＩＩ　］は晶析後に濾取し、仕
込時と同一の少量の溶媒、あるいはエーテル等、塩［Ｉ
ＩＩ　］に不活性な有機溶媒にて洗浄し乾燥する。

得られた塩は塩基で処理後、有機溶媒で抽出することに
よって化合物［ＩＩの遊離の光学活性体が高い光学純度
のまま容易に単離できる。斯かる塩基としては、化合物
　［ＩＩ　よりも強い塩基ならば有機、無機の何れても
良いが、好ましくは無機塩基、例えばナトリウム、カリ
ウム等の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等が挙げられる。

また斯かる抽出に用いる溶媒は特に限定もないが、クロ
ロホルム、１．２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素か好ましい。　生成物の光学純度は特開昭６２−８
７５７７号公報に示されている高速液体クロマトグラフ
ィー（以下ＨＰＬＣと略す）を用いる方法によって定量
することができる。再結晶を３〜４回反復したのちに得
られた化合物　［ＩＩの光学活性体の光学純度は９８ｋ
ｅ、ｅ以上であった。

得られる光学活性体の収率は再結晶母液ないし２成品の
リサイクルにより向上が可能であり、出発原料の化合物
　［ＩＩ　に対して３鴎以上である。

分割剤である化合物　［１１］　は次の様にして容易に
回収できる。遊離の光学活性体を分離した後の水層、あ
るいは不要の光学異性体が主体である塩の場合は混合物
を塩基で処理し、クロロボルム等で遊離のベンゾオキサ
ジン化合物　［■コを抽出によって先ず分離する。水層
を酸性化し、必要ならば濃縮してクロロホルム、１．２
−ジクロロエタン等の種々の有機溶媒で抽出することで
回収される。

回収された化合物［＋１］　は融点、旋光度等公知の物
性値を示し、良好な純度で回収されることが示された。

また回収品を分割に再使用しても、分割効率には変化が
なく同等の分割効率が確認された。

く本発明の効果〉本発明は高価な光学分割剤を使用することなく再結晶と
いう容易な操作で効率的に、しかも高品質な化合物［Ｉ
Ｉの光学活性体を得ることが可能なこと、さらにはこの
分割剤の再使用が可能なことから工業的に極めて有用な
方法である。

以下、本発明の構成と効果を実施例によって具体的に説
明するが、本発明はこの実施例に限定されるものではな
い。

実施例１（±）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２８−［１，４］ベンゾオキサジン（以下　（
±）−ＦＢＯと略す）Ｉｇ及び　（Ｒ）　−（−）−カ
ンファー−１０−スルホン酸−水和物（以下Ｒ−ＣＳＡ
と略す）　１．３５ｇを２へ含水酢酸１０ｍ１に加え７
０〜８０℃に加温し撹拌下に溶解した。溶解後、水冷下
５〜１０℃で数時間撹拌して晶析させ結晶１ｇを得た。

収率：４６＊（（±）−ＦＢＯに対し）。

この結晶を水酸化ナトリウム水溶液にてＩＡ理後後ジク
ロロエタンて抽出し抽出液を濃縮した。得られた残留物
を前述のＨＰＬＣ法で光学純度を測定Ｌ　４９．２零ｅ
、ｅ、であった。溶媒の含水率の変化による　（±）−
ＦＢＯに対する収率及び光学純度は下表の通りであった
。

表、溶媒含水率と収率・光学純度実施例２：（±）−ＦＢｏ　１０ｇおよびＲ−Ｃ５Ａ　１３．５ｇ
　　を２０零含水酢酸１２０ｍ１に加え、実施例１と同
様に溶解した後に晶析させ結晶を得た。再結晶を２回反
復し、結晶（Ｉｌｌ−５Ｒ９Ｘ−）１．　Ｙ−２−Ｆ、
　Ｒ−Ｃ）Ｉ３）　３．３４＆を得た。

融点：　２１５−２１８℃。

比旋光度・［α］。−４２，９°（ｃ＝１．０．メタノ
ール）元素分析値：　Ｃｌ９）１２５Ｆ２ＮＯ５ｓ　　
として計算値　Ｃ５４，δδ　ＨＩｉ、０４　　Ｎ　３
．３５分析値　Ｃ５４，６１８６，２２Ｎ　３．２２こ
の結晶を前述と同様に水酸化ナトリウム水溶液で処理し
た後にジクロロエタンにて抽出し、抽出液を濃縮し残留
物として１．４８ｇの油状物を得た。

収率：　　１＋、ａ＊　（対　（±）、−ＦＢＯ）。こ
のものは、ＩＲｌＮＭＲ，ＧＣ，ＴＬＣ等による分析及
びＨＰＬＣによる光学純度定量等により　（Ｓ）　−（
−）　−７、８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２８−［１，４］ベンゾオキサジン（以下　（
−）−ＦＢＯと略す）に一致し、光学純度は９８！ｋｅ
、ｅ　　であった。

実施例３実施例２と同様に操作し、再結晶を４回反復し晶析母液
（以下ＭＬと略す）及び２成品を次ロットヘリサイクル
した（フローチャート参照）。

その結果、ＲＬＩＮ３では収率３ｏ９６、光学純度９９
！ｌ；ｅ、ｅ。

で　（−）−ＦＢＯを得た。

実施例４・（＋）−Ｆｅａ　Ｏ，７４ｇ及び回収したＲ−Ｃ５Ａ　
１．０ｇを２０３含水酢酸９ｍｌに加え、前記と同様に
晶析を行ない結晶０．９ｇを得た。収率は５４９６であ
った。氷晶を塩基で処理し、抽出した後光学純度を測定
し５９．５ｋｅ、ｅ　　であった。この光学純度は新品
のＲ−Ｃ５Ａを使用した時と遜色ない。

実施例５゜（±）−ＦＢｏ　５５５ｍｇ及び　（Ｓ）　−（”）−
カンファー−１０−スルホン酸−水和物、７５０ｍｇを
１５１含水酢酸１３ｍ１に加え、前記と同様に晶析を行
なって、結晶０．２３ｇ　ヲ得た。収率　１７．８４ｋ
。

融点：　２１５−２１８℃。

比旋光度＝［α］Ｄ　＋４３．３”　（ｃ−１，０，メ
タノール）本品を塩基で処理して遊離体とした後、光学
純度を測定し　（＋）体として５０９６ｅ、ｅ、であっ
た。このものはさらに精製してＩＲやＮＭＲ等の機器分
析の結果モしてＨＰＬＣツバターンより、（Ｒ）　−Ｄ
）　−７、ｓ−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−２８−［１，４］ベンゾオキサジンに一致した。

【図面の簡単な説明】

図は再結晶のフローチャートである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、Ｒは低級アルキル基を意味する。）で表
わされる（Ｓ）−３−アルキルベンゾオキサジン誘導体
と（Ｒ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸とか
らなる塩。
（２）前記式中、Ｘが水素原子、Ｙ及びＺはいずれもフ
ッ素原子、Ｒがメチル基である特許請求の範囲第一項記
載の塩。
（３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、Ｒは低級アルキル基を意味する。）で表
わされる（±）−３−アルキル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン誘導体を光学活性なカ
ンファー−１０−スルホン酸を分割剤として用いて分割
することを特徴とする光学活性ベンゾオキサジン類の製
法。
（４）前記式中、Ｘが水素原子、Ｙ及びＺがいずれもフ
ッ素原子、Ｒがメチル基である特許請求の範囲第三項記
載の光学活性ベンゾオキサジン類の製法。