JP2873609B2 - トレオ―２―ヒドロキシ―３―（２―アミノフェニルチオ）―３―（４―メトキシフェニル）プロピオン酸低級アルキルエステルの光学分割法 - Google Patents
トレオ―２―ヒドロキシ―３―（２―アミノフェニルチオ）―３―（４―メトキシフェニル）プロピオン酸低級アルキルエステルの光学分割法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C319/28—Separation; Purification
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- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はジルチアゼム製造に有用な中間体化合物の光
学分割法に係り、さらに詳しくはトレオ−２−ヒドロキ
シ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メト
キシフェニル）プロピオン酸エステルの光学分割法に関
するものである。
学分割法に係り、さらに詳しくはトレオ−２−ヒドロキ
シ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メト
キシフェニル）プロピオン酸エステルの光学分割法に関
するものである。
従来技術 ジルチアゼム即ち（＋）−（2S,3S）−３−アセトキ
シ−５−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−2,3−
ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン（メルクインデックス10
版、No.3189、466頁）はカルシウム拮抗作用を有する衆
知の医薬で、英国特許1,236,467号（田辺製薬）に記載
されている。ジルチアゼムの製法に関しては、いくつか
の方法が文献に記載されている。例えば英国特許第1,23
6,467号、日本特開昭71/8982（ケミカル アブストラク
ト75、36164u）。
シ−５−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−2,3−
ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン（メルクインデックス10
版、No.3189、466頁）はカルシウム拮抗作用を有する衆
知の医薬で、英国特許1,236,467号（田辺製薬）に記載
されている。ジルチアゼムの製法に関しては、いくつか
の方法が文献に記載されている。例えば英国特許第1,23
6,467号、日本特開昭71/8982（ケミカル アブストラク
ト75、36164u）。
大部分のこれらの方法は下記の合成ルートによるもの
である。
である。
式中Ｒは低級アルキルで、※は不斉炭素原子を表わ
す。
す。
これらの方法のいづれも、（2R,3R）体から（2S,3S）
異性体を分離するため合成途中で光学分割を必要とす
る。事実、式（IV）の中間体をα−フェネチルアミンの
如き光学活性塩基を用い光学分割することが欧州特許9
8,892号（田辺製薬）に、またＬ−リジンを用いる方法
が英国特許第2,130,578号（インスチチュート ルソー
フアルマコ）に記載されている。
異性体を分離するため合成途中で光学分割を必要とす
る。事実、式（IV）の中間体をα−フェネチルアミンの
如き光学活性塩基を用い光学分割することが欧州特許9
8,892号（田辺製薬）に、またＬ−リジンを用いる方法
が英国特許第2,130,578号（インスチチュート ルソー
フアルマコ）に記載されている。
しかしながら、これらの方法では高価な分割剤を必要
とし、またその回収を行おうとすれば長く複雑な工程を
必要とする。
とし、またその回収を行おうとすれば長く複雑な工程を
必要とする。
吾々の知る限りに於いて、ジルチアゼム製造の中間体
レベルでの自然分割法は文献未記載である。
レベルでの自然分割法は文献未記載である。
発明が解決しようとする問題点 そこで、ラセミ体混合物から光学分割剤を使用するこ
となく、またその後の精製を必要とすることなく、（2
S,3S）体と（2R,3R）体を自然分割させる方法が見出さ
れれば極めて有用であり、かかる課題にこたえることが
本発明目的である。
となく、またその後の精製を必要とすることなく、（2
S,3S）体と（2R,3R）体を自然分割させる方法が見出さ
れれば極めて有用であり、かかる課題にこたえることが
本発明目的である。
問題点を解決するための手段 本発明に従えば、上記目的がトレオ−２−ヒドロキシ
−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキ
シフェニル）プロピオン酸低級アルキルエステルの２種
の鏡像異性体（2R,3R）および（2S,3S）の混合物で、一
方が他方より多いものを、少なくとも一種が極性溶媒
で、該異性体混合物のラセミ体が可溶である溶媒混合物
あるいは極性不活性溶媒に過飽和に溶解させた液から結
晶化させることを特徴とするトレオ−２−ヒドロキシ−
３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸低級アルキルエステルの光学分
割法により達成せられる。
−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキ
シフェニル）プロピオン酸低級アルキルエステルの２種
の鏡像異性体（2R,3R）および（2S,3S）の混合物で、一
方が他方より多いものを、少なくとも一種が極性溶媒
で、該異性体混合物のラセミ体が可溶である溶媒混合物
あるいは極性不活性溶媒に過飽和に溶解させた液から結
晶化させることを特徴とするトレオ−２−ヒドロキシ−
３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸低級アルキルエステルの光学分
割法により達成せられる。
好適な極性溶媒の具体例はアルコール例えばメタノー
ル、イソプロパノール；弱有機酸例えば酢酸；および両
性中性溶媒例えばジメチルホルムアミドである。少量の
水も許容せられる。
ル、イソプロパノール；弱有機酸例えば酢酸；および両
性中性溶媒例えばジメチルホルムアミドである。少量の
水も許容せられる。
イソプロパノール：酢酸あるいはトルエン：ジメチル
ホルムアミド混合物が特に好ましい。
ホルムアミド混合物が特に好ましい。
本発明方法に適さぬ溶媒はpKaが４より小さい酸性溶
媒あるいは中間体（III）分子の官能基と干渉する溶媒
である。
媒あるいは中間体（III）分子の官能基と干渉する溶媒
である。
本発明方法においては、化合物IIIの（2R,3R）異性体
と（2S,3S）異性体の混合物で一方が他方より幾分多い
ものが出発原料として用いられる。この混合物は異性体
の一方（通常は不要の異性体）をラセミ混合物に加える
ことにより作られ、あるいは前段の合成工程で得られ
る。
と（2S,3S）異性体の混合物で一方が他方より幾分多い
ものが出発原料として用いられる。この混合物は異性体
の一方（通常は不要の異性体）をラセミ混合物に加える
ことにより作られ、あるいは前段の合成工程で得られ
る。
式IIIの化合物の完全溶液は、25〜30w/v％といったか
なりの高濃度でも40〜50℃で通常得られる。溶液はゆっ
くり攪拌され、次に35℃以下に冷却され、式IIIのエス
テルの量の多い方の異性体シードを少量加え、該異性体
を結晶化せしめる。
なりの高濃度でも40〜50℃で通常得られる。溶液はゆっ
くり攪拌され、次に35℃以下に冷却され、式IIIのエス
テルの量の多い方の異性体シードを少量加え、該異性体
を結晶化せしめる。
室温で沈澱物を濾過しても溶液安定性が保たれるので
この方法は工業的に実施可能である。結晶を濾別したあ
と、式IIIの化合物のラセミ体を結晶沈澱物と同量、母
液に加え加熱して完全に溶解させる。
この方法は工業的に実施可能である。結晶を濾別したあ
と、式IIIの化合物のラセミ体を結晶沈澱物と同量、母
液に加え加熱して完全に溶解させる。
必要なら、ラセミ混合物と不要の異性体を加え、始め
と同じ条件にすることができ、また所望により溶液の容
積も元と同じにすることができる。
と同じ条件にすることができ、また所望により溶液の容
積も元と同じにすることができる。
上記工程をくり返して別の異性体を得ることもでき
る。
る。
沈澱物を濾別し、ラセミ混合物を加え（沈澱異性体と
同量）ることにより元の条件になる。このサイクルは何
回でもくり返すことができる。
同量）ることにより元の条件になる。このサイクルは何
回でもくり返すことができる。
自然分割の一般的処理法は、ジェー ジェクス，エー
コレット，エス、エッチ ワイレン著、「エナンシオ
マーズ，ラセメート アンド レゾリューション」ジェ
ー ウィリー アンド サン，ニューヨーク（1981）に
記載されている。
コレット，エス、エッチ ワイレン著、「エナンシオ
マーズ，ラセメート アンド レゾリューション」ジェ
ー ウィリー アンド サン，ニューヨーク（1981）に
記載されている。
本発明方法を連続サイクルで実施すると、２−ヒドロ
キシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオン酸の異性体エステルが実質
的定量的に、高光学純度で分離せられ、所望純度のジル
チアゼムを得るのに有用である。
キシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオン酸の異性体エステルが実質
的定量的に、高光学純度で分離せられ、所望純度のジル
チアゼムを得るのに有用である。
所望により、沈澱異性体は結晶化でさらに精製せられ
る。実質的にラセミ混合物を含む母液は、再使用せられ
る。
る。実質的にラセミ混合物を含む母液は、再使用せられ
る。
光学的純粋な形の式（III）の化合物は、直接あるい
は加水分解後に環化され、式（Ｖ）の環化中間体を与
え、これからアルキル化およびアセチル化によりジルチ
アゼムが得られる。
は加水分解後に環化され、式（Ｖ）の環化中間体を与
え、これからアルキル化およびアセチル化によりジルチ
アゼムが得られる。
本発明の自然分割法で、高度の光学純度を有する式II
Iの化合物の（2S,3S）異性体が、高度の再現性をもって
得られる。また本発明方法は工業的規模による実施に適
している。
Iの化合物の（2S,3S）異性体が、高度の再現性をもって
得られる。また本発明方法は工業的規模による実施に適
している。
さらにまた、合成の初期段階で、光学活性塩基を用い
ることなく実施せられるので経済性の点で優れている。
ることなく実施せられるので経済性の点で優れている。
以下実施例により本発明を説明する。
実施例１ 攪拌機、温度計および冷却器を付したフラスコにトレ
オ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエ
ステル（10g、0.03モル、（2R,3R）：（2S,3S）＝5.5:
4.5）、氷酢酸（35ml）およびイソプロパノール（100m
l）を仕込み、40〜45℃に加温して完全に溶解せる溶液
となし、次いで15分間で34℃に冷却した。
オ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエ
ステル（10g、0.03モル、（2R,3R）：（2S,3S）＝5.5:
4.5）、氷酢酸（35ml）およびイソプロパノール（100m
l）を仕込み、40〜45℃に加温して完全に溶解せる溶液
となし、次いで15分間で34℃に冷却した。
この温度で、（2R,3R）−２−ヒドロキシ−３−（２
−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸メチルエステル（50mg、0.15ミリモ
ル）を加えた。
−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸メチルエステル（50mg、0.15ミリモ
ル）を加えた。
１時間で24℃に冷却し、同温度でさらに１時間ゆっく
り攪拌した。沈澱物を濾取し、イソプロパノール（20m
l）で洗って、▲［α］20 D▼＝−95.8°（ｃ＝0.5％CHC
l3；（2R,3R）：（2S,3S）＝97:3）の２−ヒドロキシ−
３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸メチルエステル（1.82g）を得
た。
り攪拌した。沈澱物を濾取し、イソプロパノール（20m
l）で洗って、▲［α］20 D▼＝−95.8°（ｃ＝0.5％CHC
l3；（2R,3R）：（2S,3S）＝97:3）の２−ヒドロキシ−
３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸メチルエステル（1.82g）を得
た。
洗液を蒸発乾固し、固体残渣（約300mg）を母液に加
えた。この母液に、ラセミ トレオ−２−ヒドロキシ−
３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸メチルエステル（2.00g、0.006
モル）を加え、同じ処理をくり返した。但し、（2S,3
S）−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチ
ルエステル（50mg、0.15ミリモル）をシードとして加え
た。
えた。この母液に、ラセミ トレオ−２−ヒドロキシ−
３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸メチルエステル（2.00g、0.006
モル）を加え、同じ処理をくり返した。但し、（2S,3
S）−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチ
ルエステル（50mg、0.15ミリモル）をシードとして加え
た。
この第２サイクルから、▲［α］20 D▼＝＋66.0°
（ｃ＝0.5％CHCl3；（2S,3S）：（2R,3R）＝83:17）の
２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステ
ル（1.85g）を得た。
（ｃ＝0.5％CHCl3；（2S,3S）：（2R,3R）＝83:17）の
２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステ
ル（1.85g）を得た。
第３サイクルのため、ラセミ トレオ−２−ヒドロキ
シ−３−（２−アミノフェニルチオ−３−（４−メトキ
シフェニル）プロピオン酸メチルエステル（1.1g、0.00
33モル）と（2R,3R）−２−ヒドロキシ−３−（２−ア
ミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸メチルエステル（0.47g、0.0014モル）を加
え、光学的純粋な（2R,3R）異性体（50mg、0.15ミリモ
ル）を加えた。
シ−３−（２−アミノフェニルチオ−３−（４−メトキ
シフェニル）プロピオン酸メチルエステル（1.1g、0.00
33モル）と（2R,3R）−２−ヒドロキシ−３−（２−ア
ミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸メチルエステル（0.47g、0.0014モル）を加
え、光学的純粋な（2R,3R）異性体（50mg、0.15ミリモ
ル）を加えた。
▲［α］20 D▼＝−85.8°（ｃ＝0.5％CHCl3；（2R,3
R）：（2S,3S）＝93:7）の２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオン酸メチルエステル（1.77g）を得た。
R）：（2S,3S）＝93:7）の２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオン酸メチルエステル（1.77g）を得た。
第２サイクルと同様、ラセミ メチルエステル（2.00
g、0.006モル）を加え、光学的純粋な（2S,3S）異性体
（100mg、0.30ミリモル）シードを加え第４サイクルを
実施した。
g、0.006モル）を加え、光学的純粋な（2S,3S）異性体
（100mg、0.30ミリモル）シードを加え第４サイクルを
実施した。
▲［α］20 D▼＝＋36.5°（ｃ＝0.5％CHCl3；（2S,3
S）：（2R,3R）＝68:32）の２−ヒドロキシ−３−（２
−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸メチルエステル（2.32g）を得た。
S）：（2R,3R）＝68:32）の２−ヒドロキシ−３−（２
−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸メチルエステル（2.32g）を得た。
母液をNaHCO3８％溶液（250ml）中に攪拌下に注入
し、CH2Cl2（100mlと50ml）で２回抽出した。有機相を
合わせ水100mlと50mlで洗った。Na2SO4で乾燥したあ
と、有機相を濾過し、蒸発乾固してHPLC分析で97.2％の
トレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチ
ルエステル（8.26g）を得た。仕込物は全部で99.8％回
収された（15.79g、100％HPLC） 実施例２ トレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニル
チオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メ
チルエステル（12.3375kg;37モル、（2S,3S）：（2R,3
R）＝52.4:47.6）、トルエン（35.24l）およびジメチル
ホルムアミド（5.09l）を60lの反応器に仕込んだ。混合
物を43〜45°Ｃに加熱し、完全溶液となし、次に20°Ｃ
に冷却した。
し、CH2Cl2（100mlと50ml）で２回抽出した。有機相を
合わせ水100mlと50mlで洗った。Na2SO4で乾燥したあ
と、有機相を濾過し、蒸発乾固してHPLC分析で97.2％の
トレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチ
ルエステル（8.26g）を得た。仕込物は全部で99.8％回
収された（15.79g、100％HPLC） 実施例２ トレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニル
チオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メ
チルエステル（12.3375kg;37モル、（2S,3S）：（2R,3
R）＝52.4:47.6）、トルエン（35.24l）およびジメチル
ホルムアミド（5.09l）を60lの反応器に仕込んだ。混合
物を43〜45°Ｃに加熱し、完全溶液となし、次に20°Ｃ
に冷却した。
この温度でシードとして、（2S,3S）−２−ヒドロキ
シ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メト
キシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（5.8g、0.
0174モル）を加えた。30〜35分を要し、15℃まで冷却
し、得られた沈澱物を濾取し、トルエン：ジメチルホル
ムアミド＝87:13混合物（0.89l）で洗い、洗液は母液に
加え、また沈殿物は次にトルエン（0.78l）で洗った。
濾取した沈澱物の量に等しいラセミ トレオ−２−ヒド
ロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルを加
え、トルエン：ジメチルホルムアミド混合物で元の容積
（50l）にした。
シ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メト
キシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（5.8g、0.
0174モル）を加えた。30〜35分を要し、15℃まで冷却
し、得られた沈澱物を濾取し、トルエン：ジメチルホル
ムアミド＝87:13混合物（0.89l）で洗い、洗液は母液に
加え、また沈殿物は次にトルエン（0.78l）で洗った。
濾取した沈澱物の量に等しいラセミ トレオ−２−ヒド
ロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルを加
え、トルエン：ジメチルホルムアミド混合物で元の容積
（50l）にした。
混合物を43〜45℃まで加熱し完全溶液となし、次に20
℃に冷却し、（2R,3R）−２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオン酸メチルエステル（5.8g、0.0174モル）をシ
ードとして加え、第１サイクルの方法をくり返した。
℃に冷却し、（2R,3R）−２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオン酸メチルエステル（5.8g、0.0174モル）をシ
ードとして加え、第１サイクルの方法をくり返した。
全部でこのサイクルを11回くり返し、下表のデータを
得た。
得た。
フロントページの続き (72)発明者 プラシド バーティン イタリア国 バッタグリア テルメ（ピ ーディー）35041 ビア レオナルド ダ ビンチ、８番地 (72)発明者 バレリアノ メルリ イタリア国 オッチオベロ （アールオ ー） 45030 ビア マルカントーネ、 18／ア (72)発明者 ジョルジョ サグラモラ イタリア国 パドバ 35100 ビア リ ベロ ベネデッティ、７番地 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 323/56 C07C 319/28
Claims (4)
- 【請求項１】トレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミ
ノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸低級アルキルエステルの２種の鏡像異性体（2
R,3R）および（2S,3S）の混合物で、一方が他方より多
いものを、少なくとも一種が極性溶媒で、該異性体混合
物のラセミ体が可溶である溶媒混合物あるいは極性不活
性溶媒に過飽和に溶解させた液から結晶化させることを
特徴とするトレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ
フェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オン酸低級アルキルエステルの光学分割法 - 【請求項２】異性体混合物が選択溶媒に40〜50℃で溶解
され、次いで35℃以下に冷却され、多量に含まれる異性
体の結晶化がそのシード少量を加えることにより行わ
れ、沈澱物が濾取され、ラセミ体を追加することにより
ラセミ体の過飽和が回復され、同じ精製サイクルがくり
返される請求項第１項記載の方法 - 【請求項３】溶媒がアルコール、弱有機酸および両性中
性溶媒から選ばれ、あるいはそれらと非極性溶媒との混
合物が用いられる請求項第１項または第２項記載の方法 - 【請求項４】低級アルキルエステルがメチルエステルで
ある請求項１〜３項のいづれかに記載の方法
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8921338A IT1232306B (it) | 1989-07-27 | 1989-07-27 | Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione del diltiazem |
| IT21338A/89 | 1989-07-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03188059A JPH03188059A (ja) | 1991-08-16 |
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