JP2979237B2 - １，５―ベンゾチアゼピン類合成中間体の分割方法 - Google Patents
１，５―ベンゾチアゼピン類合成中間体の分割方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は酒石酸およびその同族体によるアミノエルテ
ル類の光学分割方法に係り、さらに詳しくは 式 （式中Ｒは水素原子またはアセチル;R1は水素原子また
は塩素原子；※は不斉炭素原子を表わす） で表される光学活性２−（４−メトキシフェニル）−1,
5−ベンゾチアゼピン−４（5H）オンの合成中間体とし
て有用なアミノエルテル類の光学分割方法に関するもの
である。
ル類の光学分割方法に係り、さらに詳しくは 式 （式中Ｒは水素原子またはアセチル;R1は水素原子また
は塩素原子；※は不斉炭素原子を表わす） で表される光学活性２−（４−メトキシフェニル）−1,
5−ベンゾチアゼピン−４（5H）オンの合成中間体とし
て有用なアミノエルテル類の光学分割方法に関するもの
である。
従来技術 式（Ｉ）で表わされる化合物の特定例に、ジルチアゼ
ムとして知られる（＋）−（2S,3S）−３−アセトキシ
−５−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−2,3−ジ
ヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン（メルクインデックス,10
版,No.3189,466頁）とTA−3090として知られる（＋）−
（2S,3S）−３−アセトキシ−８−クロロ−５−［２−
（ジメチルアミノ）−エチル］−2,3−ジヒドロ−２−
（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン（アンナール ドラッグ データ レポ
ート1987,507頁）があげられる。式（Ｉ）の化合物の各
種製法が文献に発表されており、例えば英国特許第1,23
6,467号，欧州特許出願第127,882号，同158,340号，英
国特許第2,167,063号などがあげられる。
ムとして知られる（＋）−（2S,3S）−３−アセトキシ
−５−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−2,3−ジ
ヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン（メルクインデックス,10
版,No.3189,466頁）とTA−3090として知られる（＋）−
（2S,3S）−３−アセトキシ−８−クロロ−５−［２−
（ジメチルアミノ）−エチル］−2,3−ジヒドロ−２−
（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン（アンナール ドラッグ データ レポ
ート1987,507頁）があげられる。式（Ｉ）の化合物の各
種製法が文献に発表されており、例えば英国特許第1,23
6,467号，欧州特許出願第127,882号，同158,340号，英
国特許第2,167,063号などがあげられる。
これらの方法は大部分が次の反応に基づくものであ
る。
る。
式中R1は水素または塩素原子;R2は低級アルキル；＊
印は不斉炭素原子を示す。
印は不斉炭素原子を示す。
これらの方法は、エナンチオマー（2R,3R）から2S,3S
体を分離するために、合成中間体の段階で光学的分割を
する必要がある。
体を分離するために、合成中間体の段階で光学的分割を
する必要がある。
上記イギリス特許出願No.2,167,063に述べてある１−
（２−ナフチルスルホニＷ）−ピロリジン−２−カルボ
ニルクロリドでもって式VIの環化中間体の分割が公知で
ある。式Ｖで示される中間体を光学的活性塩基、例えば
ヨーロッパ特許出願127,882に述べてある４−ヒドロキ
シフェニルグリシンメチルエステル，シンコニジン，ヨ
ーロッパ特許98,892（タナベ製薬（株））に述べてある
α−フェネチルアミン，イギリス特許出願2,130,578
（インスチツート ルソ ファルモコ）に述べてあるＬ
−リジンによって分割することが公知である。我々の知
る限り、式IVの中間体を分割する方法は未だ知られてい
ない。
（２−ナフチルスルホニＷ）−ピロリジン−２−カルボ
ニルクロリドでもって式VIの環化中間体の分割が公知で
ある。式Ｖで示される中間体を光学的活性塩基、例えば
ヨーロッパ特許出願127,882に述べてある４−ヒドロキ
シフェニルグリシンメチルエステル，シンコニジン，ヨ
ーロッパ特許98,892（タナベ製薬（株））に述べてある
α−フェネチルアミン，イギリス特許出願2,130,578
（インスチツート ルソ ファルモコ）に述べてあるＬ
−リジンによって分割することが公知である。我々の知
る限り、式IVの中間体を分割する方法は未だ知られてい
ない。
我々は式IVのアミノエステル中間体が、分割試薬とし
て、光学活性な酒石酸又はその同族体例えばヒドロキシ
基のエーテル又はエステルを使用して、二つのエナンチ
オマー（2S,3S）と（2R,3R）にうまく分割され得ること
を見い出した。
て、光学活性な酒石酸又はその同族体例えばヒドロキシ
基のエーテル又はエステルを使用して、二つのエナンチ
オマー（2S,3S）と（2R,3R）にうまく分割され得ること
を見い出した。
この発明の目的は、次式化合物の分割方法の提供にあ
る、 ここにおいてR1は水素原子又は塩素原子を示す。R3はC1
〜C3のアルキル好ましくはメチルを示す。＊は不斉炭素
原子をあらわしている。この方法は式IV−Ａ化合物のラ
セミ混合物を適宜溶媒中、光学的に活性な酒石酸又はそ
の同族体で、処理し、光学活性な酒石酸又はその同族体
と式IV−Ａの化合物との偏左右異性体塩（ジアステレオ
イソマー塩）を分別し、光学的に分別して式IV−Ａの化
合物の一方の光学対掌体を得ることから成っている。
る、 ここにおいてR1は水素原子又は塩素原子を示す。R3はC1
〜C3のアルキル好ましくはメチルを示す。＊は不斉炭素
原子をあらわしている。この方法は式IV−Ａ化合物のラ
セミ混合物を適宜溶媒中、光学的に活性な酒石酸又はそ
の同族体で、処理し、光学活性な酒石酸又はその同族体
と式IV−Ａの化合物との偏左右異性体塩（ジアステレオ
イソマー塩）を分別し、光学的に分別して式IV−Ａの化
合物の一方の光学対掌体を得ることから成っている。
光学的に活性な酒石酸なる表現は、（2R,3R）又は（2
S,3S）−2,3−ジヒドロキシ−1,4−ブタンジカルボン酸
即ち（2R,3R）又は（2S,3S）−酒石酸を意味する。
S,3S）−2,3−ジヒドロキシ−1,4−ブタンジカルボン酸
即ち（2R,3R）又は（2S,3S）−酒石酸を意味する。
上記した酒石酸同族体の例、即ち２ケの水酸基のエー
テル又はエステル例は、（2R,3R）−2,3−ジメトキシ−
1.4−ブタンジカルボン酸，（2R,3R）−2,3−ジアセト
キシ−1.4−ブタンジカルボン酸とそれらの（2S,3S）光
学対掌体である。
テル又はエステル例は、（2R,3R）−2,3−ジメトキシ−
1.4−ブタンジカルボン酸，（2R,3R）−2,3−ジアセト
キシ−1.4−ブタンジカルボン酸とそれらの（2S,3S）光
学対掌体である。
以下酒石酸と表現したときは、上記した酒石酸とその
同族体の両者に言及していることを意味する。
同族体の両者に言及していることを意味する。
式IV−Ａで示されるアミノエステルのラセミ混合物
は、相当するジアステレオイソマー塩を得るために、光
学的に活性な酒石酸、即ちR,R,又はS,Sの立体配置を持
っている酒石酸と適宜溶媒中処理される。
は、相当するジアステレオイソマー塩を得るために、光
学的に活性な酒石酸、即ちR,R,又はS,Sの立体配置を持
っている酒石酸と適宜溶媒中処理される。
アモノエステルIV−Ａと酒石酸とのモル比は0.5と
３、好ましくは0.8と1.5の間で構成される。
３、好ましくは0.8と1.5の間で構成される。
適した溶媒は酢酸又はプロピオン酸のような低級脂肪
族であり、場合によっては少量の水が混合されている。
族であり、場合によっては少量の水が混合されている。
場合によっては存在する水は、８重量／容量パーセン
ト好ましくは1.5〜3.5％である。
ト好ましくは1.5〜3.5％である。
式IV−Ａの化合物と酒石酸とのジアステレオー塩は適
宜の方法に従い結晶化して分けられる。
宜の方法に従い結晶化して分けられる。
使用される酒石酸の種類（R,R）又は（S,S）に応じ
て、二つのジアステレオイソマー塩の一つが分離し、濾
過によって分取される。
て、二つのジアステレオイソマー塩の一つが分離し、濾
過によって分取される。
濾液からもう一方の異性体が回収される。このように
して分別されたジアステレオマー塩の分離は、式IV−Ａ
の光学的活性化合物であって、その光学的純度が85〜90
％以上である化合物を与える。
して分別されたジアステレオマー塩の分離は、式IV−Ａ
の光学的活性化合物であって、その光学的純度が85〜90
％以上である化合物を与える。
光学的純度が99％以上である式IV−Ａの光学対掌体的
に純粋なアミノエステルは、式IV−Ａのアミノエステル
と酒石酸との塩のジアステレオマー的に強化された混合
物の結晶化又は、光学対掌体的に強化されたアミノエス
テルそれ自体での結晶化によって得ることができる。
に純粋なアミノエステルは、式IV−Ａのアミノエステル
と酒石酸との塩のジアステレオマー的に強化された混合
物の結晶化又は、光学対掌体的に強化されたアミノエス
テルそれ自体での結晶化によって得ることができる。
アミノエステルIV−Ａの強化された混合物から、結晶
化によって光学対掌体的に純粋なアミノエステルIV−Ａ
を調製することが強化された混合物を使って実行される
のは価値ある知見である。それ故、この発明の分割方法
によって得られる混合物に限られるものではない。
化によって光学対掌体的に純粋なアミノエステルIV−Ａ
を調製することが強化された混合物を使って実行される
のは価値ある知見である。それ故、この発明の分割方法
によって得られる混合物に限られるものではない。
この発明の第２の目的は、光学対掌体的に純粋な式IV
−Ａのアミノエステルを、適宜の溶媒中、当該光学対掌
体にて強化された混合物の結晶化によって造る方法であ
る。
−Ａのアミノエステルを、適宜の溶媒中、当該光学対掌
体にて強化された混合物の結晶化によって造る方法であ
る。
例えば、他方の光学対掌体の酒石酸塩が分別された母
液から、一の光学対掌体に富んでいる混合物を出発とし
て、単純な結晶化によって、一の光学対掌体を純粋な形
で得ることができる。
液から、一の光学対掌体に富んでいる混合物を出発とし
て、単純な結晶化によって、一の光学対掌体を純粋な形
で得ることができる。
結晶化のための適切な溶媒は、低級アルコール，低級
脂肪酸または塩素化炭化水素である。場合によっては、
少量の水（即ち１−４％W/V）が入ってもよい。
脂肪酸または塩素化炭化水素である。場合によっては、
少量の水（即ち１−４％W/V）が入ってもよい。
この発明の結晶化方法によれば、ジアステレオマー過
剰（diastereomeric excess）が60％以上であるジアス
テレオマー塩混合物、光学対掌過剰（enantiomeric exc
ess）が60％以上である光学対掌混合物から、光学対掌
的に純粋な式IV−Ａのアミノエステル体を得ることがで
きる。
剰（diastereomeric excess）が60％以上であるジアス
テレオマー塩混合物、光学対掌過剰（enantiomeric exc
ess）が60％以上である光学対掌混合物から、光学対掌
的に純粋な式IV−Ａのアミノエステル体を得ることがで
きる。
この発明の分割方法に依れば、式IV−Ａの化合物の光
学対掌体を収率よく高生産で得ることができることを主
張できる。
学対掌体を収率よく高生産で得ることができることを主
張できる。
発明の対象は、分割試薬として使用された酒石酸の回
収を可能にする。そしてその試薬はあとに続く分割サイ
クルに再利用される。
収を可能にする。そしてその試薬はあとに続く分割サイ
クルに再利用される。
本発明の方法により得られる光学的に活性なアミノエ
ステルIV−Ａは、例えば工程式Ｉに述べた合成方法に従
って、式Ｉで示される２−（４−メトキシフェニル−1,
5−ベンゾチアゼピン−４（5H）オンに交換されるので
ある。
ステルIV−Ａは、例えば工程式Ｉに述べた合成方法に従
って、式Ｉで示される２−（４−メトキシフェニル−1,
5−ベンゾチアゼピン−４（5H）オンに交換されるので
ある。
更に、当業者にとって明らかであるが、中間体IV−Ａ
のレベルでの分割は、これを式Ｖに相当する酸に変換す
ることを避けることができ、光学的に活性な式IV−Ａの
アミノエステルを、直ちに閉環反応に付すことができる
ことになる。
のレベルでの分割は、これを式Ｖに相当する酸に変換す
ることを避けることができ、光学的に活性な式IV−Ａの
アミノエステルを、直ちに閉環反応に付すことができる
ことになる。
分割された式IV−Ａ化合物を例えばキシレン，トルン
エンと少量の酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）の存
在で加熱することによって、閉環が行われる。
エンと少量の酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）の存
在で加熱することによって、閉環が行われる。
この発明の好ましい態様は、ジルチアゼム合成に有用
な中間体２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エス
テル（IV−A,R1＝Ｈ）を造ることを目的とする方法（pr
ocess）である。実行する点を考えれば、好ましい態様
におけるこの発明の方法の実施は、次の通りである。
な中間体２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エス
テル（IV−A,R1＝Ｈ）を造ることを目的とする方法（pr
ocess）である。実行する点を考えれば、好ましい態様
におけるこの発明の方法の実施は、次の通りである。
式IV−Ａ（R1＝Ｈ）のアミノエステル好ましくはメチ
ルエステル体は、そのラセミ体と光学的に活性な酒石酸
が脂肪酸好ましくは酢酸と水の混合物に加えられる。
ルエステル体は、そのラセミ体と光学的に活性な酒石酸
が脂肪酸好ましくは酢酸と水の混合物に加えられる。
アミノエステル体 式IV−Ａ（R1＝Ｈ）と酒石酸のシ
アステレマー塩が分別される。
アステレマー塩が分別される。
S,S立体配置を持っている酒石酸、即ち天然由来でな
い酒石酸（メルクインデックス10版 No.8943 1302ペ
ージ）を使用することによって、2S,3S立体配置を持つ
アミノエステルの塩が分別される。ジルチアゼウムの立
体配置に相当する立体配置を持っている光学対掌体が単
純な濾過操作で集められる。
い酒石酸（メルクインデックス10版 No.8943 1302ペ
ージ）を使用することによって、2S,3S立体配置を持つ
アミノエステルの塩が分別される。ジルチアゼウムの立
体配置に相当する立体配置を持っている光学対掌体が単
純な濾過操作で集められる。
式IV−Ａ（R1＝Ｈ）のアミノエステル（2S,3S）は次
いで水または極性溶媒で処理され、塩体から遊離させら
れる。極性有機溶媒の例としては、低級アルコール，低
級脂肪酸，塩素化炭化水素があげられる。
いで水または極性溶媒で処理され、塩体から遊離させら
れる。極性有機溶媒の例としては、低級アルコール，低
級脂肪酸，塩素化炭化水素があげられる。
天然のR,R立体配置を持っている酒石酸（メルクイン
デックス10版 No.8945 1303ページ）を使うと2R,3R立
体配置を持っているアミノエステルの塩が分別される。
デックス10版 No.8945 1303ページ）を使うと2R,3R立
体配置を持っているアミノエステルの塩が分別される。
ジアステレオマー塩を単純な濾過によって分別したの
ち、望ましい2S,3S立体配置を持っているアミノエステ
ルIV−Ａ（R1＝Ｈ）は、溶媒を留去して、水または極性
有機溶媒で処理することにより得ることができる。
ち、望ましい2S,3S立体配置を持っているアミノエステ
ルIV−Ａ（R1＝Ｈ）は、溶媒を留去して、水または極性
有機溶媒で処理することにより得ることができる。
場合によっては、このようにして得られた光学的に活
性なアミノエステルは更に結晶化して純度を上げてもよ
い。
性なアミノエステルは更に結晶化して純度を上げてもよ
い。
好ましい結晶化溶媒はイソプロピルアルコール，酢
酸，メチレンクロライドである。
酸，メチレンクロライドである。
結晶化の母液から残存している可能性のあるラセミ体
を回収し、次回の分割工程に使うことができる。
を回収し、次回の分割工程に使うことができる。
上記したごとく、本発明方法は、簡単で、高価となら
ず、式１の化合物との合成のための大へん利点のある方
法を意味している。
ず、式１の化合物との合成のための大へん利点のある方
法を意味している。
実施する際において、一番はじめに造られる中間体を
分割するので、図１に述べてあるアミノエステル体の加
水分解を行わずに、すぐさま閉環反応に移すことがで
き、分割されていないアミノエステルIV−Ａと希望しな
い立体配置を持っているもの及び分割試薬は回収でき
る。
分割するので、図１に述べてあるアミノエステル体の加
水分解を行わずに、すぐさま閉環反応に移すことがで
き、分割されていないアミノエステルIV−Ａと希望しな
い立体配置を持っているもの及び分割試薬は回収でき
る。
回収された未分割のアミノエステルと分割試薬は、次
回の分割工程において、再使用される。
回の分割工程において、再使用される。
希望しない立体配置を持っていうアミノエステルは、
ラセミ化を行ったのち、場合によっては再使用される。
ラセミ化を行ったのち、場合によっては再使用される。
以下、本発明を詳述するために実施例を記述する。
実施例１ トレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸メ
チルエステルの（2R,3R）酒石酸での分割： 酢酸125ml,水2ml,（2R,3R）酒石酸17g（0.113モル）
が500ml反応器に入れられた。
オ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸メ
チルエステルの（2R,3R）酒石酸での分割： 酢酸125ml,水2ml,（2R,3R）酒石酸17g（0.113モル）
が500ml反応器に入れられた。
混合物は撹拌下90℃に加熱され、この温度で15分保持
された。
された。
得られた溶液は70℃に冷やされた。
ラセミ体のトレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミ
ノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プ
ロピオン酸メチルエステル50gが加えられた。添加して
いる間に、温度が50℃に下がった。その温度で、光学対
掌的に純粋な２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニ
ルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン
酸メチルエステルと（2R,3R）酒石酸の塩が種として加
えられた。
ノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プ
ロピオン酸メチルエステル50gが加えられた。添加して
いる間に、温度が50℃に下がった。その温度で、光学対
掌的に純粋な２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニ
ルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン
酸メチルエステルと（2R,3R）酒石酸の塩が種として加
えられた。
1.5時の間に、撹拌下25℃に冷却され、その温度で３
時間放置された。付溶物は濾過され、メチレンクロリド
70mlで洗浄された。
時間放置された。付溶物は濾過され、メチレンクロリド
70mlで洗浄された。
有機層は酢酸性の母液に合算された。
生成物がメチレンクロリド70ml,水70mlの混合物中で
撹拌下懸濁し、透明な二つの相を生成させられた。
撹拌下懸濁し、透明な二つの相を生成させられた。
次いで、相は分別され、水性相はメチレンクロリド70
mlで抽出された。
mlで抽出された。
メチレン抽出相は合算され、濃縮乾固され、（2R,3
R）−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸メ
チルエステルを与えた。
R）−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸メ
チルエステルを与えた。
（19.3g,収率77.2％）▲［α］20 D▼＝−95.5゜（Ｃ
＝0.5％CHCl3） 酢酸性の母液は、メチレンクロリド洗液と合算され、
減圧下（約15mmHg）35℃で濃縮された。残査が水70,メ
チレンクロリド70mlの混合物中へ撹拌下懸濁された。
＝0.5％CHCl3） 酢酸性の母液は、メチレンクロリド洗液と合算され、
減圧下（約15mmHg）35℃で濃縮された。残査が水70,メ
チレンクロリド70mlの混合物中へ撹拌下懸濁された。
別途に残査は、イソプロパノール300mlで結晶化され
ると、光学対掌的に純粋な（2S,3S）−２−ヒドロキシ
−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキ
シフェニル）−プロピオン酸メチルエステルを70％収率
で与えることもできる。
ると、光学対掌的に純粋な（2S,3S）−２−ヒドロキシ
−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキ
シフェニル）−プロピオン酸メチルエステルを70％収率
で与えることもできる。
▲［α］20 D▼＝＋100゜（Ｃ＝0.5％CHCl3） 相は分別され、水性相はメチレンクロリドで抽出され
た。
た。
有機相は合算され、濃縮され、（2S,3S）−２−ヒド
ロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−
メトキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステルを与
えた。得量30.7g ▲［α］20 D▼＝＋58.4゜ 得られた粗生成物はイソプロパノール300ml中に、撹
拌下懸濁された。
ロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−
メトキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステルを与
えた。得量30.7g ▲［α］20 D▼＝＋58.4゜ 得られた粗生成物はイソプロパノール300ml中に、撹
拌下懸濁された。
懸濁物は60℃に加熱され、均一溶液にされ、次いで１
時間かけて30℃に冷却された。
時間かけて30℃に冷却された。
懸濁物は１時間30℃で撹拌を続けられ、濾過，減圧下
乾燥され、（2S,3S）−２−ヒドロキシ−３−（２−ア
ミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−
プロピオン酸メチルエステルを与えた。 得量19.4g収
率78％ ▲［α］20 D▼＝＋97.9゜（Ｃ＝0.5％CHCl3） イソプロパノール母液は、濃縮され、固化残査として
ラセミ体のトレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ
フェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オン酸メチルエステルを与えた。得量10g 水性相は、合算され、濃縮，乾固され、（2R,3R）縮
石酸17gを得た。
乾燥され、（2S,3S）−２−ヒドロキシ−３−（２−ア
ミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−
プロピオン酸メチルエステルを与えた。 得量19.4g収
率78％ ▲［α］20 D▼＝＋97.9゜（Ｃ＝0.5％CHCl3） イソプロパノール母液は、濃縮され、固化残査として
ラセミ体のトレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ
フェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オン酸メチルエステルを与えた。得量10g 水性相は、合算され、濃縮，乾固され、（2R,3R）縮
石酸17gを得た。
▲［α］20 D▼＝＝12゜（Ｃ＝20％,H2O），中和滴定96
％ 実施例２ トレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸メ
チルエステルの（2R,3R）酒石酸による分割： 酢酸125ml,水2ml,（2R,3R）酒石酸17.6g（0.117モ
ル）が500mlの反応器に入れられた。混合物は、撹拌下
に90℃まで加熱され、その温度で15分放置された。得ら
れた溶液は70℃に冷却された。
％ 実施例２ トレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸メ
チルエステルの（2R,3R）酒石酸による分割： 酢酸125ml,水2ml,（2R,3R）酒石酸17.6g（0.117モ
ル）が500mlの反応器に入れられた。混合物は、撹拌下
に90℃まで加熱され、その温度で15分放置された。得ら
れた溶液は70℃に冷却された。
ラセミ体のトレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミ
ノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プ
ロピオン酸メチルエステル50g（0.15モル）が添加され
た。添加している間に温度は自然に50℃に下がった。
ノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プ
ロピオン酸メチルエステル50g（0.15モル）が添加され
た。添加している間に温度は自然に50℃に下がった。
この温度で、光学対掌的に純粋な２−ヒドロキシ−３
−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフ
ェニル）−プロピオン酸メチルエステルの（2S,3S）酒
石酸塩が種として加えられた。1.5時間で、撹拌下25℃
に冷却され、その温度で３時間放置された。不溶物が濾
過され、メチレンクロリド70mlで洗浄された。
−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフ
ェニル）−プロピオン酸メチルエステルの（2S,3S）酒
石酸塩が種として加えられた。1.5時間で、撹拌下25℃
に冷却され、その温度で３時間放置された。不溶物が濾
過され、メチレンクロリド70mlで洗浄された。
生成物は、水70,メチレンクロリド70mlの混合物中
に、撹拌下懸濁され、透明な二つの相とされた。
に、撹拌下懸濁され、透明な二つの相とされた。
相は分別されて、水性相はメチレンクロリド70mlで抽
出された。
出された。
メチレン相は合算され濃縮乾固され（2S,3S）−２−
ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−
（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステ
ルを与えた。 得量は19,3g 収率は77.2％ ▲［α］20 D▼＝−95.5゜（Ｃ＝0.5％CHCl3） 実施例２に記述した方法と同様にして、（2S,3S）酒
石酸による以下の分割が実施された。
ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−
（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステ
ルを与えた。 得量は19,3g 収率は77.2％ ▲［α］20 D▼＝−95.5゜（Ｃ＝0.5％CHCl3） 実施例２に記述した方法と同様にして、（2S,3S）酒
石酸による以下の分割が実施された。
実施例10 （2S,3S）−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニ
ルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
メチルエステルの閉環： 実施例１で調製された（2S,3S）−２−ヒドロキシ−
３−（−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフ
ェチル）−プロピオン酸メチルエステル19.4g（0.058モ
ル）をキシレン223ml中に懸濁させ、ｐ−トルエンスル
ホン酸１水和物が加えられた。混合物は、撹拌下５時間
加熱還流された。それは冷却され、不溶物が濾過され減
圧下70℃で乾燥され、（2S,3S）−2,3−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オンを与えた。得量16.1g
収率90％ 滴定濃度98％W/W
ルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
メチルエステルの閉環： 実施例１で調製された（2S,3S）−２−ヒドロキシ−
３−（−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフ
ェチル）−プロピオン酸メチルエステル19.4g（0.058モ
ル）をキシレン223ml中に懸濁させ、ｐ−トルエンスル
ホン酸１水和物が加えられた。混合物は、撹拌下５時間
加熱還流された。それは冷却され、不溶物が濾過され減
圧下70℃で乾燥され、（2S,3S）−2,3−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オンを与えた。得量16.1g
収率90％ 滴定濃度98％W/W
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 281/00 - 281/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】式 （式中R1は水素または塩素原子;R3はC1〜C3アルキルを
表し；また※は不斉炭素を示す） で表される化合物のラセミ混合物を光学活性酒石酸また
はその同族体と共に有機溶媒中で処理し、化合物IV−Ａ
の光学活性酒石酸またはその同族体とのジアステレオマ
ー塩を分取し、所望により該塩を遊離させ、得られた光
学的対掌体リッチの混合物を適当な溶媒中で結晶化させ
ることを特徴とする 式 （式中Ｒは水素原子またはアセチル;R1は水素原子また
は塩素原子；※は不斉炭素原子を表す） で表されるシス型化合物の製造方法。 - 【請求項２】R3がメチルである請求項第１項記載の方
法。 - 【請求項３】アミノエステルＮ−Ａと酒石酸またはその
同族体のモル比が0.5〜３である請求項第１項記載の方
法。 - 【請求項４】光学活性酒石酸が（R,R）または（S,S）酒
石酸である請求項第１項記載の方法。 - 【請求項５】有機溶媒が低級アルカンカルボン酸または
少量の水を含む低級アルカンカルボン酸である請求項第
１項記載の方法。 - 【請求項６】光学的対掌体リッチ混合物の結晶化溶媒が
低級アルコール，低級アルカンカルボン酸，塩素化炭化
水素、それらに少量の水を含むものから選ばれる請求項
第１項記載の方法。 - 【請求項７】式 （式中R1は水素または塩素原子;R3はC1〜C3アルキルを
表し；また※は不斉炭素原子を示す） で表される化合物のラセミ混合物を光学活性酒石酸また
はその同族体と共に溶媒中で処理し、化合物IV−Ａの光
学活性酒石酸またはその同族体とのジアステレオマー塩
を分取し、所望により該塩から化合物IV−Ａの光学的体
掌体を遊離せしめることを特徴とする、式IV−Ａ化合物
の分割方法。 - 【請求項８】溶媒が低級アルカンカルボン酸または少量
の水を含む低級アルカンカルボン酸である請求項第７項
記載の方法。 - 【請求項９】式 （式中R1は水素または塩素原子;R3はC1〜C3アルキル；
※は不斉炭素原子） で表されるアミノエステルの同じ光学的対掌体に富む光
学的対掌体混合物を溶媒中で結晶化させることを特徴と
する式IV−Ａで示されるアミノエステルの純粋な光学的
対掌体を得る方法。 - 【請求項１０】溶媒が低級アルカンカルボン酸，低級ア
ルコール，塩素化炭化水素，それらに少量の水を含むも
のから選ばれる請求項第９項記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8920134A IT1230057B (it) | 1989-04-13 | 1989-04-13 | Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione di 1,5-benzotiazepine |
| IT20134A/89 | 1989-04-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03115273A JPH03115273A (ja) | 1991-05-16 |
| JP2979237B2 true JP2979237B2 (ja) | 1999-11-15 |
Family
ID=11164095
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5144025A (ja) |
| EP (2) | EP0392543B1 (ja) |
| JP (1) | JP2979237B2 (ja) |
| AT (2) | ATE156484T1 (ja) |
| DE (2) | DE69031187T2 (ja) |
| DK (2) | DK0669327T3 (ja) |
| ES (2) | ES2138100T3 (ja) |
| GR (2) | GR3025188T3 (ja) |
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| US4963671A (en) * | 1989-11-20 | 1990-10-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for resolving chiral intermediates used in making calcium channel blockers |
| JPH085869B2 (ja) * | 1990-03-08 | 1996-01-24 | 田辺製薬株式会社 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
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| DE20114343U1 (de) | 2000-09-30 | 2001-11-29 | Carl Zeiss, 89518 Heidenheim | Stativ |
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| CN101532094B (zh) * | 2008-03-11 | 2010-07-28 | 江西稀有稀土金属钨业集团有限公司 | 从钙和镁杂质含量高的酸性原料体系中全程萃取分离得到镍和钴的工艺 |
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| SE449611B (sv) * | 1982-07-09 | 1987-05-11 | Tanabe Seiyaku Co | Sett att framstella 1,5-bensotiazepinderivat |
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| GB2167063A (en) * | 1984-11-17 | 1986-05-21 | Tanabe Seiyaku Co | 6 or 9-chloro-1, 5-benzothiazepine derivatives |
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| US4963671A (en) * | 1989-11-20 | 1990-10-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for resolving chiral intermediates used in making calcium channel blockers |
| JPH085869B2 (ja) * | 1990-03-08 | 1996-01-24 | 田辺製薬株式会社 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
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-
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- 1990-04-12 DK DK90107048.2T patent/DK0392543T3/da active
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- 1990-04-12 EP EP90107048A patent/EP0392543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-12 AT AT95103953T patent/ATE185343T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1990-04-13 JP JP2099140A patent/JP2979237B2/ja not_active Expired - Lifetime
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- 1997-10-29 GR GR970402823T patent/GR3025188T3/el unknown
-
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- 1999-12-02 GR GR990403114T patent/GR3032027T3/el unknown
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