DE69031187T2 - Verfahren für die Racemattrennung von Zwischenprodukten, die bei der Herstellung von 1,5-Benzothiazepinen verwendbar sind - Google Patents
Verfahren für die Racemattrennung von Zwischenprodukten, die bei der Herstellung von 1,5-Benzothiazepinen verwendbar sindInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Auftrennung von Aminoestern mittels Weinsäure und deren Analogen, und insbesondere betrifft sie ein Verfahren zur Auftrennung von Aminoestern, welche als zwischenverbindungen fur die Synthese von optisch aktiven 2-(4-Methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onen der Formel
- nützlich sind, worin
- R für ein Wasserstoffatom oder Acetyl steht,
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeutet, die Sternchen die asymetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen.
- Spezifische Beispiele der Verbindungen der Formel I sind Diltiazem, (+)-(2S,3S)-3-Acetoxy-5-[2-(dimethylamino)-ethyl1-2,3-dihydro-2-(4- methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Merck Index, X Ausg., Nr. 3189, Seite 466) und TA 3090, (+)-(2S,3S)-3-Acetoxy-8-chlor-5- [2-(dimethylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-ben zothiazepin-4(5H)-on (Annual Drug Data Report 1987, Seite 507).
- Verschiedene Methoden zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind aus der Literatur bekannt, so beispielsweise diejenigen, die im britischen Patent Nr. 1,236,467, in den europäischen Patentanmeldungen Nr. 127,882 und Nr. 158,340 und in der britischen Patentanmeldung Nr. 2,167,063, alle im Namen von Tanabe Seiyaku Co. Ltd., beschrieben werden.
- Die meisten dieser Methoden sehen im wesentlichen das folgende Reaktionsschema vor. Schema I
- worin R&sub1; für ein Wasserstoff- oder Chloratom steht, R&sub2; ein niederes Alkyl bedeutet und die Sternchen die asymetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen.
- Jede dieser Methoden sieht notwendigerweise eine optische Auftrennungsstufe vor, üblicherweise auf der Stufe einer Zwischenverbindung der Synthese, um die (2S,3S)- von den (2R,3R)- Enantiomeren zu trennen.
- Tatsächlich sind die Auftrennung der cyclischen Zwischenverbindung der Formel VI mittels 1-(2-Naphthylsulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonylchlorid, beschrieben in der oben angeführten britischen Patentanmeldung Nr. 2,167,063, und die Auftrennung der Zwischenverbindung der Formel V mittels optisch aktiver Basen, wie 4-Hydroxyphenylglycin-methylester und Cinchonidin, beschrieben in der oben angeführten europäischen Patentanmeldung Nr. 127,882; mittels Alpha- Phenethylamin, beschrieben im europäischen Patent Nr. 98,892 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.) und mittels L-Lysin, beschrieben in der britisdhen Patentanmeldung Nr. 2,130,578 (Instituto Luso Farmaco), bekannt.
- Nach unserem Wissen sind Auftrennungsverfahren auf der Stufe der Zwischenverbindung der Formel IV niemals beschrieben worden.
- Wir haben nunmehr gefunden, dass der als Zwischenverbindung verwendete Aminoester der Formel IV bequem in die beiden Enantiomere (2S,3S) und (2R,3R) unter Verwendung von optisch aktiver Weinsäure oder deren Analogen, wie Ethern oder Estern der beiden Hydroxylgruppen, als Auftrennungsmittel aufgetrennt werden kann. Folglich ist ein Verfahren zur Auftrennung der Verbindungen der Formel
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung, worin
- R&sub1; für ein Wasserstoff- oder Chloratom steht,
- R&sub3; ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, vorzugsweise Methyl bedeutet, die Sternchen die asymetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen;
- welches Verfahren umfasst: die Behandlung der racemischen Mischung der Verbindung IV-A mit optisch aktiver Weinsäure oder deren Analogen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, die Auftrennung der diastereoisomeren Salze der Verbindung IV-A mit optisch aktiver Weinsäure oder deren Analogen und gegebenenfalls die Freisetzung daraus, um die einzelnen Enantiomeren der Verbindungen der Formel IV-A zu erhalten.
- Mit dem Ausdruck optisch aktive Weinsäure wird (2R,3R)- und (2S,3S)-2,3-Dihydroxy-bernsteinsäure, d.i. (2R,3R) und (2S,3S)- Weinsäure, bezeichnet.
- Spezifische Beispiele von Analogen der Weinsäure, wie sie oben definiert werden, d.h. Ether oder Ester der beiden Hydroxylgruppen, sind (2R,3R)-2,3-Dimethoxy-bernsteinsäure, (2R,3R)-2,3-Diacetoxy bemsteinsäure und deren (2S,3S)-Enantiomere.
- Nachfolgend bezieht sich die Bezeichnung Weinsäure auf beide Weinsäuren und deren oben definierten Analogen.
- Die racemische Mischung der Aminoester der Formel IV-A wird mit optisch aktiver Weinsäure behandelt, d.i. Weinsäure mit der Konfiguration R,R oder S,S in einem geeigneten Lösungsmittel, um die entsprechenden diastereoisomeren Salze zu erhalten.
- Das Molverhältnis des Aminoesters IV-A und der Weinsäure beträgt zwischen 0,5 und 3, vorzugsweise zwischen 0,8 und 1,5.
- Geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkancarbonsäuren, wie Essig- oder Propionsäure, gegebenenfalls vermischt mit kleinen Mengen Wasser.
- Das in der Mischung gegebenenfalls anwesende Wasser befindet sich in einer Konzentration bis zu 8% (Gewivolumen), vorzugsweise zwischen 1,5 und 3,5%.
- Die beiden diastereomeren Salze der Verbindung IV-A mit Weinsäure werden durch Kristallisation gemäss üblichen Praktiken aufgetrennt. Abhängig von der verwendeten Weinsäure (R,R) oder (S,S), scheidet sich eines der beiden diastereomeren Salze ab und wird durch Filtration isoliert.
- Aus der verbliebenen Lösung kann das andere Isomere ebenfalls gewonnen werden. Die Freisetzung der so abgetrennten diastereomeren Salze erlaubt die optisch aktiven Verbindungen der Formel IV-A zu erhalten, welche eine optische Reinheit von im allgemeinen mehr als 85-90% besitzen.
- Die enantiomer-reinen Aminoester der Formel IV-A, mit einer optischen Reinheit von mehr als 99%, können durch Kristallisation der enantiomer angereicherten Mischung des Salzes des Aminoesters IV-A mit Weinsäure oder durch Kristallisation des enantiomerangereicherten Aminoesters selbst erhalten werden.
- Es ist besonders erwähnenswert, dass die Herstellung der enantiomer-reinen Aminoester IV-A durch Kristallisation ausgehend von einer angereicherten Mischung des Aminoesters IV-A unter Verwendung einer angereicherten Mischung von gleichgültig welcher Provenienz durchgeführt werden kann und deshalb nicht auf die durch den erfindungsgemässen Auftrennungsprozess erhaltene Mischung beschränkt ist.
- Demnach ist ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines enantiomer-reinen Aminoesters IV-A durch Kristallisation einer mit dem gleichen Enantiomer angereicherten Mischung in einem geeigneten Lösungsmittel.
- So ist es beispielsweise möglich, ausgehend von einer Mischung, die mit einem von den Mutterlaugen stammenden Enantiomer angereichert ist und aus der das Salz des anderen Enantiomer mit Weinsäure abgetrennt wurde, durch eine einfache Kristallisation das erste Monomer in reiner Form zu erhalten.
- Geeignete Lösungsmittel für die Kristallisation sind niedere Alkohole, niedere Alkancarbonsäuren oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, welche gegebenenfalls mit kleinen Mengen Wasser (z.B. 1-4 Gew./Vol.-%) vermischt sind.
- Die erfindungsgemässe Kristallisationsmethode erlaubt insbesondere enantiomer-reine Aminoester IV-A ausgehend von einer Mischung von diastereomeren Salzen mit einem d.e.(diastereomeren Überschuss) ≥ 60% als auch ausgehend von einer enantiomeren Mischung mit einem e.e. (enantiomeren Überschuss) von ) 60% zu erhalten.
- Es ist wichtig zu betonen, dass durch das erfindungsgemässe Auftrennungsverfahren ermöglicht wird, Enantiomere der Verbindungen IV-A mit guten Ausbeuten und hoher Ergiebigkeit zu erhalten.
- Das erfindungsgemässe Verfahren gestattet ebenfalls die als Auftrennungsmittel verwendete Weinsäure wiederzugewinnen, die dann in einem nachfolgenden Auftrennungskreislauf wiederverwendet werden kann.
- Der optisch aktive Aminoester IV-A, welcher durch das erfindungsgemässe Verfahren erhalten wird, kann in das entsprechende 2-(4- Methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on der Formel I, beispielsweise unter Durchführung des im Schema I dargestellten Syntheseverfahrens, übergeführt werden.
- Andererseits ist es für den auf diesem Gebiet bewanderten Durchschnittsfachmann offensichtlich, dass die Auftrennung auf der Stufe der Zwischenverbindung IV-A es erlaubt, die Überführung in die entsprechende Säure der Formel V zu vermeiden, und es deshalb ermöglicht wird, die Ringschlussreaktion direkt mit dem optisch aktiven Aminoester IV-A durchzuführen.
- Der Ringschluss wird durch Erhitzen der aufgetrennten Verbindung IV-A vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Xylol oder Toluol, und kleinen Mengen einer Säure, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt.
- Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist das Verfahren mit dem Ziel Ester der 2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure (IV-A, R&sub1;=H) herzustellen, welche nützliche Zwischenverbindungen für die Herstellung von Diltiazem sind.
- Vom praktischen Standpunkt erfolgt die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens in einer bevorzugten Ausführungsform wie folgt. Der in racemischer Form befindliche Aminoester der Formel IV-A (R&sub1;=H), vorzugsweise der Methylester, und optisch aktive Weinsäure werden zu einer Mischung einer Alkancarbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, und Wasser hinzugefügt.
- Das diastereomere Salz des Aminoesters IV-A (R&sub1;=H) mit Weinsäure wird abgetrennt.
- Durch Verwendung von Weinsäure mit S,S-Konfiguration d.i. nicht der natürlichen Weinsäure (Merck Index, X Ausg. , Nr. 8943, Seite 1302) wird das Salz des Aminoesters mit der 2S,3S-Konfiguration abgetrennt. Das Enantiomer, welches eine Konfiguration besitzt, die derjenigen des Diltiazems entspricht, wird das durch einfaches Abfiltrieren gesammelt.
- Der Aminoester (2S,3S) der Formel IV-A (R&sub1;=H) wird anschliessend aus dem Salz durch Behandlung mit Wasser oder einem polaren organischen Lösungsmittel freigesetzt.
- Beispiele von polaren organischen Lösungsmitteln sind niedere Alkohole, niedere Alkancarbonsäuren, chlotierte Kohlenwasserstoffe.
- Durch Verwendung von natürlicher Weinsäure mit R,R-Konfiguration (Merck Index, X Ausg, Nr. 8945, Seite 1303) wird das Salz des Aminoesters mit der 2R,3R-Konfiguration abgetrennt.
- Nach Abtrennung des diastereomeren Salzes durch einfache Filtration, wird der Aminoester IV-A (R&sub1;=H), welcher die erwünschte 2S,3S-Konfiguration besitzt, aus der gebildeten Lösung durch einfaches Verdampfen des Lösungsmittels und Behandlung mit Wasser oder einem polaren organischen Lösungsmittel erhalten.
- Gegebenenfalls kann der so erhaltenene optisch aktive Aminoester durch Kristallisation weiter gereinigt werden.
- Bevorzugte Kristallisationslösungsmittel sind Isopropylalkohol, Essigsäure oder Methylenchlorid.
- Es ist ferner möglich, aus den Mutterlaugen der Kristallisation das möglicherweise anwesende racemische Produkt wiederzugewinnen und dementsprechend seine Verwendung in einem nachfolgenden Auftrennungsverfahren zu ermöglichen.
- Wie oben betont, stellt das erfindungsgemässe Verfahren ein ausserordentlich vorteilhaftes, einfaches und billiges Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 dar.
- Vom praktischen Standpunkt erlaubt das erfindungsgemässe Verfahren tatsächlich die Auftrennung auf der Stufe der ersten synthetischen Zwischenverbindung. Wegen der Durchführung des Ringschlusses direkt mit dem Aminoester wird die im Schema I dargestellte nachfolgende Hydrolyse des Aminoesters vermieden, und sowohl der nicht aufgetrennten Aminoester IV-A als auch derjenigen mit der unerwünschten Konfiguration und das Auftrennungsmittel wird wiedergewonnen.
- Der wiedergewonnene, nicht aufgetrennte Aminoester und das Auftrennungsmittel können unmitelbar in einer nachfolgenden Auftrennungsstufe wiederverwendet werden.
- Der Aminoester, welcher die unerwünschte Konfiguration besitzt kann nach der Racemisierung gegebenenfalls wiederverwendet werden. Um die vorliegende Erfindung noch besser zu erläutern, werden die nachfolgenden Beispiele angegeben.
- Essigsäure (125 ml), Wasser (2 ml) und (2R,3R) Weinsäure (17 g; 0,113 Mol) wurden in ein 500 ml Reaktionsgefäss gegeben. Die Mischung wurde gerührt und auf 90ºC erhitzt und danach bei dieser Temperatur während 15 Minuten stehen gelassen.
- Die erhaltene Lösung wurde auf 70ºC abgekühlt.
- Das racemische Methyl-threo-2-hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4- methoxyphenyl)-propionat (50 g; 0,15 Mol) wurde hinzugefügt. Während der Zugabe sank die Temperatur plötzlich auf +50ºC. Bei dieser Temperatur wurde mit dem enantiomer-reinen Salz von Methyl- 2-hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionat mit (2R,3R)-Weinsäure (200 mg) angeimpft.
- Während 1,5 Stunden wurde unter Rühren bis auf 25ºC abgekühlt und danach bei dieser Temperatur während 3 Stunden stehen gelassen. Das unlösliche Material wurde abf iltriert und mit Methylenchlorid (70 ml) gewaschen.
- Die organischen Schichten wurden mit den essigsauren Mutterlaugen vereinigt.
- Das Produkt wurde unter Rühren in einer Wasser (70 ml) und Methylenchlorid (70 ml) enthaltenden Mischung bis zur Bildung von zwei klaren Phasen suspendiert.
- Alternativ wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid (70 ml) extrahiert.
- Die Methylen-Extraktionsphasen wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, um Methyl-(2R,3R)-2-hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3- (4-methoxyphenyl)-propionat (19,3 g - 77,2% Ausbeute ) mit [α]²&sup0;D= -95,50 (c=0,5% in CHCl&sub3;) zu erhalten.
- Die essigsauren Mutterlaugen wurden mit der Methylenchlorid-Waschlösung vereinigt und im Vakuum (ca. 15 mmhg) bei 35ºC bis zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde unter Rühren in einer Wasser (70 ml) und Methylenchlorid (70 ml) enthaltenden Mischung suspendiert.
- Der Rückstand kann auchmittels Isopropanol (300 ml) kristallisiert werden, um enantiomer-reines Methyl-(2S,3S)-2-hydroxy- 3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionat mit einer Ausbeute von 70%; [α]²&sup0;D=+100º (c=0,5% in CHCl&sub3;) zu ergeben.
- Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid (70 ml) extrahiert.
- Die vereinigten organischen Phasen wurden eingedampft, um rohes Methyl-(2S,3S)-2-hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat (30,7 g; [α]²&sup0;D=+100º zu erhalten.
- Das so erhaltene Rohprodukt wurde unter Rühren in Isopropanol (300 ml) suspendiert. Die Suspension wurde bis zur vollständigen Auflösung auf 60ºC erhitzt und danach in einer Stunde auf 30ºC abgekühlt.
- Die Suspension wurde unter Rühren während 1 Stunde bei 30ºC gehalten und danach abfiltriert, um nach dem Trocknen im Vakuum Methyl(2S,3S)-2-hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)- propionat (19,4 g; 78% Ausbeute mit [α]²&sup0;D=+97,9º (c=0,5% in CHCl&sub3;) zu erhalten.
- Die Isopropanol-Mutterlaugen wurden bis zu einem festen Rückstand eingedampft, wobei man das racemische Methyl-threo-2-hydroxy-3-(2- aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionat (10 g) erhielt. Die wässrigen Phasen wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, um (2R,3R)-Weinsäure (17 g) mit [α]20=+12º (c=20%, H&sub2;0) und einem acidimetrischen Titer von 96% zu erhalten.
- Essigsäure (125 ml), Wasser (2 ml) und (2S,3S)-Weinsäure (17(6 g; 0,117 mol) wurden in ein 500 ml Reaktionsgefäss gegeben.
- Die Mischung wurde gerührt und auf 90ºC erhitzt und danach bei dieser Temperatur während 15 Minuten stehen gelassen. Die erhaltene Lösung wurde auf 70ºC abgekühlt.
- Das racemische Methyl-threo-2-hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4methoxyphenyl)-propionat (50 g; 0,15 Mol) wurde hinzugefügt.
- Während der Zugabe sank die Temperatur plötzlich auf +50ºC.
- Bei dieser Temperatur wurde mit dem enantiomer-reinen Salz von Methyl-2-hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionat mit (2S,3S)-Weinsäure (200 mg) angeimpft.
- Während 1,5 Stunden wurde unter Rühren bis auf 25ºC abgekühlt und bei dieser Temperatur während 3 Stunden stehen gelassen.
- Das unlösliche Material wurde abfiltriert und mit Methylenchlorid (70 ml) gewaschen.
- Das Produkt wurde unter Rühren in einer Wasser (70 ml) und Methylenchlorid (70 ml) enthaltenden Mischung bis zur Bildung von zwei klaren Phasen suspendiert.
- Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid (70 ml) extrahiert.
- Die Methylen-Phasen wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, um Methyl-(2S,3S)-2-hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionat (19,3 g - 77,2% Ausbeute) mit [α]²&sup0;D=+95,5º (c=0,5% in CHCl&sub3;) zu erhalten.
- Analog zu Beispiel 2 wurden die folgenden Auftrennungen mit (2S, 3S) Weinsäure durchgeführt. Tabelle 1 Auftrennung des racemischen Methyl-threo-2-hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionats (50 g; 0,15 Mol) mit (2S,3S)-Weinsäure.
Claims (8)
1) Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
worin
R&sub1; für ein Wasserstoff- oder Chloratom steht,
R&sub3; ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeutet,
die Sternchen die asymetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen;
welches umfasst: die Behandlung der racemischen Mischung der
Verbindung IV-A mit optisch aktiver Weinsäure,
2,3-Dimethoxy-bernsteinsäure oder 2,3-Diacetoxy-bernsteinsäure in einer niederen
Alkancarbonsäure gegebenenfalls vermischt mit kleinen Mengen Wasser
als Lösungsmittel, die Trennung der diastereoisomeren Salze der
Verbindung IV-A mit optisch aktiver Weinsäure,
2,3-Dimethoxybernsteinsäure oder 2,3-Diacetoxy-bernsteinsäure, die fakultative
Freisetzung der Enantiomere der Verbindung IV-A aus dem Salz und
die Kristallisation der so erhaltenen enantiomer angereicherten
Mischung in einem Lösungsmittel, ausgewählt unter niederen
Alkancarbonsäuren, niederen Alkoholen und chlorierten
Kohlenwasserstoffen gegebenenfalls in Anwesenheit von kleinen Mengen Wasser.
2) Ein Verfahren gemäss Patentanspruch 1, worin R&sub3; Methyl bedeutet.
3) Ein Verfahren gemäss Patentanspruch 1, worin das Molverhältnis
des Aminoesters IV-A und der Weinsäure,
2,3-Dimethoxy-bernsteinsäure oder 2,3-Diacetoxy-bernsteinsäure zwischen 0,5 und 3 beträgt.
4) Ein Verfahren gemäss Patentanspruch 1, worin die optisch aktive
Weinsäure (R,R) oder (S,S)-Weinsäure ist.
5) Ein Verfahren zur Auftrennung von Verbindungen der Formel
worin
R&sub1; für ein Wasserstoff- oder Chloratom steht,
R&sub3; ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeutet,
die Sternchen die asymetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen;
welches umfasst: die Behandlung der racemischen Mischung der
Verbindung IV-A mit optisch aktiver Weinsäure,
2,3-Dimethoxy-bernsteinsäure oder 2,3-Diacetoxy-bernsteinsäure in einer niederen
Alkancarbonsäure gegebenenfalls vermischt mit kleinen Mengen Wasser
als Lösungsmittel, die Trennung der diastereoisomeren Salze der
Verbindung IV-A mit optisch aktiver Weinsäure,
2,3-Dimethoxybemsteinsäure oder 2,3-Diacetoxy-bernsteinsäure, die fakultative
Freisetzung der Enantiomere der Verbindung IV-A aus dem Salz.
6) Ein Verfahren gemäss Patentanspruch 5, worin R&sub3; für Methyl steht.
7) Ein Verfahren gemäss Patentanspruch 5, worin das Molverhältnis
des Aminoesters IV-A und der Weinsäure
2,3-Dimethoxy-bernsteinsäure oder 2,3-Diacetoxy-bernsteinsäure zwischen 0,5 und3 beträgt.
8) Ein Verfahren gemäss Patentanspruch 5, worin die optisch aktive
Weinsäure (R,R) oder (S,S)-Weinsäure ist.
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