JPH03115273A - １，５―ベンゾチアゼピン類合成中間体の分割方法 - Google Patents
１，５―ベンゾチアゼピン類合成中間体の分割方法Info
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- JPH03115273A JPH03115273A JP2099140A JP9914090A JPH03115273A JP H03115273 A JPH03115273 A JP H03115273A JP 2099140 A JP2099140 A JP 2099140A JP 9914090 A JP9914090 A JP 9914090A JP H03115273 A JPH03115273 A JP H03115273A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は酒石酸およびその同族体によるアミンエルテル
類の光学分割方法に係り、さらに詳しくは （式中Ｒは水素原子またはアセチル；Ｒ１は水素原子ま
たは塩素原子；※は不斉炭素原子を表わす） で表される光学活性２−（４−メトキシフェニル）−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）オンの合成中間体
として有用なアミンエルテル類の光学分割方法に関する
ものである。
類の光学分割方法に係り、さらに詳しくは （式中Ｒは水素原子またはアセチル；Ｒ１は水素原子ま
たは塩素原子；※は不斉炭素原子を表わす） で表される光学活性２−（４−メトキシフェニル）−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）オンの合成中間体
として有用なアミンエルテル類の光学分割方法に関する
ものである。
従来技術
式（Ｉ）で表わされる化合物の特定例に、ジルチアゼム
として知られる（＋）−（２Ｓ、３Ｓ）３−アセトキシ
−５−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−２，３−
ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（メルクインデック
ス、１０版、Ｎ［Ｌ３１８９，４６６頁）とＴＡ−３０
９０として知られる（＋）−（２＝５，３Ｓ）−３−ア
セトキシ−８−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）
−エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン（アンナールドラッグ データ レポート１９８７．
５０７頁）かあげられる。式（Ｉ）の化合物の各種製法
が文献に発表されており、例えば英国特許第１．２３６
，４６７号、欧州特許出願第１２７゜８８２号、同１５
８．３４０号、英国特許第２゜６７゜ ０６３号などがあげられる。
として知られる（＋）−（２Ｓ、３Ｓ）３−アセトキシ
−５−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−２，３−
ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（メルクインデック
ス、１０版、Ｎ［Ｌ３１８９，４６６頁）とＴＡ−３０
９０として知られる（＋）−（２＝５，３Ｓ）−３−ア
セトキシ−８−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）
−エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン（アンナールドラッグ データ レポート１９８７．
５０７頁）かあげられる。式（Ｉ）の化合物の各種製法
が文献に発表されており、例えば英国特許第１．２３６
，４６７号、欧州特許出願第１２７゜８８２号、同１５
８．３４０号、英国特許第２゜６７゜ ０６３号などがあげられる。
これらの方法は大部分が次の反応に基づくもので■
トランス
■
ＩＶ ＋−レ第
Ｖトレオ
↓
↓
■
式中ＲＩは水素または塩素原子；Ｒ２は低級アバキル；
＊印は不斉炭素原子を示す。
＊印は不斉炭素原子を示す。
これらの方法は、エナンチオマー（２Ｒ，３Ｒ）から２
３．３Ｓ体を分離するために、合成中間側の段階で光学
的分割をする必要がある。
３．３Ｓ体を分離するために、合成中間側の段階で光学
的分割をする必要がある。
上記イギリス特許出願Ｎ（Ｌ ２ 、 １６７ 、０６
３に列へである１−（２−ナフチルスルホニＷ）−ビ［
リジン−２−カルボニルクロリドでもって式■グ環化中
間体の分割が公知である。式Ｖで示されイ中間体を光学
的活性塩基、例えばヨーロッパ特Ｖ出８１２７．８８２
に述べである４−ヒドロ六ジフェニルグリジンメチルエ
ステル、シンコニジン、ヨーロッパ特許９８，８９２
（タナベ製揮（慟）に述べであるα−フェネチルアミン
、イギリス特許出願２，１３０．５７８ （インスチツ
ート ルソ ファルモコ）に述べであるし一リジンによ
って分割することが公知である。我々の知る限り、式■
の中間体を分割する方法は未だ知られていない。
３に列へである１−（２−ナフチルスルホニＷ）−ビ［
リジン−２−カルボニルクロリドでもって式■グ環化中
間体の分割が公知である。式Ｖで示されイ中間体を光学
的活性塩基、例えばヨーロッパ特Ｖ出８１２７．８８２
に述べである４−ヒドロ六ジフェニルグリジンメチルエ
ステル、シンコニジン、ヨーロッパ特許９８，８９２
（タナベ製揮（慟）に述べであるα−フェネチルアミン
、イギリス特許出願２，１３０．５７８ （インスチツ
ート ルソ ファルモコ）に述べであるし一リジンによ
って分割することが公知である。我々の知る限り、式■
の中間体を分割する方法は未だ知られていない。
我々は弐■のアミノエステル中間体が、分割試薬として
、光学活性な酒石酸又はその同族体例えばヒドロキシ基
のエーテル又はエステルを使用して、二つのエナンチオ
マー（２Ｓ、３Ｓ）と（２Ｒ，３Ｒ）にうまく分割され
得ることを見い出した。
、光学活性な酒石酸又はその同族体例えばヒドロキシ基
のエーテル又はエステルを使用して、二つのエナンチオ
マー（２Ｓ、３Ｓ）と（２Ｒ，３Ｒ）にうまく分割され
得ることを見い出した。
この発明の目的は、次式化合物の分割方法の提供ここに
おいてＲ１は水素原子又は塩素原子を示すｅＲ３はＣ１
〜ｃ３のアルキル好ましくはメチルを示す、＊は不斉炭
素原子をあられしている。
おいてＲ１は水素原子又は塩素原子を示すｅＲ３はＣ１
〜ｃ３のアルキル好ましくはメチルを示す、＊は不斉炭
素原子をあられしている。
この方法は式ＩＶ−Ａ化合物のラセミ混合部を適宜溶媒
中、光学的に活性な酒石酸又はその同族体で、処理し、
光学活性な酒石酸又はその同族体と式ＩＶ−Ａの化合物
との屑左右異性体塩（ジアステレオイソマー塩）を分別
し、光学的に分別して式Ｉ Ｖ−Ａの化合物の一方の光
学対本体を得ることから成っている。
中、光学的に活性な酒石酸又はその同族体で、処理し、
光学活性な酒石酸又はその同族体と式ＩＶ−Ａの化合物
との屑左右異性体塩（ジアステレオイソマー塩）を分別
し、光学的に分別して式Ｉ Ｖ−Ａの化合物の一方の光
学対本体を得ることから成っている。
光学的に活性な酒石酸なる表現は、（２Ｒ，３Ｒ）又は
（２Ｓ、３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ブタ
ンジカルボン酸即ち（２Ｒ，３Ｒ）又は（２Ｓ、３Ｓ）
−酒石酸を意味する。
（２Ｓ、３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ブタ
ンジカルボン酸即ち（２Ｒ，３Ｒ）又は（２Ｓ、３Ｓ）
−酒石酸を意味する。
上記した酒石酸同族体の例、即ち２ゲの水酸基のエーテ
ル又はエステル例は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメト
キシ−１，４−ブタンジカルボン酸、（２Ｒ，３Ｒ）−
２，３−ジアセトキシ−１，４−ブタンジカルボン酸と
それらの（２ｓ。
ル又はエステル例は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメト
キシ−１，４−ブタンジカルボン酸、（２Ｒ，３Ｒ）−
２，３−ジアセトキシ−１，４−ブタンジカルボン酸と
それらの（２ｓ。
３Ｓ）光学対掌体である。
以下酒石酸と表現しなときは、上記した酒石酸とその同
族体の両者に言及していることを意味する。
族体の両者に言及していることを意味する。
式Ｉ Ｖ−Ａで示されるアミノエステルのラセミ混合物
は、相当するジアステレオイソマー塩を得るために、光
学的に活性な酒石酸、即ちＲ，Ｒ，又はＳ、Ｓ、の立体
配置を持っている酒石酸と適宜溶媒中処理される。
は、相当するジアステレオイソマー塩を得るために、光
学的に活性な酒石酸、即ちＲ，Ｒ，又はＳ、Ｓ、の立体
配置を持っている酒石酸と適宜溶媒中処理される。
アミノエステルＩＶ−Ａと酒石酸とのモル比は０．５と
３、好ましくは０．８と１．５の間で構成される。
３、好ましくは０．８と１．５の間で構成される。
適した溶媒は酢酸又はプロピオン酸のような低級脂肪族
であり、場合によっては少量の水が混合されている。
であり、場合によっては少量の水が混合されている。
場合によっては存在する水は、８重量／容量パーセント
好ましくは１．５〜３，５％である。
好ましくは１．５〜３，５％である。
式ＩＶ−Ａの化合物と酒石酸とのジアステレオ−塩は適
宜の方法に従い結晶化して分けられる。
宜の方法に従い結晶化して分けられる。
使用される酒石酸の種類（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ。
Ｓ）に応じて、二つのジアステレオイソマー塩の一つが
分離し、濾過によって分取される。
分離し、濾過によって分取される。
濾液からもう一方の異性体が回収される。このようにし
て分別されたジアステレオマー塩の分離は、式ＩＶ−Ａ
の光学的活性化合物であって、その光学的純度が８５〜
９０％以上である化合物を与える。
て分別されたジアステレオマー塩の分離は、式ＩＶ−Ａ
の光学的活性化合物であって、その光学的純度が８５〜
９０％以上である化合物を与える。
光学的純度が９９％以上である式ＩＶ−Ａの光学対掌体
的に純粋なアミノエステルは、式Ｉ Ｖ−Ａのアミノエ
ステルと酒石酸との塩のジアステレオマー的に強化され
た混合物の結晶化又は、光学対掌体的に強化されたアミ
ノエステルそれ自体での結晶ｆヒによって得ることがで
きる。
的に純粋なアミノエステルは、式Ｉ Ｖ−Ａのアミノエ
ステルと酒石酸との塩のジアステレオマー的に強化され
た混合物の結晶化又は、光学対掌体的に強化されたアミ
ノエステルそれ自体での結晶ｆヒによって得ることがで
きる。
アミンエステルＩ Ｖ−Ａの強化された混合物から、結
晶化によって光学対掌体的に純粋なアミノエステルＩ
Ｖ−Ａを調製することが強化された温き物を使って実行
されるのは価値ある知見である。それ故、この発明の分
割方法によって得られる混合物に限られるものではない
。
晶化によって光学対掌体的に純粋なアミノエステルＩ
Ｖ−Ａを調製することが強化された温き物を使って実行
されるのは価値ある知見である。それ故、この発明の分
割方法によって得られる混合物に限られるものではない
。
この発明の第２の目的は、光学対掌体的に純粋な式Ｉ
Ｖ−Ａのアミノエステルを、適宜の溶媒中、当該光学対
掌体にて強化された混合物の結晶化によって遣る方法で
ある。
Ｖ−Ａのアミノエステルを、適宜の溶媒中、当該光学対
掌体にて強化された混合物の結晶化によって遣る方法で
ある。
例えば、他方の光学対本体の酒石酸塩が分別された母液
から、−の光学対掌体に富んでいる混合物を出発として
、単純な結晶化によって、−の光学対掌体を純粋な形で
得ることができる。
から、−の光学対掌体に富んでいる混合物を出発として
、単純な結晶化によって、−の光学対掌体を純粋な形で
得ることができる。
結晶化のための適切な溶媒は、低級アルコール。
低級脂肪酸または塩素化炭化水素である。場合によって
は、少量の水（即ち１−４％Ｉ’ｌ／Ｖ ）が入っても
よい。
は、少量の水（即ち１−４％Ｉ’ｌ／Ｖ ）が入っても
よい。
この発明の結晶化方法によれば、ジアステレオマー過剰
（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ ）が
６０％以上であるジアステレオマー塩混合物、光学対掌
過剰（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ ）が
６０％以上である光学対掌混合物から、光学対掌的に純
粋な式ＩＶ−Ａのアミンエステル体を得ることができる
。
（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ ）が
６０％以上であるジアステレオマー塩混合物、光学対掌
過剰（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ ）が
６０％以上である光学対掌混合物から、光学対掌的に純
粋な式ＩＶ−Ａのアミンエステル体を得ることができる
。
この発明の分割方法に依れば、式ＩＶ−Ａの化合物の光
学対掌体を収率よく高生産で得ることができることを主
張できる。
学対掌体を収率よく高生産で得ることができることを主
張できる。
発明の対象は、分割試薬として使用された酒石酸の回収
を可能にする、そしてその試薬はあとに続く分割サイク
ルに再利用される。
を可能にする、そしてその試薬はあとに続く分割サイク
ルに再利用される。
本発明の方法により得られる光学的に°活性なアミノエ
ステルＩＶ−Ａは、例えば工程式Ｉに述べた合成方法に
従って、式Ｉで示される２−（４−メトキシフェニル）
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）オンに変換さ
れるのである。
ステルＩＶ−Ａは、例えば工程式Ｉに述べた合成方法に
従って、式Ｉで示される２−（４−メトキシフェニル）
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）オンに変換さ
れるのである。
更に、当業者にとって明らかであるが、中間体Ｉ Ｖ−
Ａのレベルでの分割は、これを式■に相当する酸に変換
することを避けることができ、光学的に活性な式ＩＶ−
Ａのアミノエステルを、直ちに閉環反応に付すことがで
きることになる。
Ａのレベルでの分割は、これを式■に相当する酸に変換
することを避けることができ、光学的に活性な式ＩＶ−
Ａのアミノエステルを、直ちに閉環反応に付すことがで
きることになる。
分割された式Ｉ Ｖ−Ａ化合物を例えばキシレン。
トルエンと少量の酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）
の存在で加熱することによって、閉環が行われる。
の存在で加熱することによって、閉環が行われる。
この発明の好ましい態様は、ジルチアゼム合成に有用な
中間体２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ
）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エステ
ル（Ｔ Ｖ Ａ、 Ｒ１＝Ｈ）を造ることを目的とす
る方法（ｐｒｏｃｅｓｓ ）である。
中間体２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ
）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エステ
ル（Ｔ Ｖ Ａ、 Ｒ１＝Ｈ）を造ることを目的とす
る方法（ｐｒｏｃｅｓｓ ）である。
実行する点を考えれば、好ましい態様におけるこの発明
の方法の実施は、次の通りである。
の方法の実施は、次の通りである。
式ＩＶ−Ａ （Ｒ，＝Ｈ）のアミノエステル好ましくは
メチルエステル体は、そのラセミ体と光学的に活性な酒
石酸が脂肪酸好ましくは酢酸と水の混合物に加えられる
。
メチルエステル体は、そのラセミ体と光学的に活性な酒
石酸が脂肪酸好ましくは酢酸と水の混合物に加えられる
。
アミノエステル体 式Ｉ Ｖ−Ａ （Ｒ１＝Ｈ）と酒石
酸のジアステレマー塩が分別される。
酸のジアステレマー塩が分別される。
Ｓ、Ｓ立体配置を持っている酒石酸、即ち天然由来でな
い酒石酸（メルクインデックス１０版Ｎ［Ｌ８９４３
１３０２ベージ）を使用することによって、２Ｓ、３Ｓ
立体配置を持つアミンエステルの塩が分別される。ジル
チアゼムの立体配置に相当する立体配置を持っている光
学対掌体が単純な濾過操作で集められる。
い酒石酸（メルクインデックス１０版Ｎ［Ｌ８９４３
１３０２ベージ）を使用することによって、２Ｓ、３Ｓ
立体配置を持つアミンエステルの塩が分別される。ジル
チアゼムの立体配置に相当する立体配置を持っている光
学対掌体が単純な濾過操作で集められる。
式ＩＶ−Ａ （Ｒ，＝Ｈ）のアミンエステル（２Ｓ、３
Ｓ＞は次いで水または極性溶媒で処理され、塩体から遊
離させられる。極性有機溶媒の例としては、低級アルコ
ール、低級脂肪酸、塩素化炭化水素があげられる。
Ｓ＞は次いで水または極性溶媒で処理され、塩体から遊
離させられる。極性有機溶媒の例としては、低級アルコ
ール、低級脂肪酸、塩素化炭化水素があげられる。
天然のＲ，Ｒ立体配置を持っている酒石酸（メルクイン
デックス１０版 Ｎ＆８９４５ １３０３ページ）を使
うと２Ｒ，３Ｒ立体配置を持っているアミンエステルの
塩が分別される。
デックス１０版 Ｎ＆８９４５ １３０３ページ）を使
うと２Ｒ，３Ｒ立体配置を持っているアミンエステルの
塩が分別される。
ジアステレオマー塩を単純な濾過によって分別したのち
、望ましい２Ｓ、３Ｓ立体配置を持っているアミノエス
テルＩ Ｖ−Ａ （Ｒｔ ＝Ｈ）は、溶媒を留去して、
水または極性有機溶媒で処理することにより得ることが
できる。
、望ましい２Ｓ、３Ｓ立体配置を持っているアミノエス
テルＩ Ｖ−Ａ （Ｒｔ ＝Ｈ）は、溶媒を留去して、
水または極性有機溶媒で処理することにより得ることが
できる。
場合によっては、このようにして得られた光学的に活性
なアミノエステルは更に結晶化して純度を上げてもよい
。
なアミノエステルは更に結晶化して純度を上げてもよい
。
好ましい結晶化溶媒はイソプロピルアルコール。
酢酸、メチレンクロライドである６
結晶化の母液から残存している可能性のあるラセミ体を
回収し、次回の分割工程に使うことができる。
回収し、次回の分割工程に使うことができる。
上記したごとく、本発明方法は、簡単で、高価とならず
５式１の化合物との合成のための大へん利点のある方法
を意味している。
５式１の化合物との合成のための大へん利点のある方法
を意味している。
実施する際において、一番はじめに遣られる中間体を分
割するので、図１に述べであるアミンエステル体の加水
分解を行わずに、すぐさま閉環反応に移すことができ、
分割されていないアミノエステルＩＶ−Ａと希望しない
立体配置を持っているもの及び分割試薬は回収できる。
割するので、図１に述べであるアミンエステル体の加水
分解を行わずに、すぐさま閉環反応に移すことができ、
分割されていないアミノエステルＩＶ−Ａと希望しない
立体配置を持っているもの及び分割試薬は回収できる。
回収された未分割のアミノエステルと分割試薬は、次回
の分割工程において、再使用される。
の分割工程において、再使用される。
希望しない立体配置を持っていうアミンエステルは、ラ
セミ化を行ったのち、場合によっては再使用される。
セミ化を行ったのち、場合によっては再使用される。
以下、本発明を詳述するために実施例を記述する。
実施例１
トレイ−２−ヒドロキシ−５−（２−アミノフェニルチ
オ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸メ
チルエステルの＜２Ｒ，３Ｒ＞酒石酸での分割： 酢酸１２５激、水２ｚｎｌ、（２Ｒ，３Ｒ）酒石酸１７
ｇ（０，１１３モル）が５００−反応器に入れられた。
オ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸メ
チルエステルの＜２Ｒ，３Ｒ＞酒石酸での分割： 酢酸１２５激、水２ｚｎｌ、（２Ｒ，３Ｒ）酒石酸１７
ｇ（０，１１３モル）が５００−反応器に入れられた。
混合物は撹拌下９０℃に加熱され、この温度で１５分保
持された。
持された。
得られた溶液は７０℃に冷やされた。
ラセミ体のトレイ−２−ヒドロキシ−５−（２−アミノ
フェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロ
ピオン酸メチルエステル５０ｇが加えられた。添加して
いる間に、温度が５０℃に下がった６その温度で、光学
対掌的に純粋な２−ヒドロキシ−５−（２−アミノフェ
ニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル〉−プロピオ
ン酸メチルエステルと（２Ｒ，３Ｒ）酒石酸の塩が種と
して加えられた。
フェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロ
ピオン酸メチルエステル５０ｇが加えられた。添加して
いる間に、温度が５０℃に下がった６その温度で、光学
対掌的に純粋な２−ヒドロキシ−５−（２−アミノフェ
ニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル〉−プロピオ
ン酸メチルエステルと（２Ｒ，３Ｒ）酒石酸の塩が種と
して加えられた。
１．５時の間に、撹拌下２５°Ｃに冷却され、その温度
で３時間放置された。け博物は濾過され、メチレンクロ
リド７０ｍＱで洗浄された。
で３時間放置された。け博物は濾過され、メチレンクロ
リド７０ｍＱで洗浄された。
有機層は酢酸性の母液に合算された。
生成物がメチレンクロリド７０ ｍＭ 、水７０−の混
合物中で撹拌上懸濁し、透明な二つの相を生成させられ
た。
合物中で撹拌上懸濁し、透明な二つの相を生成させられ
た。
次いで、相は分別され、水性相はメチレンクロリド７０
ｍ９で抽出された。
ｍ９で抽出された。
メチレン抽出相は合算され、濃縮乾固され、（２Ｒ，３
Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（２−アミノフェニルチオ
）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸メチ
ルエステルを与えた。
Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（２−アミノフェニルチオ
）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸メチ
ルエステルを与えた。
（１９，３ｇ、収率７７．２％）［α］、＝−９５，５
° （Ｃ＝０．５％ＣＨＣｌ１３ ）酢酸性の母液は
、メチレンクロリド洗液と合算され、減圧下（約１５ｍ
ｍＨｇ）３５℃で濃縮された。残香が水７０．メチレン
クロリド７０ｍＱの混合物中へ撹拌上懸濁された。
° （Ｃ＝０．５％ＣＨＣｌ１３ ）酢酸性の母液は
、メチレンクロリド洗液と合算され、減圧下（約１５ｍ
ｍＨｇ）３５℃で濃縮された。残香が水７０．メチレン
クロリド７０ｍＱの混合物中へ撹拌上懸濁された。
別途に残香は、インプロパツール３００−で結晶化され
ると、光学対掌的に純粋な（２Ｓ、３Ｓ）＝２−ヒドロ
キシ−５−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メ
トキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステルを７０
％収率で与えることもできる。
ると、光学対掌的に純粋な（２Ｓ、３Ｓ）＝２−ヒドロ
キシ−５−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メ
トキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステルを７０
％収率で与えることもできる。
［α コ Ｄ＝＋１００ ° （Ｃ＝０． ５
％ＣＨＣｌｌ５＞ 相は分別され、水性相はメチレンクロリドで抽出された
。
％ＣＨＣｌｌ５＞ 相は分別され、水性相はメチレンクロリドで抽出された
。
有機相は合算され、濃縮され、（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒ
ドロキシ−５−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４
−メトキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステルを
与えた。得量３０．７ｇ［α コ ｏ＝＋５８．４
。
ドロキシ−５−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４
−メトキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステルを
与えた。得量３０．７ｇ［α コ ｏ＝＋５８．４
。
得られた粗生成物はインプロパツール３００−中に、撹
拌上懸濁された。
拌上懸濁された。
懸濁物は６０℃に加熱され、均一溶液にされ、次いで１
時間かけて３０°Ｃに冷却された。
時間かけて３０°Ｃに冷却された。
懸濁物は１時間３０°Ｃで撹拌を続けられ、濾過。
減圧上乾燥され、（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−５
−（２−アミノフェニルチオ） −３−（４−メトキシ
フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを与えた。
骨量１９．４ｇ収率７８％［α］ｏ ＝＋９７．９°
（Ｃ＝０．５％ＣＨ（１１３） イソプロパツール母液は、濃縮さ−れ、固化残香として
ラセミ体のトレイ−２−ヒドロキシ−５−（２−アミノ
フェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オン酸メチルエステルを与えた。 得量１０ｇ 水性相は、合算され、濃縮、乾固され、（２Ｒ１３Ｒ）
酒石酸１７ｇを得た。
−（２−アミノフェニルチオ） −３−（４−メトキシ
フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを与えた。
骨量１９．４ｇ収率７８％［α］ｏ ＝＋９７．９°
（Ｃ＝０．５％ＣＨ（１１３） イソプロパツール母液は、濃縮さ−れ、固化残香として
ラセミ体のトレイ−２−ヒドロキシ−５−（２−アミノ
フェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オン酸メチルエステルを与えた。 得量１０ｇ 水性相は、合算され、濃縮、乾固され、（２Ｒ１３Ｒ）
酒石酸１７ｇを得た。
［α］ ｏ ＝ ＝ １２°（Ｃ＝２０％、 Ｈ２０）
、中和滴定９６％ 実施例２ トレイ−２−ヒドロキシ−５−（２−アミノフェニルチ
オ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸メ
チルエステルの（２Ｒ，３Ｒ）酒石酸による分割： 酢酸１２５Ｆｄ、水２ｄ、（２Ｒ，３Ｒ）酒石酸１７．
６ｇ （０，１１７モル）が５００−の反応器に入れら
れた。混合物は、撹拌下に９０℃まで加熱され、その温
度で１５分放置された。得られた溶液は７０℃に冷却さ
れた。
、中和滴定９６％ 実施例２ トレイ−２−ヒドロキシ−５−（２−アミノフェニルチ
オ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸メ
チルエステルの（２Ｒ，３Ｒ）酒石酸による分割： 酢酸１２５Ｆｄ、水２ｄ、（２Ｒ，３Ｒ）酒石酸１７．
６ｇ （０，１１７モル）が５００−の反応器に入れら
れた。混合物は、撹拌下に９０℃まで加熱され、その温
度で１５分放置された。得られた溶液は７０℃に冷却さ
れた。
ラセミ体のトレイ−２−ヒドロキシ−５−（２−アミノ
フェニルチオ） −３−（４−メトキシフェニル）−プ
ロピオン酸メチルエステル５０ｇ（０，１５モル）が添
加された。添加している間に温度は自然に５０℃に下が
った。
フェニルチオ） −３−（４−メトキシフェニル）−プ
ロピオン酸メチルエステル５０ｇ（０，１５モル）が添
加された。添加している間に温度は自然に５０℃に下が
った。
この温度で、光学対掌的に純粋な２−ヒドロキシ３−（
２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）−プロピオン酸メチルエステルの（２Ｓ、３Ｓ）酒
石酸塩が種として加えられた。１．５時間で、撹拌下２
５℃に冷却され、その温度で３時間放置された。不溶物
が濾過され、メチレンクロリド７０−で洗浄された。
２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）−プロピオン酸メチルエステルの（２Ｓ、３Ｓ）酒
石酸塩が種として加えられた。１．５時間で、撹拌下２
５℃に冷却され、その温度で３時間放置された。不溶物
が濾過され、メチレンクロリド７０−で洗浄された。
生成物は、水７０．メチレンクロリド７０−の混合物中
に、撹拌上懸濁され、透明な二つの相とされた。
に、撹拌上懸濁され、透明な二つの相とされた。
相は分別されて、水性相はメチレンクロリド７０−で抽
出された。
出された。
メチレン相は合算され濃縮乾固され（２Ｓ、３Ｓ）−２
−ヒドロキシ−５−（２−アミノフェニルチオ）−３−
（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステ
ルを与えた。 得量は１９．３ｇ 収率は７７．２％ ［α コ ｏ＝９５．５ ° （Ｃ＝０． ５
％ＣＨＣｊｌ、） 実施例２に記述した方法と同様にして、（２Ｓ。
−ヒドロキシ−５−（２−アミノフェニルチオ）−３−
（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステ
ルを与えた。 得量は１９．３ｇ 収率は７７．２％ ［α コ ｏ＝９５．５ ° （Ｃ＝０． ５
％ＣＨＣｊｌ、） 実施例２に記述した方法と同様にして、（２Ｓ。
３Ｓ）酒石酸による以下の分割が実施された。
（以 下 余 白）
表
１
（２Ｓ、３Ｓ）酒石酸によるラセミ体トレオー２−ヒド
ロキシ−５（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メ
トキシフェニル）−プロピオン酸５０ｇ （０，１５モ
ル）の分割実施例 溶剤（−） 酒石酸（ｇ） 収量（ｇ） ［α］Ｄ 実施例１０
ロキシ−５（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メ
トキシフェニル）−プロピオン酸５０ｇ （０，１５モ
ル）の分割実施例 溶剤（−） 酒石酸（ｇ） 収量（ｇ） ［α］Ｄ 実施例１０
Claims (10)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV−Ａ）（トレオ
） （式中Ｒ＿１は水素または塩素原子；Ｒ＿３はＣ＿１〜
Ｃ＿３アルキルを表し；また※は不斉炭素を示す）で表
わされる化合物のラセミ混合物を光学活性酒石酸または
その同族体と共に有機溶媒中で処理し、化合物IV−Ａの
光学活性酒石酸またはその同族体とのジアステレオマー
塩を分取し、所望により該塩を遊離させ、得られた光学
的対掌体リッチの混合物を適当な溶媒中で結晶化させる
ことを特徴とする 式▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（シス） （式中Ｒは水素原子またはアセチル；Ｒ＿１は水素原子
または塩素原子；※は不斉炭素原子を表わす） で表わされるシス型化合物の製造方法。 - （２）Ｒ＿３がメチルである請求項第１項記載の方法。
- （３）アミノエステルＮ−Ａと酒石酸またはその同族体
のモル比が０．５〜３である請求項第１項記載の方法。 - （４）光学活性酒石酸が（Ｒ、Ｒ）または（Ｓ、Ｓ）酒
石酸である請求項第１項記載の方法。 - （５）有機溶媒が低級アルカンカルボン酸または少量の
水を含む低級アルカンカルボン酸である請求項第１項記
載の方法。 - （６）光学的対掌体リッチ混合物の結晶化溶媒が低級ア
ルコール、低級アルカンカルボン酸、塩素化炭化水素、
それらに少量の水を含むものから選ばれる請求項第１項
記載の方法。 - （７）式▲数式、化学式、表等があります▼（IV−Ａ）
（トレオ） （式中Ｒ＿１は水素または塩素原子；Ｒ＿３はＣ＿１〜
Ｃ＿３アルキルを表わし；また※は不斉炭素原子を示す
） で表される化合物のラセミ混合物を光学活性酒石酸また
はその同族体と共に溶媒中で処理し、化合物IV−Ａの光
学活性酒石酸またはその同族体とのジアステレオマー塩
を分取し、所望により該塩から化合物IV−Ａの光学的対
掌体を遊離せしめることを特徴とする、式IV−Ａ化合物
の分割方法。 - （８）溶媒が低級アルカンカルボン酸または少量の水を
含む低級アルカンカルボン酸である請求項第７項記載の
方法。 - （９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV−Ａ （式中Ｒ＿１は水素または塩素原子；Ｒ＿３はＣ＿１〜
Ｃ＿３アルキル；※は不斉炭素原子）で表わされるアミ
ノエステルの同じ光学的対掌体に富む光学的対掌体混合
物を溶媒中で結晶化させることを特徴とする式IV−Ａで
示されるアミノエステルの純粋な光学的対掌体を得る方
法。 - （１０）溶媒が低級アルカンカルボン酸、低級アルコー
ル、塩素化炭化水素、それらに少量の水を含むものから
選ばれる請求項第９項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8920134A IT1230057B (it) | 1989-04-13 | 1989-04-13 | Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione di 1,5-benzotiazepine |
| IT20134A/89 | 1989-04-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03115273A true JPH03115273A (ja) | 1991-05-16 |
| JP2979237B2 JP2979237B2 (ja) | 1999-11-15 |
Family
ID=11164095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2099140A Expired - Lifetime JP2979237B2 (ja) | 1989-04-13 | 1990-04-13 | １，５―ベンゾチアゼピン類合成中間体の分割方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5144025A (ja) |
| EP (2) | EP0392543B1 (ja) |
| JP (1) | JP2979237B2 (ja) |
| AT (2) | ATE156484T1 (ja) |
| DE (2) | DE69033315T2 (ja) |
| DK (2) | DK0669327T3 (ja) |
| ES (2) | ES2138100T3 (ja) |
| GR (2) | GR3025188T3 (ja) |
| IT (1) | IT1230057B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04234866A (ja) * | 1990-03-08 | 1992-08-24 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1234387B (it) * | 1989-07-12 | 1992-05-18 | Zambon Spa | Processo di purificazione di intermedi utili nella preparazione del diltiazem |
| US4963671A (en) * | 1989-11-20 | 1990-10-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for resolving chiral intermediates used in making calcium channel blockers |
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