FR2632636A1 - Procede pour la preparation de phenylethanolaminotetralines - Google Patents

Abstract

Procédé pour la préparation de phényléthanolaminotétralines de formule : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle X représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle inférieur et Rdegre(s) représente un groupe méthyle substitué par un groupe carboxy ou carbalcoxy inférieur, par réaction d'un acide mandélique avec une 2-amino-7-hydroxytétraline, alkylation avec un haloacétate d'alkyle inférieur et par réduction du groupe amido du mandelamide obtenu en un groupe méthylèneamino. Les amides intermédiaires sont nouveaux.

Description

La présente invention concerne un procédé pour la préparation de phényléthanolaminotétralines, plus particulièrement par amidation d'un acide mandélique avec une aminotétraline et réduction, et des intermédiaires utilisés dans ce procédé.

Le brevet européen 211721 décrit des phényléthanolaminotétralines de formule

dans laquelle X représente l'bydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle inférieur et R représente lthydrogène; un groupe alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de-carbone, un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, carboxy ou carbalcoxy inférieur; un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone; ou un alcanoyle inférieur et leur sels pharmaceutiquement acceptables.

Selon ce document, les composés de formule (A) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ont des propriétés pharmacologiques intéressantes, les composés ayant le substituant~OR en position 7 de la tétraline ayant montré une activité lipolytique particulièrement prononcée.

Dans la présente description: - le terme "alkyle inférieur", désigne un radical monovalent d'un hydrocarbure saturé contenant 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou n-butyle; - le terme "carbalcoxy inférieur", désigne le groupe carboxyle estérifié-avec un alkyle inférieur tel que défini ci-dessus; - le terme "halogène" comprend les quatre halogènes fluor, chlore, brome, iode, les trois premiers étant particulièrement préférés; - les termes "tétraline" et "tétralone" se rapporftent au 1,2,3, 4-tétrahydronaphtalène.

Selon le brevet européen ci-dessus, les produits de formule (A) sont préparés selon divers modes opératoires qui comportent toujours la réaction d'une 2-aminotétraline ou d'une 2-oxotétraline avec - une phényléthanolamine ou - un époxyde de styrène ou - un phénylglyoxal ou - une alpha-haloacétophénone.

Parmi les méthodes de préparation des produits de formule (A) cidessus, est décrite une O-alkylation qui, à partir du 2-n7-hydroxy- 1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)amino7-1-phényléthanol ou du 2-[(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)amino]-1-(3-chlorophényl)- éthanol, par réaction avec du bromoacétate d'éthyle donne le 2-L(7-carbe thoxymé tfioxy-r ,2,3 ,4-tétrahydronapht-2-yl) amino-1-phényl- éthanol ou le 2-r(7-carbéthoxyméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)- aminoi-1-(3-chlorophénvl)éthanol. Cette réaction ne donne cependant pas de bons résultats car le rendement en produit final est très faible.

Toujours selon le brevet européen ci-dessus, les produits de formule (A) peuvent être préparés sous forme de diastéréoisomères ou de stéréoisomères optiquement purs en utilisant un ou les deux composés de départ sous forme optiquement active. Toutefois, l'obtention de stéréoisomères optiquement actifs comporte en général des cristalli salons successives au niveau du produit final qui diminuent les rendements et, surtout, entrainent des opérations assez laborieuses.

On a maintenant trouvé qu'en faisant réagir une 2-amino-7hydroxytétraline avec un acide mandélique on obtient un amide sous forme d'un mélange de racémates qui sont entre eux en rélation diastéréoisomérique et qui peuvent etre facilement séparés.

On a également trouvé que les amides ainsi obtenus peuvent etre réduits pour obtenir les phényléthanolaminotétralines sans interférer avec la stéréochimie des produits.

On a aussi trouvé quten partant d'une en.notétr2.line racémique et d'un acide mandélique optiquement actif, ou vice-versa, on obtient, par réaction avec une 2-amino-7-hydroxytétraline, un amide sous forme de diastéréoisomères facilement détectables par chromatographie qui, après séparation par cristallisation, donnent, par réduction, les phényléthanolaminotétralines optiquement pures.

On a enfin trouvé que Itamide préparé par réaction d'un acide mandélique avec une 2-amino-7-hydroxytétraline peut être O-alkylé par un haloacétate d'alkyle inférieur avec de très bons rendements et que le produit ainsi obtenu peut être réduit pour préparer la phénylétbanolaminotétraline correspondante avec un rendement global supérieur à celui de la O-alkylation décrite dans EP 211 721.

Ainsi, la présente invention concerne un procédé pour la préparation de phényléthanolaminotétralines de formule

dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et RO représente
l'hydrogène ou un groupe méthyle substitué par un groupe carboxy ou
carbalcoxy inférieur,- et de leurs sels pharmaceutiquement accep tables,'caractérisé en ce qu'on traite un dérivé fonctionnel d'un
acide mandelique de formule

dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec une 2-amino-7hydroxytétraline de formule

on traite éventuellement le mandélamide ainsi obtenu de formule

dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec un haloacétate d'alkyle inférieur en présence d'un agent de condensation basique, ledit haloacétate étant un bromo-, chloro- ou iodoacétate, on soumet le produit obtenu, dans un ordre quelconque, à une réduction du groupe amido en groupe méthylèneamino et à une saponification éventuelle du groupe carbalcoxy inférieur en groupe carboxy; et on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les composés qui peuvent être préparés selon le procédé de la présente invention, ceux de formule I dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et RO est l'hydrogène ou un groupe carbéthoxyméthyle sont particulièrement préférés.

Comme dérivé fonctionnel de l'acide mandélique, on peut utiliser le chlorure, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester actif ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazolyl N-oxyt~ s-(diméthylamino)phosphonium (BOP). De préférence, on utilise comme composés de départ un acide mandélique activé avec un agent de condensation tel que le BOP.

ta réaction du dérivé fonctionnel de l'acide mandélique avec la 2-amino-7-hyåroxytétraline de formule III ci-dessus est conduite dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, éventuellement en présence d'un accepteur de protons, tel que la triéthylamine.

De préférence, on utilise une quantité équimoléculaire d'acide mandélique, de BOP et d'aminotétraline.

On obtient ainsi le mandélamide correspondant de formule IV qui est isolé et, éventuellement, séparé en ses diastéréoisomères. Cette séparation peut être effectuée par chromatographie et chaque stéréoisomère ainsi séparé peut être utilisé pour l'étape suivante.

Ainsi, en partant d'un acide mandélique (II) et d'une 2-amino-7hydroxytêtraline (III) racémiques, on obtient un mélange de mandélamides diasteréoisomères qui, par séparation, donne le couple des diastéréoisomères RR,SS et RS,SR.

De meme, en partant, par exemple, d'un acide mandélique optiquement actif et d'une aminotétraline racémique, on obtient un mandélamide de formule IV sous forme de couple de diastéréoisomères (RR + RS) ou (SS + SR) qui, par séparation, donne les énantiomères purs (RR) et (RS) ou (SS) et (SR).

Comme produit de départ avantageux on utilise un acide (R)mandélique, de préférence l'acide (R)-3-chloromandélique.

Si l'acide mandélique de départ est sous forme racémique, 1 aminotetralîne de formule III sera de préférence utilisée sous forme optiquement active.

Les aminotétralînes particulièrement préférées sont le CR)-2-amino-7-hydroxy-1 ,2,3 ,4-tétrahydronaphtalène et le (S)-2-amino-7-hydroxy-1 r2 ,3 ,4-tétrahydronaphtalène.

Le mandélamide de formule IV peut être directement soumis à la réduction pour la transformation du groupe amido en groupe méthylène amino ou bien il est traité avec un haloacétate d'alkyle inférieur en milieu alcalin. La réaction de O-alkylation est conduite selon les modes opératoires connues en utilisant un chloroacétate, un bromoacétate ou un iodoacétate d'alkyle inférieur, le bromoacéeate étant préféré. Comme agent de condensation alcaiin, on peut utiliser un hydroxyde ou un carbonate d'un métal alcalin, par exemple le carbonate de potassium et on peut opérer en présence d'un catalyseur tel que l'iodure de potassium. L'éther (carbalcoxy inférieur) méthylique de l'amide IV est isolé selon les techniques conventionnelle avec de très bons rendements.

Le produit ainsi obtenu peut être directement soumis à la réduction du groupe amido en groupe méthylèneamino, ou bien il peut être saponifié pour transformer le groupe carbalcoxy inférieur en groupe carboxy libre ou salifié selon les techniques bien connues.

Ainsi, la réduction du groupe amido en groupe méthylèneamino peut être conduite sur un mandélamide de formule

dans laquelle X et RO sont tels que définis ci-dessus.

L'étape de réduction du mandélamide de formule IVa est effectuée, par exemple, par action d'un hydrure tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou du diborane, notamment d'un réactif générant le diborane tel que le complexe entre le borane et le diméthylsulfure, ci-après désigné "borane-méthylsulfure". La réaction est conduite dans un solvant organique, tel que le tétrahydrofuranne et le composé de formule I est isolé selon les techniques connues.

Dans le cas de la réduction d'un mandélamide de formule IVa dans laquelle RO représente un méthyle substitué par un groupe carboxy éventuellement salifié ou, notamment ,un carbalcoxy inférieur, ce groupe peut également être réduit en l'alcool. Il est donc souhaitable, dans ce cas, d'utiliser un réactif de réduction qui permet d'obtenir, au moins de préférence, la réduction sélective du groupe amide. De toute façon on obtient, surtout lorsqu'on réduit un mandélamide de formule IVa dans laquelle R" est un méthyle substitué par un groupe carbalcoxy, un mélange d'une part du produit de formule
I dans laquelle RO est un méthyle substitué par le groupe carbalcoxy inférieur correspondant et, d'autre part, du produit de formule

dans laquelle X est tel que défini ci-dessus.

Les produits de formule ' sont nouveaux et possèdent une bonne activité sur la motricité intestinale.

Si, comme réactif de réduction, on utilise le borane-méthylsulfure et l'on opère à basse température (15-25 C) on obtient de préférence la réduction du groupe amido et le composé correspondant de formule I est obtenu avec des rendements globaux supérieurs à ceux décrits dans EP 211 721.

La réaction de réduction respecte la stéréochimie du mandélamide
IVa et les produits de formule I peuvent être ainsi obtenus sous forme de mélange racémique ou sous forme de diastéréoisomères ou d'isomères optiquement purs à partir du mandélamide approprié.

La 2-amino-7-hydroxytétraline de formule III est préparée à partir de la méthoxytétralone correspondante de formule

par réaction avec la benzylamine, réduction par du borohydrure de sodium de la benzylimine ainsi obtenue, débenzylation par hydrogénation catalytique et déméthylation par l'acide bromhydrique à 48v..

Les deux formes optiquement actives des aminotétralines de formule III sont préparées par résolution des racémates selon des méthodes connues, par exemple par salification avec un acide optiquement actif, l'acide mandélique de préférence.

Les mandélamides de formule IVa ci-dessus sont nouveaux et représentent les intermédiaires clé du procédé de la présente invention.

Ainsi, la présente invention a pour objet, selon un autre de ses aspects, les composés de formule IVa, sous forme racémique ou sous forme de leurs stéréoisomères séparés.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les valeurs de pouvoir rotatoire sont indiquées comme 20 /alpha/, mais on doit les entendre comme alpha7 D
PREPARATION I
Bromhydrate de 2-amino-7-hydro.xytetraline; SR 58518 A.

(a) On chauffé au reflux pendant 3 heures un mélange de 8 g de
7-méthoxy-2-tetralone, 4,8 g de benzylamine, 150 ml de toluène
anhydre et 100 mg d'acide p.toluènesulfonique. On évapore à sec
l'huile résiduelle, on reprend par 100 mi de méthanol et à la so
lution obtenue on ajoute, avec précaut-ion et à 0-50C, 8,5 g de
borohydrure de sodium. On laisse le mélange sous agitation et à
la température ambiante pendant une nuit, puis on y ajoute 50 ml
d'eau, on laisse sous agitation pendant 30 minutes, on évapore le
solvant, on reprend avec 30 ml d'eau et 10 ml d'une solution
concentrée d'hydroxyde d'ammonium. On extrait avec 200 ml d'acé
tate d'éthyle, on sèche la phase organique sur du sulfate de
sodium, filtre et évapore à sec.On obtient une huile de couleur
foncée qui est purifiée par flash chromatographie en utilisant
comme éluant le mélange acétate d'éthyle/méthanol 95/5. On trans
forme la base obtenue en son chlorhydrate par dissolution dans 40
ml d'isopropanol et addition dtisopropanol saturé d'acide
chlorhydrique gazeux. On obtient ainsi 11,4 g de chlorhydrate de
7-méthoxy-2-benzylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène; p.f.

255-267"C (déc.).

(b) On soumet le produit ci-dessus, dissous dans 200 mi de méthanol
et 100 ml d'eau, à une hydrogénation en présence de 1,2 g de
palladium sur charbon à 10%, à la pression ambiante et à la
température de 45-5O0C. Après 4 heures on filtre, évapore à sec,
reprend deux fois avec de méthanol absolu et l'on évapore à sec.

On obt4ent un solide blanc qui est repris avec 70 ml dtisopropa-
nol à chaud. Par refroidissement, la suspension obtenue précipite
et donne 7,8 g de chlorhydrate de 2-amino-7-néthoxytétraline;
p.f. 214-216"C.

(c) On met en suspension 6,6 g du produit ci-dessus dans 80 ml
d'acide bromhydrique à 48 > et on chauffe le mélange au reflux
pendant 2 heures. On évapore à sec la solution obtenue, on re
prend par de l'éthanol absolu et on évapore à sec deux fois. On
obtient ainsi une huile qu'on dissout dans 20 mi d'isopropanol à
chaud. Par addition de 30 mi d'éther éthylique à la solution on
obtient 6,8 g de bromhydrate de 2-amino-7-hydroxytétraline
cristallin; p.f. 171-1730C.

PREPARATION II
Monohydrate de R(+)-2-amino-7-hydroxytétraline; SR 58554.

A une solution dans 550 mi d'éthanol absolu de 50 g de 2-amino7-méthoxytétraline base brute, obtenue du chlorhydrate correspondant (PRE;:ARATION I b) par neutralisation avec de l'hydroxyde de sodium à 10, extraction avec de l'acétate méthyle et evaporation du solvant, on ajoute une solution de 43 g d'acide (+) mandélique dans 550 ml d'éthanol absolu. Après une nuit à la température ambiante, on riltre le précipité obtenu et on le cristallise deux fois dans l'éthanol absolu en recupérant chaque fois le produit cristallisé après repos d'une nuit à la température ambiante.On obtient ainsi 34,2 g (74vu) de sel pur de l'acide (+) mandélique avec la (+)-2-amino-7-méthoxy- tétraline; p.f. 190-192"C. Les eaux mères de cette première cristallisation sont séparees et utilisées pour la PREPARATION III ci -dessous. On suspend 34 g du sel ainsi obtenu dans 300 ml d'eau et on rend basique le mélange réactionnel avec de l'hydroxyde de sodium N.

On extrait la base avec de l'acétate d'éthyle, on évapore à sec et on reprend le residu par 260 ml d'acide bromhydrique à 48%. On chaurfe au reflux le mélange réactionnel pendant trois heures1 on l'évapore à sec sous vide et on reprend le résidu obtenu avec 70 ml d'eau. On rend basique la solution aqueuse avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré, on la refroidit pendant une nuit et on la filtre. On obtient 17 g de R(+)-2-amino-7-hydroxytétraline (SR 58554) sous forme monohydratée; p.f. 143-1440C, /alpha/ = + 85,10 (méthanol, c ;-0,5 {O).

Le chlorhydrate de ce produit a un pouvoir rotatoire qui correspond à celui de la littérature (Molecular Pharmacology, 1982, 22, 281-289).

PREPARATION III
Monohydrate de S(-)-2-amino-7-hydroxytétraline, SR 58555.

On évapore à sec les eaux mères de la première cristallisation du produit SR 58554 (PREPARATION II), on suspend le résidu ainsi obtenu dans 300 ml d'eau et on rend la solution basique par de l'hydroxyde de sodium N. On extrait la base avec de l'acétate d'éthyle.Suivant le mode opératoire décrit dans la PREPARATION II et en utilisant comme produits de départ la base ainsi obtenue et l'acide C-) mandélique, on obtient le sel de l'acide (-) mandélique avec la (-)-2-amino-7-méthoxytétraline (p.f. 189-1910C) qui, par traitement avec l'hydroxyde de sodium N, donne 17 g de S(-)-2-amino-7-hydroxy- tétraline, SR 58555, sous forme de monohydrate; p.f. 143-I44 C, Alpha/ = - 86,9 (méthanol, c = 0,5 5).

Le chlorhydrate de ce produit a un pouvoir rotatoire qui correspond à celui de la littérature (Molecular Pharmacology 1982, 22, 281-289).

EX!PLE 1 (a) N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-9-yl)-3-chloromandélamide,
SR 58534 (mélange de diastéréoisomères).

A une suspension de 6,5 g bromhydrate de 2-amino-7-hydroxy
tétraline (PREPARATION Ic), 4,98 g d'acide 3-chloromandélique et
de 10,69 g de hexafluorophosphate de benzotriazolyl-N-oxytris
(diméthylamino)phosphonium (BOP) dans 120 ml de chlorure de
méthylène, on ajoute lentement 7,44 ml de triéthylamine et on
laisse réagir à la température ambiante sous agitation. Après
trois heures, on ajoute 100 ml d'une solution saturée de chlorure
de sodium et on laisse le mélange sous agitation pendant 30 minu
tes à la température ambiante. On ajoute 200 ml d'acétate
d'éthyle et on sépare les deux phases. On lave la phase organique
avec une solution d'acide chlorhydrique 2N, puis avec une solu
tion saturée de bicarbonate de sodium et ensuite avec une solu
tion saturée de chlorure de sodiun.On sèche la phase organique
sur du sulfate de sodium, on la concentre sous vide et on obtient
12 g d'une huile marron impure détectée par chromatographie cou
che mince (CCM). On purifie 1' huile par flash chromatographie en
utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane
6/4 et en réunissant toutes les fractions. On récupère 7,5 g
(84tu) d'une huile jaune pale pure en CCM qu'on solidifie à la
pompe et égrène dans l'éther.

(b) (RS,SR)-N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-3-chloro-
mandélamide, SR 58535 (diastéreoisomère moins polaire).

On dissout à chaud 6 g du mélange SR 58534 obtenu comme décrit
ci-dessus dans 80 ml d'éther éthylique. Après une nuit dans le
réfrigérateur, on obtient un précipité qu'on filtre. On obtient
w . d'un solide blanc qui, en CCM (éluant acétate d'éthyle/
cyclohexane 1/1), correspond à la tache moins polaire des deux
taches du mélange SR 58534. On soumet les eaux mères à la flash
chromatographie en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/
cyclohexane 1/1. On obtient 1,2 g d'un produit solide correspon
dant à la première tache, 1,8 g de mélange et 1,9 g du produit
correspondant à la deuxième tache, correspondant à l'isomère plus
polaire.On cristallise 2,6 g de produit -correspondant à
l'isomère moins polaire dans 60 ml d'acétate d'éthyle et l'on ob
tient 2,1 g du premier isomère pur; p.f 172-1740C.

(c) (RR,SS)-N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-3-chloro-
mandélamide, SR 58536 (diastéreoisomère plus polaire).

L'isomère plus polaire obtenu comme décrit dans (b), SR 58536-,
est une huile blanche qui, en CCS, présente le même déplacement
que l'isomère (RR), SR 58533, décrit dans l'Exemple 20 ci
dessous. Les 1,9 g de l'huile ainsi obtenue, dissous dans un
mélange de 15 ml d'acétate d'éthyle et de 5 ml d'éther éthylique
sont laissés 48 heures à la température ambiante, donnent le SR
58536 cristallin; p.f. 136-138"C.

EXEMPLE 2 N-(7-hydroxy-1,2,3y4-tétrahydronapht-2-yl)-4-chloromandélamide.

A un mélange de 3,2 g de bremhydrate de 2-amino-7-hydroxytétraline (PREPARAT1ON Ic), 2,4 g d'acide 4-chloromandélique et -5,2 g de hexafluorophosphate de benzotriazolyl-N-oxytris-(diféthylamino)- phosphonium dans 50 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 3,6 ml de triéthylamine. On laisse-la solution obtenue sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures, on ajoute une solution saturée de chlorure de sodium et on agite pendant 30 minutes. On évapore à sec la phase organique qui se sépare et on obtient une huile qu'on dissout dans 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution obtenue deux fois avec 40 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N, deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et, ensuite, avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution sur du sulfate de sodium, on la filtre, on l'évapore à sec et on chromatographie l'huile obtenue en utilisant comme éluant un mélange acétate d' éthyle/cyclohexane 1/1 et en réunissant toutes les fractions. On obtient 2,7 g (63%) de N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro- napht-2-yl)-4-chloromandélamide, comme mélange diastéréoisomèrique; p.f. 1700C environ (large interval de fusion), suffisamment pur pour la réaction ultérieure.Dans ce mélange, les diastéreoisomères (RS,SR) et (RR,SS) sont bien visibles en chromatographie; ils peuvent être facilement séparés et obtenus à l'état pur.

EXEMPLE 3 (a) Mélange des stéreoisomères
N-L(2R) C(2R)-7-hyd-oxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl.7-(R)-mandélamide et
N-J(2S)-7-hydroxy-1 ,2,3 ,4-tétrahydronapht-2-yl7-(R)-mandélamide,
SR 58542.

A une solution de 10 g de bromhydrate de 2-amino-7-hydroxy
tétraline (pREPARATION Ic), 6,3 g d'acide (R)-mandélique et 16 g
de BOP dans 200 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute
lentement 8,1 g de triéthylamine et on laisse la solution ainsi
obtenue sous agitation à la température ambiante pendant 3 heu
res. On ajoute 100 ml d'une solution saturée de chlorure de
sodium, on agite à la température ambiante pendant 30 minutes, on
ajoute 400 ml d'acétate d'éthyle, on sépare les phases et on
élimine la phase aqueuse. On lave la phase organique deux fois
avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2N, deux fois avec une solution
saturée de bicarbonate de sodium et, ensuite, on la sèche sur du
sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore à sec.On purifie
1' huile obtenue par flash chromatographie en utilisant comme
éluant un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 6/4 et en
réunissant toutes les fractions. On obtient 10,5 g (rendement
88tu) du mandélamide SR 58542 sous forme d'une huile épaisse qui,
en CCN, se montre constituée par les deux diastéréoisomères dont
le pourcentage n'a pas été déterminé.

(b) N-C(2R ou 2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yll(R)-
mandélamide, SR 58543, isomère moins polaire.

On subdivise 10,5 g du mélange de diastéréoisomères SR 58542, ob
tenu comme décrit ci-dessus, en trois portions de 3 g environ, on
les soumet à la flash chromatographie en éluant avec un mélange
acétate d'éthyleicyclohexane 1/1. Les fractions obtenues des
trois chromatographies, réunies donnent 3,1 g d'une huile corres
pondant à la tache moins polaire, 3,2 g d'un solide correspondant
à la tache plus polaire et 2 g d'un mélange des deux produits.On
traite les 3,1 g de l'isomère moins polaire à la pompe mécanique
et on obtient un solide vitreux ayant un point de fusion
indéfini; /alphal = -1070 (méthanol, c = 0,5 S). Rendement de la
séparation du mélange: 30Q Après 24 heures à la température am
biante, le solide vitreux cristallise; on le reprend avec de
l'éther éthylique et le filtre; p.f. 157-1590C, sans modification
de /alpha/.

(c) N-R2S ou 2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-y S -(R)-
mandélamide, SR 58544, isomère plus polaire.

On cristallise dans 20 ml d'acétate d'éthyle les 3,2 g du solide
blanc correspondant à l'isomère plus polaire obtenu comme décrit
dans (b). On obtient 2,8 g d'un produit ayant comme point de fu
sion 145-1L70C; ralphn7 = + 260 (méthanol, c = 1).

EXEMPLE 4
N- (7-hydroxy-1 ,2,3, 4-tétrahydronapht-2-yl)-2-(3-chlorophényl)-2-hydroxy- éthanamine, SR 58339, mélange de diastéréoisomères.

A une suspension de 0,9 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute lentement une solution de 1,8 g du N-(7-hydroxy-1,2,3,4-têtrahydronapht-2-yl)-3-chloromandélamide décrit dans l'Exemple I (a) (SR 58534), dans 30 ml de tétrahydrofuranne, et on laisse au reflux pendant 4 heures On refroidit par un bain d'eau glacée, on ajoute lentement 2 ml d'eau, 2 ml d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et 10 ml d'eau; on agite à la température ambiante pendant 20 minutes, on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle, on filtre sur CELITE (Marque enrégistrée) pour casser l'émulsion. On sèche sur du sulfate de sodium la phase organi que- qui se sépare, on filtre et évapore à sec.On obtient 1,2 g d'une huile qui est purifiée par flash chromatographie en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/méthanol 9/i. On dissout la base purifiée dans 10 ml d'acétate d'éthyle et, par refroidissement, on obtient Q,35 g de SR 58339 base; p.f. 133-138"C; pourcentage des diastéréoisomères non défini. Dans ce mélange, les diastéréoisomères (RS,SR) et (RR,SS) ne sont pas visibles en chromatographie et ne peuvent être séparés que par d'aùtres techniques.

Son chlorhydrate, SR 58339A, est décrit dans l'Exemple 8 du brevet européen 211721.

EXEMPLE 5 (RS,SR)-N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-2-(3-chlorophényl)- 2-hydroxyéthanamine, SR 58523.

A une solution de 6 g de SR 58535, obtenu comme décrit dans l'Exemple 1 (b), dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre, chauffée au reflux sous courant d'azote, on ajoute en 20 minutes 4,5 ml d'une solution 10 M de complexe borane-méthylsulfure, diluée dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre, puis on ajoute goutte à goutte 40 ml de méthanol. On chauffe au reflux encore 30 minutes, puis on évapore à sec, on reprend avec 30 ml d'eau, 5 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré et 200 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore à sec. On soumet le résidu à une flash chromatographie en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol 9/1.Par cristallisation du résidu solide dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on obtient 1,2 g de produit fondant à 180-184 C qui, après recristall sat on dans 60 ml d'acétate d'éthyle donne le SR 58523 pur; p.f. 184-186 C.

EXEMPLE 6 (RR,SS)-2- a7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)amino7-2- (3-chlorophényl)-2-hydroxyéthanamine, SR 58524.

Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 5 et en partant de 4 g de SR 58536, obtenu comme décrit dans l'Exemple l(c), on obtient 2,4 g de SR 58524 pur, cr stallisé dans l'isopropanol; p.f. 143-1450C.

EXEMPLE 7
N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-2-(4-chlorophényl)-2-hydroxy- éthanamine, SR 58521, mélange de diastéréoisomères.

A une suspension de 0,9 g de hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute, pendant 10 minutes sous courant d'azote, une solution de 2,2 g du mélange diastéréoisomérique de N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-4-chloromandélamide obtenu dans l'Exemple 2, dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On chauffe au reflux pendant 3 heures, on ajoute 0,45 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et on chauffe au reflux pendant 90 minutes. On refroidit à 50C, on ajoute 50 ml d'éther éthylique, puis, goutte à goutte, 20 ml d'eau. On extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec.On obtient une huile qui est purifiée par flash chromatographie en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/méthanol 85/15. On obtienr un produit solide qu'on cristallise dans 20 ml d'acétate d'éthyle. On obtient 0,7 g du produit susdit comme mélange diastérdoisomèrique; p.f. 152-156 OC (rendement 33%). Dans ce mélange, les diastéréoisomères (RS,SR) et (RR,SS) ne sont pas visibles en chromatographie et ne peuvent être séparés que par d'autres techniques.

EXEMPLE 8 (a) A une solution de 7 g de monohydrate de R(+)-2-amino-7-hydroxy
1,2,3,4-tétrahydronaphtalène CPREPARATION II), 7,2 g d'acide
3-chloromandélique racémique, 16 g de BOP dans 200 ml de chlorure
de méthylène anhydre, on ajoute lentement 3,9 g de triéthylamine
et on laisse la solution ainsi obtenue sous agitation à la
température ambiante pendant 3 heures.On ajoute 100 ml 4'une so
lution saturée de chlorure de sodium, on agite pendant 30 minutas
à la température ambiante, on ajoute 400 ml d'acétate d'éthyle,
on sépare les phases et on élimine la phase aqueuse On lave la
phase organique deux fois avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2N,
puis deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium
et, ensuite, on la sèche sur du sulfate de sodium, on la filtre
et on l'évapore à sec. On purifie le produit obtenu par flash
chromatographie en utilisant comme éluant un mélange acétate
d'éthyle/cyclohexane 6/4 et en réunissant toutes les fractions.

On obtient le mélange de diastéréoisomères N-1(2R)-7-hydroxy- 1,2s3}4-tétrahydronapht-Z-yl-7-(RS)-3-chloromandélamide.

(b) On soumet 15 g du mélange de diastéréoisomères, obtenu comme
décrit ci-dessus, à une flash chromatographie en éluant avec un
mélange acétate d'éthylefcyclohexane i/1. On obtient 4,5 g d'un
produit correspondant à la tache moins polaire, 5 g d'un produit
correspondant à la tache plus polaire et 3 g d'un mélange des
deux produits. On traite les 4,5 g de l'isomère moins polaire à
la pompe mécanique et on obtient le N- R2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-
tétranydronapht-2-yl2-(S)-3-chloromandélamide. SR 58588, sous
forme d'un solide ayant un point de fusion indéfini; /alpha/ =
+92,5 (méthanol, c = 1%).

(c) On cristallise dans 20 ml d'acétate d'éthyle les 5 g du solide
blanc correspondant à l'isomère plus polaire obtenu comme décrit
dans (b). On obtient 4,3 g de N-[(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-
tétrahydronapht-2-yl7-(R)-3-chloromandélamide, SR 58533; p.f.

143-147 C; [alpha] = +35,1 (méthanol, c = 1%).

EXEMPLE 9
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 8 et en remplaçant le monohydrate de R(+)-2-amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalene par le monohydrate de S(-)-2-amino-7-hydroxy-1,7,3,4-tétrahydro- naphtalène (PREPARATION III), on obtient: (a) N-tX2S)-i-hyoroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-ylJ -(RS)-3-chloro-
mandélamide, mélange de diastéréoisomères; (b) N-L(2S)-7-hydroxy-1,4,3,4-tétrahydronapht-4-ylEI-(R)-3-chloro-
mandélamide, SR 58587; isomére moins polaire; point de fusion
indéfini; ralpha7 = -950 (méthanol, c = 1%); (c) N-D(2S)-7-hydroxy-1,n,3,4-tétrahyårona?ht-2-y 7-(S)-3-chloro-
mandélamide, SR 58574; p.f. 145-146 C; isomère plus polaire;
[alpha] = -34,2 (méthanol, c = 1");
EXEMPLE 10 (a) A une solution de 7,0 g de monohydrate de R(+)-2-amino
7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (2REPARATION II), 5,8 g
d'acide mandélique racémique, 15,3 g de BOP dans 200 ml de
chlorure de méthylène anhydre, on ajoute lentement 3,9 g de
triéthylamine et on laisse la solution ainsi obtenue sous agi
tation à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute 100
ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on agite pendant
30 minutes à la température ambiante1 on ajoute 400 ml d'acétate
d'éthyle, on sépare les phases et on élimine la phase aqueuse.On
lave la phase organique deux fois avec 50 ml d'acide chlorhydri
que 2N, deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de
sodium et, ensuite, on la sèche sur du sulfate de sodium, on la
filtre et on l'évapore à sec. On purifie le produit obtenu par
flash chromatographie en utilisant comme éluant le mélange
acétate d'éthyle/cyclohexane 6/4. et en réunissant toutes les
fractions. On obtient le mélange de diastéréoisomères
N-[(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(RS)-mandélamide.

(b) On soumet 12 g du mélange de diastéréoisomères, obtenu comme
décrit ci-dessus, à une flash chromatographie en éluant avec un
mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 1/1. On obtint 4 g d'un
produit correspondant à la tache moins polaire, 4,5 g d'un pro
duit correspondant à la tache plus polaire et 2 g d'un mélange
des deux produits. On traite les 4 g de l'isomère moins polaire à
la pompe mécanique et on obtient le N- a 2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-
tétrahydronapht-2-yl-(S ou R)-mandélanide, SR 58561; p.f.

159-1600C; /alpha/ = +1100 (méthanol, c = 0,5 %).

(c) On cristallise dans 20 ml d'acétate d'éthyle les 4,5 g du solide
blanc correspondant à l'isomère plus polaire obtenu comme décrit
dans (b). On obtient 3,9 g de N-[((2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-
tétrahydronapht-2-yll-(R ou S)-mandélamide; p.f. 145-147 C;
fialpha7 = +260 (méthanol, c = 1,), identique au produit SR 58544
de l'Exemple 3 (c).

EXEMPLE 11
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 10 et en remplaçant le monohydrate de R(+)-2-amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène par le monohydrate de S(-)-2-amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro- naphtalène (PREPARATION III), on obtient; (a) N-[(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl7-(RS)-mandélamide;
mélange de diastéréoisomeres; (b) N-[(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(R ou S)-mandéla-
mide; p.f. 157-159 C; [alpha] = -107 (méthanol, c = 0,5 %),
identique au produit SR 58543 de l'Exemple 3(b); (c) N-[(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(S ou R)-mandéla
mide, SR 58559; p.f. 147-148 C; [alpha] = -27,5 (méthanol,
c = 0,5 %).

EXEMPLE 12
A une solution de 3 g de N-[(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht 2-yl-(S)-3-chloromandélamide, SR 58588, décrit dans Exemple 8(b), dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre, chauffée au reflux sous cou rant d'azote, on ajoute 2,7 ml d'une solution 10M de borane-méthylsulfure dans 20 ml de tétrahydrofuranne, et on continue le chauffage au reflux pendant 4 heures. A la solution refroidie à la température ambiante, on ajoute 25 ml de méthanol et on laisse sous agitation d'abord 30 minutes à la température ambiante et, ensuite, 30 minutes au reflux. On concentre sous vide et, après filtration, on cristallise deux fois dans l'isopropanol.On obtient 2,1 g (73,.) de N-(2R)-7-hydroxy-1 > 2,3 ,4-tétrahydronapht-2-yl]-(2S)-2-hydroxy-2- (3-chlorophényl)éthanamine, SR 58590; p.f. 186-1880C; Salpha7 = +76 (méthanol, c = 0,5 %).

EXEMPLE 13
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 12, en partant de 4,7 g de SR 58533, obtenu comme décrit dans l'Exemple 8(c), on obtient une base sous forme d'une huile résiduelle qu'on purifie par flash chromatographie en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol 95/5. On dissout la base purifiée dans l'acétone, on filtre la solution et on ajoute de l'isopropanol saturé d'acide chlorhydrique. Après filtration, on cristallise deux fois dans l'isopropanol. On refroidit le produit, on le filtre et on le lave d'abord avec de l'isopropanol et après avec de l'acétone.On obtient 3,2 g (65V) de chlorhydrate de la .xT-a(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4- tétrahydronapht-2-yl]-(2R)-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine, SR 58572 A; p.f. 203-205 C; [alpha] = +36,4 (méthanol, c = 1).

EXEMPLE 14
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 12, en partant de 2,5 g de SR 58587, obtenu comme décrit dans l'Exemple 9(b), on obtient 1,6 g (67%) de N-[(2S)7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht- 2-yS -(2R)-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine, SR 58589; p.f.

1-85-18, C; Lalphç = -78,5 (méthanol, c = 0,5 ,.).

EXEMPLE 15
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 12 et en utilisant comme produit de départ 3,44 g de SR 58574, obtenu comme décrit dans l'Exemple 9(c), on obtient une base sous forme d'une huile résiduelle qu'on purifie par flash chromatographie en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol 95/5. On dissout la base purifiée dans l'acétone, on filtre la solution et on ajoute de l'isopropanol saturé d'acide chlorhydrique. Après filtration, on cristallise deux fois dans l'isopropanol. On refroidit le produit, on le filtre et on le lave d'abord avec de l'isopropanol et après avec de l'acétone.On obtient 1,2 g (34%) du chlorhydrate de la N-L(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4 tétrahydronapht-2-yl]-(2S)-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine, SR 58575 A; p.f. 203-205"C; alpha7 = -35,8 (méthanol, c = 1%).

EXEMPLE 16
On chauffe 16 heures au reflux une solution de 2,4 g de
N-[(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(S ou R)-mandélamide,
SR 58561, obtenu comme décrit dans l'Exemple 10(b), dans 100 ml de tétrahydrofuranne, en présence de 1,85 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. On ajoute un mélange de 5 ml d'eau dans 13 ml d'éthanol, on laisse sous agitation pendant 15 minutes et on ajoute de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On filtre et on lave le produit ainsi obtenu avec de l'éthanol. On évapore à sec, on reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle. On sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec.Après cristallisation du résidu dans 15 ml d'isopropanol, on obtient 1 g (4%) de S-zx2R)-7-hydroxy-1,2,3,4- té trahydronapht-2-ylJ C 2S ou 2R) -2-hydroxy-2-phénylé thanamine, SR 58372; p.f. 172-174"C; ralphaÇ = +77,6 (DMF, c = 1%).

EXEMPLE 17
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 16 et en utilisant comme produit de départ 2,3 g de SR 58544, obtenu comme décrit dans l'Exemple 10(c), on obtient une base résiduelle qu'on dissout dans 50 ml d'acétone et rend acide avec une solution d'éthanol saturé d'acide chlorhydrique. On cristallise le produit ainsi obtenu par dissolution dans 15 ml d'isopropanol et par précipitation avec 15 ml d'éther éthylique. On obtient 0,9 g (36%) du chlorhydrate de la N-gR2R)- 7-hydroxy-1,2,3, 4-tétrahydronapht-2-yl/-(2R ou 2S)-2-hydroxy 2-phényléthanamine; p.f. 178-l800C; glphal = +40,3 (éthanol/eau 1/1, c = 2%). Ce composé correspond au produit SR 58375 A de ltExem ple 22 de EP 211721.

EXEMPLE 18
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 16, en partant de 2,7 g de SR 58543, obtenu comme décrit dans l'Exemple 11(b), on obtient 1 g (40%) de N- R2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yy - (2R ou 2S)-2-hydroxy-2-phényléthanamine, SR 58374; p.f. 173-174 C; CalphaJ = -78,30 (DMF, c = 1Z).

EXEMPLE 19
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 16, en partant de 3 g de SR 58559, obtenu comme décrit dans l'Exemple ll(c), on obtient une base résiduelle qu'on dissout dans 20 ml d'acétone et on rend acide avec une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. On cristallise le produit ainsi obtenu par dissolution dans 8 ml d'isopropanol et précipitation avec 8 ml d'éther éthylique. On obtient 1,55 g (49h) du chlorhydrate de N-L(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4tétrahydronapht-2-yl7-(2S ou 2R)-2-hydroxy-2-phényléthanamine; p. f.

179-180 C; / lpha/ = -j1,5" (éthanol/eau 1/1, c = 2,'). Ce composé correspond au produit SR 58373A de l'Exemple 23 de EP 211721.

EXEMPLE 20
A une suspension de 2,6 g de chlorhydrate de (R)-2-amino-7-hydroxytétraline (PREPARATION 11), 2,4 g d'acide (R)-3-chloromandélique (Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, 12, 3330) et 5,2 g de BOP dans 60 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute lentement 3,6 ml de triéthylamine, puis on laisse la solution obtenue sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on laisse sous agitation pendant 30 minutes à la température ambiante, on ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle et on sépare les phases. On lave la phase organique deux fois avec 30 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N puis deux fois avec 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution organique sur du sulfate de sodium, on le filtre et on l'évapore à sec. On purifie l'huile obtenue par flash chromatographie en utilisant comme solvant un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 55/45. On obtient un solide pâteux qu'on reprend avec 20 ml d'éther éthylique dans lequel le produit cristallise. On ajoute 10 ml de cyclohexane, on filtre, on lave avec un mélange cyclohexane/éther éthylique 2/1 et on sèche sous préssion réduite à 500C. On obtient 2,4 g (55%) d'un stéréoisomère pur selon la RMN 13C à 60 MHz; p.f.

132-134 C, /alpha/ = + 24,90 (méthanol, c = 1%). Ce produit présente le même déplacement en CMM que le produit de l'Exemple l(c), SR 58536 (RR,SS) et aucune impurêté correspondant au Rf du produit de l'Exemple 1(b), à savoir du SR 58535 (RSJSR) (éluant acétate d'éthyle/ cyclohexane 1/1). Après une ultérieure purification par chromatographie, on obtient le N-[(2)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht- 2-yl-(R) -3-chioromandélamide énantiomériquement et chimiquement pur; p.f. 143-147"C, Lalpha7 = +35,10 (méthanol, c = 1Z). Ce produit est identique au composé SR 58533 de l'semple 8(c), dont la configuration R,R est ainsi confirmée.

EXEMPLE 21
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 20 et en remplaçant l'acide (R)-3-chloromandélique par l'acide (S)-3-chloromandélique (Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, 12, 3330) on obtient le N-/(2R) 7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl7-(5)-3-chloronandélamide sous forme d'un solide ayant un point de fusion indéfini; [alpha] = +92,5 (méthanol, c 1Z). Ce produit est identique au composé SR 58588 de l'Exemple 8(b), dont la configuration résulte ainsi confirmée.

EXEMPLE 22
On fait réagir sous courant d'azote 3,6 g d'acide (R)-3-chloro- mandélique avec 3,5 g de monohydrate de S(-)-2-amino-7-hydroxy- 1,2 > 3,4-tétrahydronaphtalène (PREPARATION III) et 7,7 g de BOP dans 60 ml de chlorure de méthylène anhydre. On ajoute 2,7 ml de triéthylamine, on laisse la solution obtenue sous agitation 5 heures à la température ambiante, on y ajoute 400 ml d'acétate d'éthyle et on lave. On sépare la phase organique, on l'évapore à sec, on traite le résidu ainsi obtenu avec 150 ml d'hydroxyde de sodium 1N et on extrait par de l'éther éthylique qui est ensuite éliminé.On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré, on extrait par de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à I'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, on la filtre et l'évapore à sec.

L'huile ainsi obtenue est purifiée par flash chromatographie en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 70/30. On obtient 4 g (63%) de N-L(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-ylS- (R)-3-chloromandélamide, sous forme d'une huile blanchâtre très épaisse qui est égrenée dans l'éther de pétrole; on obtient un solide ayant un point de fusion indéfini; /alphas = 950 (méthanol, c = 1X).

Ce produit est identique au composé SR 58587 de l'Exemple 9(b), dont la configuration résulte ainsi confirmée.

EXEMPLE 23
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 22 et en remplaçant l'acide (R)-3-chloromandélique par l'acide (S)-3-chloromandélique, on obtient le N-g(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-ylS-(5)-3- chloromandélamide; p.f. 145-1460C; [alpha] =--34,2 (méthanol, c = 170). Ce produit est identique au composé SR 58574 de l'Exemple 9(c), dont la configuration (S,S) est ainsi confirmée.

EXEMPLE 24
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 22 et en remplaçant l'acide (R)-3-chloromandélique par une quantité équimoléculaire d'acide (R)-mandélique on obtient le S-z9S)-7-hvdroxy-1,',3,4- tétrahydronapht-2-yl7-(R)-mandélamide; p.f. 159-1600C; fialphat = -113 (méthanol, c = 0,5 :). Ce produit est identique au composé SR 58543 des Exemples 3(b) et ll(b), dont la configuration résulte ainsi définie.

EXEMPTE 25
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 22 et en remplaçant l'acide (R)-3-chloromandélique par une quantité équimoléculaire d'acide (S)-mandélique on obtient le N-L(2S)-7-hydroxy-l ,2,3,4- tétrahydronapht-2-yl7-(S)-mandélamide; p.f. 147-148"C; [alpha] = -27,5 (méthanol, c = 0,5 ). Ce produit est identique au composé SR 58559 de l'Exemple ll(c), auquel la configuration (S,S) est ainsi définitivement assignée.

EXEMPLE 26
Suivant ie mode opératoire décrit dans l'Exemple 22 et en remplaçant l'acide (R)-3-chloromandélique par une quantité équimoléculaire d'acide (R)-mandélique et le monohydrate de S(-)-2-amino-7-hydroxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène par le monohydrate de R(+)-2-amino 7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, on obtient le N- g2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yfi p f.

145-1470C; Jalpha7 = +260 (méthanol, c = 1%). Ce produit est identique au composé SR 58544 des Exemples 3(c) et 10(c), auquel la configuration (R,R) est ainsi définitivement assignée.

EXEMPLE 27
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 22 et en remplaçant l'acide (R)-3-chloromandélique par une quantité équimoléculaire d'acide (S)-mandélique et le monohydrate de S(-)-2-amino-7-hydroxy 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène par le monohydrate de R(+)-2-amino- 7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, on obtient le
N-[(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(S)-mandélamide; p. -(S)-mandélamide; f 159-160 C; [alpha] = +1100 (méthanol, c = 0,5%). Ce produit est identique au composé SR 58561 de l'Exemple 10(b), dont la configuration résulte ainsi définie.

EXEMPLES 28 A 31
En soumettant les produits des Exemples 20 à 23 à une réduction avec borane-méthylsulfure comme décrit t dans l'Exemple 12, on obtient les produits suivants: - chlorhydrate de la N-[(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)- (2R) -2-hydroxy-2-(3-chlorophényl) éthanamine, identique au composé SR 58572 A de l'Exemple 13, dont la configuration (R,R) est confirmée (Exemple 28); - N-[(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(2S)-2-hydroxy-2 (3-chlorophényl)éthanamine, identique au composé SR 58590 de l'Exemple 12, dont la configuration est ainsi confirmée (Exemple 29); ; - N-[(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(2R)-2-hydroxy-2 (3-chlorophényl)éthanamine, identique au composé SR 58589 de l'Exem- ple 14, dont la configuration est ainsi confirmée (Exemple 30); - chlorhydrate de la N-[(2s)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]- (2S)-2-hydroxy-2- (3-chlorophényl) éthanamine, identique au composé SR 58575A de l'Exemple 15, dont la configuration (S,S) est ainsi confirmée (Exemple 31).

EXEMPLES 32 A 35
En soumettant les produits des Exemples 24 à 27 à une réduction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium comme décrit dans l'Exemple 16, on obtient les produits suivants: - -N-[(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(2R)-2-hydroxy-2- phényléthanamine, identique au composé SR 58374 de l'Exemple 18, dont la configuration résulte ainsi définie (Exemple 32); - chlorhydrate de la N-E(2R)-7-hydroxy-l2*3 4-tétrahydronapht-2-ylE - (2R)-2-hydroxy-2-phényléthanamine, identique au composé SR 58375 A de l'Exemple 17 dont la configuration résulte ainsi définie (Exemple 33);; - chlorhydrate de la N-(2S)-7-hydroxy-1 ,?,3,4-téerahydronapht-7-y17- (25)-2-hydroxy-2-phényléthanamine, identique au composé SR 58373 A de l'Exemple 19, auquel la configuration (S,S) est définitivement assignée (Exemple 34); - N-[(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(2S)-2-hydroxy-2- phényléthanamine, identique au composé SR 583,2 de l'Exemple 16, dont la configuration résulte ainsi définie (Exemple 35).

EXEMPLE 36
On chauffe au reflux sous agitation un mélange de 15,8 g de N-6(2S)- 7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(R)-mandélamide, obtenu selon l'Exemple 3(b), 7,1 ml de bromoacétate d'éthyle, 22 g de carbonate de potassium anhydre et 1 g d'iodure de potassium dans 600 ml d'acétone anhydre. Après 5 heures et demi de chauffage, on filtre, on évapore à sec et on laisse cristalliser l'huile qui se sépare. On purifie par flash-chromatographie le solide obtenu en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 1/1. On reprend et on égrène le solide de la colonne dans 20 ml d'éther éthylique, on filtre et l'on cristallise dans de l'acétate d'éthyle.On obtient 11,5 g de
N- [(2S)-7-carbéthaxyméthoxy-1,2,3,1-tétrahydronapht-2-yl]-(R)-mandélam
SR 58638; p.f. 115-1170C; fialpha7 = - 98,30 (méthanol, c - 1%). Rendement: 57O
EXEMPLE 37
A une solution de 5 g de N-S(2S)-7-carbéthoxyméthoxy-1,2,3,4- tétrahydronapht-2-yl]-(R)-mandélamide, Exemple 36, dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte pendant 10 minu tes à la température de 00C sous cpurant d'azote 2,6 ml d'une solution 10 M de borane-méthylsulfure dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on garde le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante.On détruit le borane-méthylsulfure qui n'a a pas réagi par addition, avec précaution, de 30 ml d'éthanol absolu et chauffage au reflux pendant 30 minutes. On évapore à sec et on opère une flash chromatographie en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/ méthanol 85/15. On sépare deux produits qu'on reprend par de l'éther éthylique.Le produit moins polaire donne, après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, 1,2 g de N-[(2S)-7-carbéthométhoxy-1,2,3,4- tétrahydronapht-2-yl7-(2R)-2-hydroxy-2-phényléthanamine, SR 58639; p.f. lC8-111 C; alph 7 = -78,650 (méthanol, c = 1%). te produit plus polaire donne, après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,5 g de N-[(2S)-7-(2-hydroxyéthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]- (2R)-2-hydroxy-2-phényléthanamine, SR 58640; p.f. 94-96 C; [alpha] = -83,68 (méthanol, c = 1).

te rendement en SR 58639 est de 25,2 Z. Le rendement global à partir du N-C(2S)-7-hydroxy-1,2, 3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(R)-mandélamide est de 14,36 .

EXEMPLE 38
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 37, en utilisant les mêmes quantités des réactifs, mais chauffant au reflux pendant 3 heures, on obtient: - 0,8 g de N-Lt2S)-7-carbéthoxyméthoxy-1,2,3,4-tétrahydrbnapht-2-yl7- (2R)-2-hydroxy-2-phényléthanamine, et - 1,8 g de N-2S)-7-(2-hydroxyéthoxy)-1 ,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]- (2R)-2-hydroxy-2-phénylé thanamine, identiques aux composés de l'Exemple 37.

Le composé SR 58640 possède une bonne activité sur la motricité intestinale dans le test.du côlon isolé de rat CEP 255 415).

Claims (3)

REVENDICATIONS

1. Procédé pour la préparation de phényléthanolaminotétralines de

formule

dans laquelle X représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle inférieur et RO représente un groupe méthyle substitué par un groupe carboxy ou carbalcoxy inférieur; et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé fonctionnel d'un acide mandélique de formule

dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec une 2-amino-7-hydroxytétraline de formule

on traite le mandélamide obtenu de formule

dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, en milieu basique, avec un haloacétate d'alkyle inférieur, ledit haloacétate étant un bromo-, chloro- ou iodoacétate, on soumet le produit obtenu, dans un ordre quelconque, à une réduction du groupe amido en

groupe méthylèneamino et à une saponification éventuelle du

groupe carbalcoxy inférieur en groupe carboxy; et on transforme

éventuellement les produits ainsi.obtenus en l'un de leurs sels

pharmaceutiquement acceptables.

2. Mandélamide de formule

1.

dans laquelle X et RO sont tels que définis dans la revendication

mandélamide.

3. N C2S)-X-carbéthosyméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl7-(R)-