FR2629453A1 - Procede pour la preparation de phenylethanolaminotetralines - Google Patents
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Abstract
Procédé pour la préparation de phényléthanolaminotétralines de formule : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle X représente hydrogène ou chlore par réaction d'un acide mandélique avec une aminotétraline et par réduction du groupe carbonyle de l'amide en un groupe méthylène, éventuellement après séparation des stéréoisomères de l'amide intermédiaire. Les amides intermédiaires sont nouveaux.
Description
La présente invention concerne un procédé pour la préparation de phényléthanolaminotétralines, plus particulièrement par amidation d'un acide mandélique avec une aminotétraline et réduction, et des intermédiaires utilisés dans ce procédé.
Le brevet européen 211721 décrit des phényléthanolaminotétralines de formule
dans laquelle X représente-lthydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle inférieur et R représente l'hydrogène; un groupe alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone, un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, carboxy ou carbalcoxy inférieur; un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone; ou un alcanoyle inférieur et leur sels pharmaceutiquement acceptables.
dans laquelle X représente-lthydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle inférieur et R représente l'hydrogène; un groupe alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone, un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, carboxy ou carbalcoxy inférieur; un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone; ou un alcanoyle inférieur et leur sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans la présente description: - le terme "alkyle inférieur", désigne un radical monovalent d'un hydrocarbure saturé contenant 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou n-butyle; - le terme "halogène" comprend les quatre halogènes fluor, chlore, brome, iode, les trois premiers étant particulièrement préférés; - les termes "tétraline" et -"tétralone" se rapportent au 1,2, 3,4-tétrahydronaphtalène.
Les composés de formule (A)-et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ont une bonne activité lipolytique et spasmolytique intestinale.
Selon le brevet européen ci-dessus, les produits de formule (A) sont préparés selon divers modes opératoires qui comportent toujours la réaction d'une 2-aminotétraline ou d'une 2-oxotétraline avec - une phényléthanolamine ou - un époxyde de styrène ou - un phénylglyoxal. ou - une alpha-haloacétopbénone.
Toujours selon le brevet européen ci-dessus, les produits de formule (A) peuvent être préparés sous forme de diastéréoisomères ou de stéréeisomères optiquement purs en utilisant un ou les deux réactifs de départ sous forme optiquement active. Toutefois, l'obtention de stéréoisomères optiquement actifs comporte en général des cristallisations successives au niveau du produit final qui diminuent les rendements et, surtout, entrainent des opérations assez laborieuses.
On a maintenant trouvé qu'en faisant réagir une 2-aminotétraline avec un acide mandélique on obtient un amide sous forme d'un mélange de racémates qui sont entre eux en rélation diastéréoisomérique et qui peuvent être facilement séparés.
On a également trouvé que les amides ainsi obtenus peuvent être réduits pour obtenir les phényléthanolaminotétralines sans interférer avec la stéréochimie des produits.
On a enfin trouvé qu'en partant d'une aninotétraline racémique et d'un acide mandélique optiquement actif, ou vice-versa, on obtient un amide sous forme de diastéréoisomères facilement détectables par chromatographie qui, après séparation par cristallisation, donnent, par rèduction, les phényléthanolaminotétralines optiquement pures.
Ainsi, la présente invention concerne un procédé pour la préparation de composés de formule
dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, et de préférence l'hydrogène ou le 3-chloro, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé fonctionnel d'un acide mandélique de formule
dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec une aminotétraline de formule
on soumet ensuite le mandélamide ainsi obtenu de formule
dans laquelle X est tel que-défini ci-dessus, à une réduction du groupe carbonyle en groupe méthylène; et on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, et de préférence l'hydrogène ou le 3-chloro, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé fonctionnel d'un acide mandélique de formule
dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec une aminotétraline de formule
on soumet ensuite le mandélamide ainsi obtenu de formule
dans laquelle X est tel que-défini ci-dessus, à une réduction du groupe carbonyle en groupe méthylène; et on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les composés qui peuvent être prépares selon le procédé de la présente invention, ceux de formule I dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et le groupe OR est en position 7 de la 2-aminotétraline sont particulièrement préférés.
Comme dérivé fonctionnel de l'acide mandélique, on peut utiliser le chlorure, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester actif ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le dicyclohexylcarbodiimide ou avec lthexafluorophosphate de benzotriazolyl N-oxytris-(diméthylamino)phosphonium (BOP). De préférence, on utilise comme composés de départ un acide mandélique activé avec un agent de condensation tel que le BOP.
La réaction du dérivé fonctionnel de l'acide mandélique avec l'aminotétraline de formule III ci-dessus est conduite dans un sol vant organique tel que le chlorure de méthylène, de préférence en présence d'un accepteur de protons, tel que la triéthylamine.
De préférence, on utilise une quantité équimoléculaire d'acide mandélique, de BOP et d'aminotétraline.
On obtient ainsi le mandélamide correspondant de formule IV qui est isolé et, éventuellement, séparé en ses stéréoisomères. Cette séparation peut etre effectuée par chromatographie et le stéréoisomère ainsi séparé peut être utilisé pour l'étape suivante.
Ainsi, en partant d'un acide mandélique (II) et d'une aminotétraline (III) racémiques, on obtient un mélange de mandélamides diastéréoisomères qui, par séparation, donne le couple de diastéréoisomères RR,SS et RS,SR.
De même, en partant, par exemple, d'un acide mandélique optiquement actif et d'une aminotétraline racémique, on obtient un mandélamide de formule IV sous forme de couple de stéréoisomères (RR + RS) ou (SS + SR) qui, par séparation, donnent les énantiomères purs (RR) et (RS) ou (SS) et (SR).
Comme produit de départ avantageux on utilise un acide (R)mandélique, de préférence l'acide (R)-3-chloromandélique.
Si l'acide mandélique de départ est sous forme racémique, l'aminotétraline de formule III sera de préférence utilisée sous forme optiquement active.
Les aminotétralines particulièrement préférées sont le (R)-2-amino-7-hydroxy-1 ,2,3 ,4-tétrahydronaphtalène et le (S)-2-amino-7-hydroxy-1 ,2,3,4-tétrahydronaphtalène.
L'étape de réduction du mandélamide de formule IV est effectuée, par exemple, par action d'un hydrure organométallique tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou du diborane, notamment d'un réactif générant le diborane tel que le complexe entre le borane et le diméthylsulfure, ci-après désigné borane-méthylsulfure. La réaction est conduite dans un solvant organique, tel que le tétrahy rofuranne et le composé de formule I est isolé selpn les techniques connues.
La réaction de réduction respecte la stéréochimie du mandélamide
IV et les produits de formule I peuvent être ainsi obtenus sous forme de mélange racémique ou sous forme de diastéréoisomères ou d'isomères optiquement purs à partir du mandélamide approprié
Les aminotétralines de formule III sont préparées à partir des méthoxytétralones correspondantes de formule
par réaction avec la benzylamine, réduction de la benzylimine obtenue par du borohydrure de sodium, débenzylation par hydrogénation catalytique et déméthylation par l'acide bromhydrique à 48z.
IV et les produits de formule I peuvent être ainsi obtenus sous forme de mélange racémique ou sous forme de diastéréoisomères ou d'isomères optiquement purs à partir du mandélamide approprié
Les aminotétralines de formule III sont préparées à partir des méthoxytétralones correspondantes de formule
par réaction avec la benzylamine, réduction de la benzylimine obtenue par du borohydrure de sodium, débenzylation par hydrogénation catalytique et déméthylation par l'acide bromhydrique à 48z.
Les deux formes optiquement actives des aminotétralines de formule III sont préparées par résolution des racémates selon des méthodes connues, par exemple par salification avec un acide optiquement actif, l'acide mandélique de préférence.
Les mandélamides de formule IV ci-dessus sont nouveaux et représentent les intermédiaires clé du procédé de la présente invention.
Ainsi, la présente invention a pour objet, selon un autre de ses aspects, les composés de formule IV, sous forme racémique ou sous forme de leurs stéréoisomères séparés.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les valeurs de pouvoir rotatoire sont indiquées comme
Alpha0, mais on doit les entendre comme Alpha220
D
PREPARATION I
Bromhydrate de 2-amino-7-hydroxytétraline; SR 58518 A.
Alpha0, mais on doit les entendre comme Alpha220
D
PREPARATION I
Bromhydrate de 2-amino-7-hydroxytétraline; SR 58518 A.
(a) On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 8 g de
7-méthoxy-2-tétralone, 4,8 g de benzylamine, 150 ml de toluène
anhydre et 100 mg d'acide p.toluènesulfonique. On évapore à sec
l'huile résiduelle, on reprend par 100 ml de méthanol et à la so
lution obtenue on ajoute, avec précaution et à 0-50C, 8,5 g de
borohydrure de sodium. On laisse le mélange sous agitation et à
la température ambiante pendant une nuit, puis on y ajoute 50 ml
d'eau, on laisse sous agitation pendant 30 minutes, on évapore le
solvant, on reprend avec 30 ml dteau et 10 ml d'une solution
concentrée d'hydroxyde d'ammonium. On extrait avec 200 ml
d'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur du sulfate de
sodium, filtre et évapore à sec.On obtient une huile de couleur
foncée qui est purifiée par flash chromatographie en utilisant
comme éluant le mélange acétate d'éthyle/méthanol 95/5. On trans
forme la base obtenue en son chlorhydrate par dissolution dans 40
nil d'isopropanol et addition d'isopropanol saturé d'acide
chlorhydrique gazeux. On obtient ainsi 11,4 g de chlorhydrate de
7-méthoxy-2-benzylamino-1 ,2,3,4-tétrahydronaphtalène; p.f.
7-méthoxy-2-tétralone, 4,8 g de benzylamine, 150 ml de toluène
anhydre et 100 mg d'acide p.toluènesulfonique. On évapore à sec
l'huile résiduelle, on reprend par 100 ml de méthanol et à la so
lution obtenue on ajoute, avec précaution et à 0-50C, 8,5 g de
borohydrure de sodium. On laisse le mélange sous agitation et à
la température ambiante pendant une nuit, puis on y ajoute 50 ml
d'eau, on laisse sous agitation pendant 30 minutes, on évapore le
solvant, on reprend avec 30 ml dteau et 10 ml d'une solution
concentrée d'hydroxyde d'ammonium. On extrait avec 200 ml
d'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur du sulfate de
sodium, filtre et évapore à sec.On obtient une huile de couleur
foncée qui est purifiée par flash chromatographie en utilisant
comme éluant le mélange acétate d'éthyle/méthanol 95/5. On trans
forme la base obtenue en son chlorhydrate par dissolution dans 40
nil d'isopropanol et addition d'isopropanol saturé d'acide
chlorhydrique gazeux. On obtient ainsi 11,4 g de chlorhydrate de
7-méthoxy-2-benzylamino-1 ,2,3,4-tétrahydronaphtalène; p.f.
265-267"C (déc.).
(b) On soumet le produit ci-dessus, dissous dans 200 ml de méthanol
et 100 ml d'eau, à une hydrogénation en présence de 1,2 g de
palladium sur charbon à 10%, à la pression ambiante et à la
température de 45-50"C. Après 4 heures on filtre, évapore à sec,
reprend deux fois avec de l'éthanol absolu et l'on évapore à sec.
et 100 ml d'eau, à une hydrogénation en présence de 1,2 g de
palladium sur charbon à 10%, à la pression ambiante et à la
température de 45-50"C. Après 4 heures on filtre, évapore à sec,
reprend deux fois avec de l'éthanol absolu et l'on évapore à sec.
On obtient un solide blanc qui est repris avec 70 ml d'isopropa
nol à chaud. Par refroidissement, la suspension obtenue précipite
et donne 7,8 g de chlorhydrate de 2-amino-7-méthoxytétraline;
p.f. 214-216"C.
nol à chaud. Par refroidissement, la suspension obtenue précipite
et donne 7,8 g de chlorhydrate de 2-amino-7-méthoxytétraline;
p.f. 214-216"C.
(c) On met en suspension 6,6 g du produit ci-dessus dans 80 ml
d'acide bromhydrique à 48% et on chauffe le mélange au reflux
pendant 2 heures. On évapore à sec la solution obtenue, on re
prend par de l'éthanol absolu et on évapore à sec deux fois. On
obtient ainsi une huile qu'on dissout dans 20 ml d'isopropanol à
chaud. Par addition de 30 ml d'éther éthylique à la solution on
obtient 6,8 g de bromhydrate de 2-amino-7-hydroxytétraline
cristallin; p.f. 171-1730C.
d'acide bromhydrique à 48% et on chauffe le mélange au reflux
pendant 2 heures. On évapore à sec la solution obtenue, on re
prend par de l'éthanol absolu et on évapore à sec deux fois. On
obtient ainsi une huile qu'on dissout dans 20 ml d'isopropanol à
chaud. Par addition de 30 ml d'éther éthylique à la solution on
obtient 6,8 g de bromhydrate de 2-amino-7-hydroxytétraline
cristallin; p.f. 171-1730C.
PREPARATION II
Monohydrate de R(+)-2-amino-7-hydroxytétraline; SR 58554.
Monohydrate de R(+)-2-amino-7-hydroxytétraline; SR 58554.
A une solution dans 550 ml d'éthanol absolu de 50 g de 2-amino7-méthoxytétraline base brute, obtenue du chlorhydrate correspondant (PREPARATION I b) par neutralisation avec de l'hydroxyde de sodium à 10%, extraction avec de l'acétate d'éthyle et évaporation du.solvant, on ajoute une solution de 43 g d'acide (+) mandélique dans 550 ml d'éthanol absolu. Après une nuit à la température ambiante, on filtre le précipité obtenu et on le cristallise deux fois dans l'éthanol ab solu en recupérent chaque fois le produit cristallisé après repos d'une nuit à la température ambiante.On obtient ainsi 34,2 g (74V) de sel pur de l'acide (+) mandélique avec la (+)-2-amino-;-méthoxy- tétraline; p.f. 190-1920C. Les eaux mères de cette première cristallisation sont séparées et utilisées pour la PREPARATION III cidessous. On suspend 34 g du sel ainsi obtenu dans 300 ml d'eau et on rend basique le mélange réactionnel avec de l'hydroxyde de sodium N.
On extrait la base avec de l'acétate d'éthyle, on évapore à sec et on reprend le residu par 260 tl d'acide bromhydrique à 48Z. On chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant trois heures, on l'évapore à sec sous vide et on reprend le résidu obtenu avec 70 ml d'eau. On rend basique la solution aqueuse avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré, on la refroidit pendant une nuit et on la filtre. On obtient 17 g de R(+)-2-amino-7-hydroxytétraline (SR 58554) sous forme monohydratée; p.f. 143-144 C, alpha7 = + 85,1 (méthanol, c = 0,5 %).
Le chlorhydrate de ce produit a un pouvoir rotatoire qui correspond à celui de la littérature (Molecular Pharmacology, 1982, 22, 281-289).
PREPARATION III Nonohydrate de S(-)-2-amino-7-hydroxtytétraline, SR 58555.
On évapore à sec les eaux mères de la première cristallisation du produit SR 58554 (PREPARATION II), on suspend le résidu ainsi obtenu dans 300 ml d'eau et on rend la solution basique par de l'hydroxyde de sodium N. On extrait la base avec de l'acétate d'éthyle.Suivant le mode opératoire décrit dans la PREPARATION II et en utilisant comme produits de départ la base ainsi obtenue et l'acide (-) mandélique, on obtient le sel de l'acide (-) mandélique avec la (-)-2-amino-7-méthoxytétraline (p.f. 189-1910C) qui, par traitement avec l'hydroxyde de sodium N, donne 17 g de S(-)-2-amino-7-hydroxytétraline, SR 58555, sous forme de monohydrate; p.f. 143-144 C, Jaîpha)' - 86,9 (méthanol, c w 0,5 %).
Le chlorhydrate de ce produit a un pouvoir rotatoire qui correspond à celui de la littérature (Molecular Pharmacology 1982, 22, 281-29).
EXEMPLE 1 (a) N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-3-chloromandélamide,
SR 58534 (mélange de diastéréoisomères).
SR 58534 (mélange de diastéréoisomères).
A une suspension de 6,5 g bromhydrate de 2-amino-7-hydroxy-
tétraline (PREPARATION Ic), 4,98 g d'acide 3-chloromandélique et
de 10,69 g de hexafluorophosphate de benzotriazolyl-N-oxytris
(diméthylamino)phosphoniun (BOP) dans 120 ml de chlorure de
méthylène, on ajoute lentement 7,44 ml de triéthylamine et on
laisse réagir à la température ambiante sous agitation. Après
trois heures, on ajoute 100 ml d'une solution saturée de chlorure
de sodium et on laisse le mélange sous agitation pendant 30 minu
tes à la température ambiante. On ajoute 200 ml d'acétate
d'éthyle et on sépare les deux phases.On lave la phase organique
avec une solution d'acide chlorhydrique 2N, puis avec une solu
tion saturée de bicarbonate de sodium et ensuite avec une solu
tion saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique
sur du sulfate de sodium, on la concentre sous vide et on obtient
12 g d'une huile marron impure détectée par chromatographie cou
che mince (CCM). On purifie 1' huile par flash chromatographie en
utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane
6/4 et en réunissant toutes les fractions. On récupère 7,5 g
(84%) d'une huile jaune pale pure en CCX qu'on solidifie à la
pompe et égrène dans l'éther.
tétraline (PREPARATION Ic), 4,98 g d'acide 3-chloromandélique et
de 10,69 g de hexafluorophosphate de benzotriazolyl-N-oxytris
(diméthylamino)phosphoniun (BOP) dans 120 ml de chlorure de
méthylène, on ajoute lentement 7,44 ml de triéthylamine et on
laisse réagir à la température ambiante sous agitation. Après
trois heures, on ajoute 100 ml d'une solution saturée de chlorure
de sodium et on laisse le mélange sous agitation pendant 30 minu
tes à la température ambiante. On ajoute 200 ml d'acétate
d'éthyle et on sépare les deux phases.On lave la phase organique
avec une solution d'acide chlorhydrique 2N, puis avec une solu
tion saturée de bicarbonate de sodium et ensuite avec une solu
tion saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique
sur du sulfate de sodium, on la concentre sous vide et on obtient
12 g d'une huile marron impure détectée par chromatographie cou
che mince (CCM). On purifie 1' huile par flash chromatographie en
utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane
6/4 et en réunissant toutes les fractions. On récupère 7,5 g
(84%) d'une huile jaune pale pure en CCX qu'on solidifie à la
pompe et égrène dans l'éther.
(b) (RS,SR)-N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-3-chloro-
mandélamide, SR 58535 (diastéreoisomère moins polaire).
mandélamide, SR 58535 (diastéreoisomère moins polaire).
On dissout à chaud 6 g du mélange SR 58534 obtenu comme décrit
ci-dessus dans 80 ml d'éther éthylique. Après une nuit dans le
réfrigérateur, on obtient un précipité qu'on filtre. On obtient
1,4 g d'un solide blanc qui, en CCX (éluant acétate d'éthyle/
cyclohexane 1/1), correspond à la tache moins polaire des deux
taches du mélange SR 58534. On soumet les eaux mères à la flash
chromatographie en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/
cyclohexane 1/1. On obtient 1,2 g d'un produit solide correspon
dant à la première tache, 1,8 g de mélange et 1 > 9 g du produit
correspondant à la deuxièmc tache, correspondant à l'isomère plus
polaire. On cristallise 2,6 g de produit correspondant à
l'isomère moins polaire dans 60 ml d'acétate d'éthyle et l'on ob
tient 2,1 g du premier isomère pur; p.f. 172-1740C.
ci-dessus dans 80 ml d'éther éthylique. Après une nuit dans le
réfrigérateur, on obtient un précipité qu'on filtre. On obtient
1,4 g d'un solide blanc qui, en CCX (éluant acétate d'éthyle/
cyclohexane 1/1), correspond à la tache moins polaire des deux
taches du mélange SR 58534. On soumet les eaux mères à la flash
chromatographie en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/
cyclohexane 1/1. On obtient 1,2 g d'un produit solide correspon
dant à la première tache, 1,8 g de mélange et 1 > 9 g du produit
correspondant à la deuxièmc tache, correspondant à l'isomère plus
polaire. On cristallise 2,6 g de produit correspondant à
l'isomère moins polaire dans 60 ml d'acétate d'éthyle et l'on ob
tient 2,1 g du premier isomère pur; p.f. 172-1740C.
(c) (RPs,SS)-N-(7-hvdroan-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-3-chloro-
mandélamide, SR 58536 (diastéreoisomère plus polaire).
mandélamide, SR 58536 (diastéreoisomère plus polaire).
L'isomère plus polaire obtenu corne décrit dans (b), SR 58536,
est une huile blanche qui, en CCX, présente le même déplacement
que l'isomère (RR), SR 58533, décrit dans Exemple 20 ci
dessous. Les 1,9 g de l'huile ainsi obtenue, dissous dans un
mélange de 15 ml d'acétate d'éthyle et de 5 nil d'éther éthylique
sont laissés 48 heures à la température ambiante, donnent le SR
58536 cristallin; p.f. 136-138 C.
est une huile blanche qui, en CCX, présente le même déplacement
que l'isomère (RR), SR 58533, décrit dans Exemple 20 ci
dessous. Les 1,9 g de l'huile ainsi obtenue, dissous dans un
mélange de 15 ml d'acétate d'éthyle et de 5 nil d'éther éthylique
sont laissés 48 heures à la température ambiante, donnent le SR
58536 cristallin; p.f. 136-138 C.
EXEMPLE 2 N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-4-chloromandélamide.
A un mélange de 3,2 g de bromhydrate de 2-amino-7-hydroxytétraline (PREPARATION Ic), 2,4 g d'acide 4-chloromandélique et 5,2 g de hexafluorophosphate de benzotriazolyl-N-oxytris-(diméthylamino) - phosphonium dans 50 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 3,6 ml de triéthylamine. On laisse la solution obtenue sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures, on ajoute une solution saturée de chlorure de sodium et on agite pendant 30 minutes. On évapore à sec la phase organique qui se sépare et on obtient une huile qu'on dissout dans 200 ml d'acétate d'éthyle.On lave la solution obtenue deux fois avec 40 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N, deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et, ensuite, avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution sur du sulfate de sodium, on la filtre, on l'évapore à sec et on chromatographie l'huile obtenue en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 1/1 et en réunissant toutes les fractions. On obtient 2,7 g (63%) de N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro napht-2-yl)-4-chloromandélamide, comme mélange diastéréoisomèrique; p.f. 1700C environ (large interval de fusion), suffisamment pur pour la réaction ultérieure. Dans ce mélange, les diastéreoisomères (RS,SR) et (RR,SS) sont bien visibles en chromatographie; ils peuvent être facilement séparés et obtenus à l'état pur.
EXEMPLE 3 (a) Mélange des stéreoisomères
N-/(2R)-7-hydroxy-1 > 2,3 ,4-tétrahydronapht-2-yI/-(R)-mandélamide et N-L(2S)-7-hydro.oUs-1,2,3,4-tétr2hydronapht-2-yl7-(R)-mandélamide,
SR 58542.
N-/(2R)-7-hydroxy-1 > 2,3 ,4-tétrahydronapht-2-yI/-(R)-mandélamide et N-L(2S)-7-hydro.oUs-1,2,3,4-tétr2hydronapht-2-yl7-(R)-mandélamide,
SR 58542.
A une solution de 10 g de bromhydrate de 2-amino-7-hydroxy
tétraline (PREPARATION Ic), 6,3 g d'acide (R)-mandélique et 16 g
de BOP dans 200 mi de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute
lentement 8,1 g de triéthylamine et on laisse la solution ainsi
obtenue sous agitation à la température ambiante pendant 3 heu
res. On ajoute 100 ml d'une solution saturée de chlorure de
sodium, on agite à la température ambiante pendant 30 minutes, on
ajoute 400 ml d'acétate d'éthyle, on sépare les phases et on
élimine la phase aqueuse. On lave la phase organique deux fois
avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2N, deux fois avec une solution
saturée de bicarbonate de sodium et, ensuite, on la sèche sur du
sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore à sec.On purifie
1' huile obtenue par flash chromatographie en utilisant -comme
éluant un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 6/4 et en
réunissant toutes les fractions. On obtient 10,5 g (rendement
88/ç) du mandélamide SR 58542 sous forme d'une huile épaisse qui,
en CCM, se montre constituée par les deux diastéréoisomères dont
le pourcentage n'a pas été déterminé.
tétraline (PREPARATION Ic), 6,3 g d'acide (R)-mandélique et 16 g
de BOP dans 200 mi de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute
lentement 8,1 g de triéthylamine et on laisse la solution ainsi
obtenue sous agitation à la température ambiante pendant 3 heu
res. On ajoute 100 ml d'une solution saturée de chlorure de
sodium, on agite à la température ambiante pendant 30 minutes, on
ajoute 400 ml d'acétate d'éthyle, on sépare les phases et on
élimine la phase aqueuse. On lave la phase organique deux fois
avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2N, deux fois avec une solution
saturée de bicarbonate de sodium et, ensuite, on la sèche sur du
sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore à sec.On purifie
1' huile obtenue par flash chromatographie en utilisant -comme
éluant un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 6/4 et en
réunissant toutes les fractions. On obtient 10,5 g (rendement
88/ç) du mandélamide SR 58542 sous forme d'une huile épaisse qui,
en CCM, se montre constituée par les deux diastéréoisomères dont
le pourcentage n'a pas été déterminé.
(b) N- g2R ou 2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yfi (R)
mandélamide, SR 58543, isomère moins polaire.
mandélamide, SR 58543, isomère moins polaire.
On subdivise 10,5 g du mélange de diastéréoisomères SR 58542, ob
tenu comme décrit ci-dessus, en trois portions de 3 g environ, on
les soumet à la flash chromatographie en éluant avec un mélange
acétate d'éthyle/cyclohexane 1/1. Les fractions obtenues des
trois chromatographies, réunies donnent 3,1 g d'une huile corres
pondant à la tache moins polaire, 3,2 g d'un solide correspondant
à la tache plus polaire et 2 g d'un mélange des deux produits. On
traite les 3,1 g de l'isomère moins polaire à la pompe mécanique
et on obtient un solide vitreux ayant un point de fusion
indéfini; alpha/ = -107 (méthanol, c = 0,5 Z). Rendement de la
séparation du mélange: 30%.Après 24 heures à la température am
biante, le solide vitreux cristallise; on le reprend avec de
l'éther éthylique et le filtre; p.f. 157-1590C, sans modification
de /alpha/.
tenu comme décrit ci-dessus, en trois portions de 3 g environ, on
les soumet à la flash chromatographie en éluant avec un mélange
acétate d'éthyle/cyclohexane 1/1. Les fractions obtenues des
trois chromatographies, réunies donnent 3,1 g d'une huile corres
pondant à la tache moins polaire, 3,2 g d'un solide correspondant
à la tache plus polaire et 2 g d'un mélange des deux produits. On
traite les 3,1 g de l'isomère moins polaire à la pompe mécanique
et on obtient un solide vitreux ayant un point de fusion
indéfini; alpha/ = -107 (méthanol, c = 0,5 Z). Rendement de la
séparation du mélange: 30%.Après 24 heures à la température am
biante, le solide vitreux cristallise; on le reprend avec de
l'éther éthylique et le filtre; p.f. 157-1590C, sans modification
de /alpha/.
(c) N-ZtZS ou 2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yt7-(R)-
mandélamide, SR 58544, isomère plus polaire.
mandélamide, SR 58544, isomère plus polaire.
On cristallise dans 20 nil d'acétate d'éthyle les 3,2 g du solide
blanc correspondant à l'isomère plus polaire obtenu comme décrit
dans (b). On obtient 2,8 g d'un produit ayant comme point de fu
sion 145-1470C; alphas = + 260 (méthanol, c - 1%).
blanc correspondant à l'isomère plus polaire obtenu comme décrit
dans (b). On obtient 2,8 g d'un produit ayant comme point de fu
sion 145-1470C; alphas = + 260 (méthanol, c - 1%).
EXEMPLE 4
N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-2-(3-chlorophényl)-2-hydroxy- éthanamine, SR 58339, mélange de diastéréoisomères.
N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-2-(3-chlorophényl)-2-hydroxy- éthanamine, SR 58339, mélange de diastéréoisomères.
A une suspension de 0,9 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute lentement une solution de 1,8 g du N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-3-chloromandélamide décrit dans l'Exemple 1 (a) (SR 58534), dans 30 ml de tétrahydrofuranne, et on laisse au reflux pendant 4 heures. On refroidit par un bain d'eau glacée, on ajoute lentement 2 ml d'eau, 2 ml d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et 10 ml d'eau; on agite à la température ambiante pendant 20 minutes, on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle, on filtre sur CELITE (Marque enrégistrée) pour casser l'émulsion. On sèche sur du sulfate de sodium la phase organique qui se sépare, on filtre et évapore à sec.On obtient 1,2 g dtune huile qui est purifiée par flash chromatographie en utilisant comme éluant un melange chlorure de méthylène/méthanol 9/1. On dissout la base purifiée dans 10 nil d'acétate d'éthyle et, par refroidissement, on obtient 0,35 g de SR 58339 base; p.f. 133-138"C; pourcentage des diastéréoisomères non défini. Dans ce mélange, les diastéréoisomères (RS,SR) et (RR,SS) ne sont pas visibles en chromatographie et ne peuvent être séparés que par d'autres techniques.
Son chlorhydrate, SR 58339, est décrit dans l'Exemple 8 du brevet européen 211721.
EXEMPLE 5
A une solution de 6 g de SR 58535, obtenu comme décrit dans l'Exemple 1 (b), dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre, chauffée au reflux sous courant d'azote, on ajoute en 20 minutes 4,5 ml d'une solution 10 M de complexe borane-méthylsulfure, diluée dans 20 ml de tétrahyarofuranne anhydre, puis on ajoute goutte à goutte 40 ml de méthanol. On chauffe au reflux encore 30 minutes, puis on évapore à sec, on reprend avec 30 ml d'eau, 5 nil d'hydroxyde d'ammonium concentré et 200 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore à sec. On soumet le résidu à une flash chromatographie en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol 9/1.Par cristallisation du résidu solide dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on obtient 1,2 g de produit fondant à 180-184"C qui, après recristallisation dans 60 ml d'acétate d'éthyle donne le SR 58523 pur; p.f. 18h-1860C.
A une solution de 6 g de SR 58535, obtenu comme décrit dans l'Exemple 1 (b), dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre, chauffée au reflux sous courant d'azote, on ajoute en 20 minutes 4,5 ml d'une solution 10 M de complexe borane-méthylsulfure, diluée dans 20 ml de tétrahyarofuranne anhydre, puis on ajoute goutte à goutte 40 ml de méthanol. On chauffe au reflux encore 30 minutes, puis on évapore à sec, on reprend avec 30 ml d'eau, 5 nil d'hydroxyde d'ammonium concentré et 200 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore à sec. On soumet le résidu à une flash chromatographie en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol 9/1.Par cristallisation du résidu solide dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on obtient 1,2 g de produit fondant à 180-184"C qui, après recristallisation dans 60 ml d'acétate d'éthyle donne le SR 58523 pur; p.f. 18h-1860C.
EXEMPLE 6 (RR,SS)-2-J7-hydroxy-l ,2 ,3 ,4-tétrahydronapht-2-yl) aminof7-2- (3-chlorophényl)-2-hydroxyéthanamine, SR 58524.
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 5 et en partant de 4 g de SR 58536, obtenu comme décrit dans l'Exemple 1 (c), on obtient 2,4 g de SR 58524 pur, cristallisé dans l'isopropanol; p.f.
143-1450C.
EXEMPLE 7
N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-2-(4-chlorophényl)-2-hydrosy- éthanamine, SR 58521, mélange de diastéréoisomères.
N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-2-(4-chlorophényl)-2-hydrosy- éthanamine, SR 58521, mélange de diastéréoisomères.
A une suspension de 0,9 g de hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute, pendant 10 minutes sous courant d'azote, une solution de 2,2 g du mélange diastéréoisomérique de N-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-4-chloromandélamide obtenu dans l'Exemple 2, dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On chauffe au reflux pendant 3 heures, on ajoute 0,45 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et on chauffe au reflux pendant 90 minutes. On refroidit à 50C, on ajoute 50 ml d'éther éthylique, puis, goutte à goutte, 20 ml d'eau. On extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec.On obtient une huile qui est purifiée par flash chromatographie en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/méthanol 85/15. On obtient un produit solide qu'on cristallise dans 20 ml d'acétate d'éthyle. On obtient 0,7 g du produit susdit comme mélange diastéréoisomèrique; p.f. 152-156 C (rendement 33k). Dans ce mélange, les diastéréoisomères (RS,SR) et (RR,SS) ne sont pas visibles en chromatographie et ne peuvent être séparés que par d'autres techniques.
EXEMPLE 8 (a) A une solution de 7 g de monohydrate de R(+)-2-amino-i-hydrox-
1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (PREPARATION II), 7,2 g d'acide
3-chloromandélique racémique, 16 g de BOP dans 200 ml de chlorure
de méthylène anhydre, on ajoute lentement 3,9 g de triéthylamine
et on laisse la solution ainsi obtenue sous agitation à la
température ambiante pendant 3 heures. On ajoute 100 ml d'une so
lution saturée de chlorure de sodium, on agite pendant 30 minutes
à la température ambiante, on ajoute 400 ml d'acétate d'éthyle,
on sépare les phases et on élimine la phase aqueuse.On lave la
phase organique deux fois avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2N,
puis deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium
et, ensuite, on la sèche sur du sulfate de sodium, on la filtre
et on l'évapore à sec. On purifie le produit obtenu par flash
chromatographie en utilisant comme éluant un mélange acétate
d'éthyle/cyclohexane 6/4 et en réunissant toutes les fractions.
1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (PREPARATION II), 7,2 g d'acide
3-chloromandélique racémique, 16 g de BOP dans 200 ml de chlorure
de méthylène anhydre, on ajoute lentement 3,9 g de triéthylamine
et on laisse la solution ainsi obtenue sous agitation à la
température ambiante pendant 3 heures. On ajoute 100 ml d'une so
lution saturée de chlorure de sodium, on agite pendant 30 minutes
à la température ambiante, on ajoute 400 ml d'acétate d'éthyle,
on sépare les phases et on élimine la phase aqueuse.On lave la
phase organique deux fois avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2N,
puis deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium
et, ensuite, on la sèche sur du sulfate de sodium, on la filtre
et on l'évapore à sec. On purifie le produit obtenu par flash
chromatographie en utilisant comme éluant un mélange acétate
d'éthyle/cyclohexane 6/4 et en réunissant toutes les fractions.
On obtient le mélange de diastéréoisomères N-E(2R)-7-hydroxy- 1 , 2 , 3 ,4-tétrahydronapht-2-y/-(RS)-3-chloromandélamide.
(b) On soumet 15 g du mélange de diastéréoisomères, obtenu comme
décrit ci-dessus, à une flash chromatographie en éluant avec un
mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 1/1. On obtient 4,5 g d'un
produit correspondant à la tache moins polaire, 5 g d'un produit
correspondant à la tache-plus polaire et 3 g d'un mélange des
deux produits. On traite les 4,5 g de l'isomère moins polaire à
la pompe mécanique et on obtient le N- 2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-
tétrahydronapht-2-y~1/- (S) -3-chloromandélamide, SR 58588, sous
forme d'un solide ayant un point de fusion indéfini; /alpha/ =
+92,5 (méthanol, c = 1Z).
décrit ci-dessus, à une flash chromatographie en éluant avec un
mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 1/1. On obtient 4,5 g d'un
produit correspondant à la tache moins polaire, 5 g d'un produit
correspondant à la tache-plus polaire et 3 g d'un mélange des
deux produits. On traite les 4,5 g de l'isomère moins polaire à
la pompe mécanique et on obtient le N- 2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-
tétrahydronapht-2-y~1/- (S) -3-chloromandélamide, SR 58588, sous
forme d'un solide ayant un point de fusion indéfini; /alpha/ =
+92,5 (méthanol, c = 1Z).
(c) On cristallise dans 20-ml d'acétate d'éthyle les 5 g du solide
blanc correspondant à 11 isomère plus polaire obtenu comme décrit
dans (b). On obtient 4,3 g de N-t(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-
tétrahvdronapht-2-yl]-(R)-3-chloromandélamides SR 58533; p.f.
blanc correspondant à 11 isomère plus polaire obtenu comme décrit
dans (b). On obtient 4,3 g de N-t(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-
tétrahvdronapht-2-yl]-(R)-3-chloromandélamides SR 58533; p.f.
143-147 C; [alpha] = =35,1 (méthanol, c = 1%).
EXEMPLE 9
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 8 et en remplacant le monohydrate de R(+)-7-amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène par le monohydrate de S(-)-2-amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro- naphtalène (PREPARATION III), on obtient: (a) N-E(2S)-7-hydroxy-1 > 2, 3,4-tétrahydronapht-2-yl/-(RS)-3-chloro
mandélamide, mélange de diastéréoisomères; (b) N-[ N-[(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(R)-3-chloro-
mandélamide, SR 58587; isomère moins polaire.; point de fusion
indéfini; [alpha] = -950 (méthanol, c - 1%); (c) N-L(25)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-y S -(S)-3-chloro-
mandélamide, SR 58574; p.f. 145-146 C; isomère plus polaire;
ralphil = -34,2" (méthanol, c = 15);
EXEMPLE 10 (a) A une solution de 7,0 g de monohydrate de R(+)-2-amino
7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (PREPARATION II), 5,8 g
d'acide mandélique racémique, 15,3 g de BOP dans 200 ml de
chlorure de méthylène anhydre, on ajoute lentement 3,9 g de
triéthylamine et on laisse la solution ainsi obtenue sous agi
tation à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute 100
ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on agite pendant
30 minutes à la température ambiante, on ajoute 400 ml d'acétate
d!éthyle, on sépare les phases et on élimine la phase aqueuse. On
lave la phase organique deux fois avec 50 ml d'acide chlorhydri
que 2N, deux fois avec une--solution saturée de bicarbonate de
sodium et, ensuite, on la sèche sur du sulfate de sodium, on la
filtre et on l'évapore à sec. On purifie le produit obtenu par
flash chromatographie en utilisant comme éluant le mélange
acétate d'éthyle/cyclohexane 6/4. et en réunissant toutes les
fractions. On obtient le mélange de diastéréoisomères
N- -7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(RS)-mandélamide.
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 8 et en remplacant le monohydrate de R(+)-7-amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène par le monohydrate de S(-)-2-amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro- naphtalène (PREPARATION III), on obtient: (a) N-E(2S)-7-hydroxy-1 > 2, 3,4-tétrahydronapht-2-yl/-(RS)-3-chloro
mandélamide, mélange de diastéréoisomères; (b) N-[ N-[(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(R)-3-chloro-
mandélamide, SR 58587; isomère moins polaire.; point de fusion
indéfini; [alpha] = -950 (méthanol, c - 1%); (c) N-L(25)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-y S -(S)-3-chloro-
mandélamide, SR 58574; p.f. 145-146 C; isomère plus polaire;
ralphil = -34,2" (méthanol, c = 15);
EXEMPLE 10 (a) A une solution de 7,0 g de monohydrate de R(+)-2-amino
7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (PREPARATION II), 5,8 g
d'acide mandélique racémique, 15,3 g de BOP dans 200 ml de
chlorure de méthylène anhydre, on ajoute lentement 3,9 g de
triéthylamine et on laisse la solution ainsi obtenue sous agi
tation à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute 100
ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on agite pendant
30 minutes à la température ambiante, on ajoute 400 ml d'acétate
d!éthyle, on sépare les phases et on élimine la phase aqueuse. On
lave la phase organique deux fois avec 50 ml d'acide chlorhydri
que 2N, deux fois avec une--solution saturée de bicarbonate de
sodium et, ensuite, on la sèche sur du sulfate de sodium, on la
filtre et on l'évapore à sec. On purifie le produit obtenu par
flash chromatographie en utilisant comme éluant le mélange
acétate d'éthyle/cyclohexane 6/4. et en réunissant toutes les
fractions. On obtient le mélange de diastéréoisomères
N- -7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(RS)-mandélamide.
(b) On soumet 12 g du mélange de diastéréoisomères, obtenu comme
décrit ci-dessus, à une flash chromatographie en éludant avec un
mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 1/1. On obtient 4 g d'ur.
décrit ci-dessus, à une flash chromatographie en éludant avec un
mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 1/1. On obtient 4 g d'ur.
produit correspondant à la tache moins polaire, 4,5 g d'un pro
duit correspondant à la tache plus polaire et 2 g d'un mélange
des deux produits. On traite les 4 g de l'isomère moins polaire à
la pompe mécanique et on obtient le N-L(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4
tétrahydronapht-2-ylj-(S ou R)-mandélamide, SR 58561; p.f
159-160 C; [alpha] = +1100 (méthanol, c = 0,5 Z).
duit correspondant à la tache plus polaire et 2 g d'un mélange
des deux produits. On traite les 4 g de l'isomère moins polaire à
la pompe mécanique et on obtient le N-L(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4
tétrahydronapht-2-ylj-(S ou R)-mandélamide, SR 58561; p.f
159-160 C; [alpha] = +1100 (méthanol, c = 0,5 Z).
(c) On cristallise dans 20 ml d'acétate d'éthyle les 4,5 g du solide
blanc correspondant à l'isomère plus polaire obtenu comme décrit
dans (b). On obtient 3,9 g ae N-fi(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-
tétrahydronapht-2-yl/-(R ou S)-mandélamide, SR 58544; p.f.
blanc correspondant à l'isomère plus polaire obtenu comme décrit
dans (b). On obtient 3,9 g ae N-fi(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-
tétrahydronapht-2-yl/-(R ou S)-mandélamide, SR 58544; p.f.
145-147 C; [alpha] - +26 (méthanol, c = 1Z).
EXEMPLE 11
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 10 et en remplaçant le monohydrate de R(+)-2-amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène par le monohydrate de S(-)-2-amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro- naphtalène (PREPARATION III), on obtient: (a) N-[(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(RS)-mandélamide;
mélange de diastéréoisomères; (b) N-S2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yi7-(R ou S)
mandélamide; p.f. 157-1590C; Calpha7 = -1070 (méthanol,
c 0,5 Z), identique au produit SR 58543 de l'Exemple 3(b); (c) N-L(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl7-(S ou R)
mandélamide, SR 58559; p.f. 147-1480C; talphag = -27,5
(méthanol, c - 0,5 Z).
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 10 et en remplaçant le monohydrate de R(+)-2-amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène par le monohydrate de S(-)-2-amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro- naphtalène (PREPARATION III), on obtient: (a) N-[(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(RS)-mandélamide;
mélange de diastéréoisomères; (b) N-S2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yi7-(R ou S)
mandélamide; p.f. 157-1590C; Calpha7 = -1070 (méthanol,
c 0,5 Z), identique au produit SR 58543 de l'Exemple 3(b); (c) N-L(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl7-(S ou R)
mandélamide, SR 58559; p.f. 147-1480C; talphag = -27,5
(méthanol, c - 0,5 Z).
EXEMPLE 12
A une solution de 3 g de N-[(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht- 2-yl7-(5)-3-chloromandélamide, SR 58588, décrit dans l'Exemple 8(b), dans 40 mi de tétrahydrofuranne anhydre, chauffée au reflux sous courant d'azote, on ajoute 2,7 ml d'une solution 10M de boraneméthylsulfure dans 20 ml de tétrahydrofuranne, et on continue le chauffage au reflux pendant 4 heures. A la solution refroidie à la température ambiante, on ajoute 25 ml de méthanol et on laisse sous agitation d'abord 30 minutes à la température ambiante et, ensuite, 30 minutes au reflux. On concentre sous vide et, après filtration, on cristallise deux fois dans l'isopropanol.On obtient 2,1 g (73Z) de N-E(2R) S9R)-7-hydront-1,9,3,4-tétrahvdronapht-n-yl7-(2S)-2-hydroxy-2- (3-chlorophényl)éthanamine, SR 58590; p.f. 186-188 C; talphaÇ = +760 (méthanol, c = 0,5 Z).
A une solution de 3 g de N-[(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht- 2-yl7-(5)-3-chloromandélamide, SR 58588, décrit dans l'Exemple 8(b), dans 40 mi de tétrahydrofuranne anhydre, chauffée au reflux sous courant d'azote, on ajoute 2,7 ml d'une solution 10M de boraneméthylsulfure dans 20 ml de tétrahydrofuranne, et on continue le chauffage au reflux pendant 4 heures. A la solution refroidie à la température ambiante, on ajoute 25 ml de méthanol et on laisse sous agitation d'abord 30 minutes à la température ambiante et, ensuite, 30 minutes au reflux. On concentre sous vide et, après filtration, on cristallise deux fois dans l'isopropanol.On obtient 2,1 g (73Z) de N-E(2R) S9R)-7-hydront-1,9,3,4-tétrahvdronapht-n-yl7-(2S)-2-hydroxy-2- (3-chlorophényl)éthanamine, SR 58590; p.f. 186-188 C; talphaÇ = +760 (méthanol, c = 0,5 Z).
EXEMPLE 13
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 12,. en partant de 4,7 g de SR 58533, obtenu comme décrit dans l'Exemple 8(c), on obtient une base sous forme d'une huile résiduelle qu'on purifie par flash chromatographie en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol 95/5. On dissout la base purifiée dans l'acétone, on filtre la solution et on ajoute de l'isopropanoi saturé d'acide chlorhydrique. Après filtration, on cristallise deux fois dans l'isopropanol. On refroidit le produit, on le filtre et on le lave d'abord avec de 1'isopropanol et après avec de l'acétone.On obtient 3,2 g (65%) de chlorhydrate de la N-/(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4tétrahydronapht-2-yl]-(2R)-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine, SR 58572 A; p.f. 203-2050C; [alpha] = +36,40 (méthanol, c = 1%).
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 12,. en partant de 4,7 g de SR 58533, obtenu comme décrit dans l'Exemple 8(c), on obtient une base sous forme d'une huile résiduelle qu'on purifie par flash chromatographie en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol 95/5. On dissout la base purifiée dans l'acétone, on filtre la solution et on ajoute de l'isopropanoi saturé d'acide chlorhydrique. Après filtration, on cristallise deux fois dans l'isopropanol. On refroidit le produit, on le filtre et on le lave d'abord avec de 1'isopropanol et après avec de l'acétone.On obtient 3,2 g (65%) de chlorhydrate de la N-/(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4tétrahydronapht-2-yl]-(2R)-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine, SR 58572 A; p.f. 203-2050C; [alpha] = +36,40 (méthanol, c = 1%).
EXEMPLE 14
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 12, en partant de 2,5 g de SR 58587, obtenu comme décrit dans l'Exemple 9(b), on obtient 1,6 g (67Z) de N-[2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht- 2-vl/-(2R)-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine, SR 58589; p.f.
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 12, en partant de 2,5 g de SR 58587, obtenu comme décrit dans l'Exemple 9(b), on obtient 1,6 g (67Z) de N-[2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht- 2-vl/-(2R)-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine, SR 58589; p.f.
185-1870C; -IphaJ = -78,50 (méthanol, c X 0,5 Z).
EXEMPLE 15
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 12 et en utilisant comme produit de départ 3,44 g de SR 58574, obtenu comme décrit dans l'Exemple 9(c), on obtient une base sous forme d'une huile résiduelle qu'on purifie par flash chromatographie en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol 95/5. On dissout la base purifiée dans l'acétone, on filtre la solution et on ajoute de l'isopropanol saturé d'acide chlorhydrique. Après filtration, on cristallise deux fois dans l'isopropanol. On refroidit le produit, on le filtre et on le lave d'abord avec de l'isopropanol et après avec de l'acétone.On obtient 1,2 g (34Z) du chlorhydrate de la N-L(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4- tétrahydroDapht-2-yl]-(2S)-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine, SR 58575 A; p.f. 203-205 C; /alpha/ = -35,8 (méthanol, c = 1Z).
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 12 et en utilisant comme produit de départ 3,44 g de SR 58574, obtenu comme décrit dans l'Exemple 9(c), on obtient une base sous forme d'une huile résiduelle qu'on purifie par flash chromatographie en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol 95/5. On dissout la base purifiée dans l'acétone, on filtre la solution et on ajoute de l'isopropanol saturé d'acide chlorhydrique. Après filtration, on cristallise deux fois dans l'isopropanol. On refroidit le produit, on le filtre et on le lave d'abord avec de l'isopropanol et après avec de l'acétone.On obtient 1,2 g (34Z) du chlorhydrate de la N-L(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4- tétrahydroDapht-2-yl]-(2S)-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine, SR 58575 A; p.f. 203-205 C; /alpha/ = -35,8 (méthanol, c = 1Z).
EXEMPLE 16
On chauffe 16 heures au reflux une solution de 2,4 g de N-L52R)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl7-(S ou R)-mandélamide,
SR 58561, obtenu comme décrit dans l'Exemple 10(b), dans 100 ml de tétrahydrofuranne, en présence de 1,85 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. On ajoute un mélange de 5 nil d'eau dans 13 ml d'éthanol, on laisse sous agitation pendant 15 minutes et on ajoute de lthydroxyde d'ammonium concentré. On filtre et on lave le produit ainsi obtenu avec de l'éthanol. On évapore à sec, on reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle. On sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec.Après cristallisation du résidu dans 15 nil d'isopropanol, on obtient 1 g (44Z) de N-L(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4tétrahydronapht-2-yl]-(2S ou 2R)-2-hydroxy-2-phényléthanamine, SR 58372; p.f. 172-174 C; [alpha] = +77,6 (DMF, c = %).
On chauffe 16 heures au reflux une solution de 2,4 g de N-L52R)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl7-(S ou R)-mandélamide,
SR 58561, obtenu comme décrit dans l'Exemple 10(b), dans 100 ml de tétrahydrofuranne, en présence de 1,85 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. On ajoute un mélange de 5 nil d'eau dans 13 ml d'éthanol, on laisse sous agitation pendant 15 minutes et on ajoute de lthydroxyde d'ammonium concentré. On filtre et on lave le produit ainsi obtenu avec de l'éthanol. On évapore à sec, on reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle. On sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec.Après cristallisation du résidu dans 15 nil d'isopropanol, on obtient 1 g (44Z) de N-L(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4tétrahydronapht-2-yl]-(2S ou 2R)-2-hydroxy-2-phényléthanamine, SR 58372; p.f. 172-174 C; [alpha] = +77,6 (DMF, c = %).
EXEMPLE 17
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 16 et en utilisant comme produit de départ 2,3 g de SR 58544, obtenu comme décrit dans l'Exemple 10(c), on obtient une base résiduelle qu'on dissout dans 50 ml d'acétone et rend acide avec une solution d'éthanol saturé d'acide chlorhydrique. On cristallise le produit ainsi obtenu par dissolution dans 15 nil d'isopropanol et par précipitation avec 15 ml d'éther éthylique. On obtient 0,9 g (36%) du chlorhydrate de la N-g(2R)- 7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(2R ou 2S)-2-hydroxy2-phényléthanamine; p.f. 178-1800C; [alpha] = +40,30 (éthanol/eau 1/1, c - 2Z). Ce composé correspond au produit SR 58375 A de l'Exemple 22 de EP 211721.
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 16 et en utilisant comme produit de départ 2,3 g de SR 58544, obtenu comme décrit dans l'Exemple 10(c), on obtient une base résiduelle qu'on dissout dans 50 ml d'acétone et rend acide avec une solution d'éthanol saturé d'acide chlorhydrique. On cristallise le produit ainsi obtenu par dissolution dans 15 nil d'isopropanol et par précipitation avec 15 ml d'éther éthylique. On obtient 0,9 g (36%) du chlorhydrate de la N-g(2R)- 7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(2R ou 2S)-2-hydroxy2-phényléthanamine; p.f. 178-1800C; [alpha] = +40,30 (éthanol/eau 1/1, c - 2Z). Ce composé correspond au produit SR 58375 A de l'Exemple 22 de EP 211721.
EXEMPLE 18
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 16, en partant de 2,7 g de SR 58543, obtenu comme décrit dans l'Exemple 11(b), on obtient 1 g (40%) de N-a(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yS - (2R ou 2S)-2-hydroxy-2-phényléthanamine, SR 58374; p.f. 173-1740C; [alpha] = -78,3e (DMF, c =1%).
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 16, en partant de 2,7 g de SR 58543, obtenu comme décrit dans l'Exemple 11(b), on obtient 1 g (40%) de N-a(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yS - (2R ou 2S)-2-hydroxy-2-phényléthanamine, SR 58374; p.f. 173-1740C; [alpha] = -78,3e (DMF, c =1%).
EXEMPLE 19
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 16, en partant de 3 g de SR 58559, obtenu comme décrit dans l'Exemple 11(c), on obtient une base résiduelle qu'on dissout dans 20 ml d'acétone et on rend acide avec une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. On cristallise le produit ainsi obtenu par dissolution dans 8 ml d'isopropanol et précipitation avec 8 ml d'éther éthylique. On obtient 1,55 g (49%) du chlorhydrate de N-2S)-7-hydroxy-1,2,3,4- tétrahydronapht-2-yl7-(2S ou 2R) -2-hydroxy-2-phénylé thanamine; p. f.
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 16, en partant de 3 g de SR 58559, obtenu comme décrit dans l'Exemple 11(c), on obtient une base résiduelle qu'on dissout dans 20 ml d'acétone et on rend acide avec une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. On cristallise le produit ainsi obtenu par dissolution dans 8 ml d'isopropanol et précipitation avec 8 ml d'éther éthylique. On obtient 1,55 g (49%) du chlorhydrate de N-2S)-7-hydroxy-1,2,3,4- tétrahydronapht-2-yl7-(2S ou 2R) -2-hydroxy-2-phénylé thanamine; p. f.
179-180 C; ralphag = -41,5 (échanol/eau 1/1, c = 2Z). Ce composé correspond au produit SR 58373A de l'Exemple 23 de EP 211721.
TEMPLE 20
A une suspension de 2,6 g de chlorhydrate de (R)-2-amino-7-hydroxytétraline (PREPARATION II), 2,4 g d'acide (R)-3-chloromandélique (Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, 12, 3330) et 5,2 g de BOP dans 60 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute lentement 3,6 ml de triéthylamine, puis on laisse la solution obtenue sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on laisse sous agitation pendant 30 minutes à la température ambiante, on ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle et on sépare les phases.On lave la phase organique deux fois avec 30 mld'une solution d'acide chlorhydrique 2N puis deux fois avec 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution organique sur du sulfate de sodium, on le filtre et on l'évapore à sec. On purifie l'huile obtenue par flash chromatographie en utilisant comme solvant un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 55/45. On obtient un solide pâteux qu'on reprend avec 20 ml d'éther éthylique dans lequel le produit cristallise. On ajoute 10 ml de cyclohexane, on filtre, on lave avec un mélange cyclohexane/éther éthylique 2/1 et on sèche sous préssion réduite à 500C. On obtient 2,4 g (55Z) d'un stéréoisomère pur selon la RMN 13C à 60 M8z; p.f.
A une suspension de 2,6 g de chlorhydrate de (R)-2-amino-7-hydroxytétraline (PREPARATION II), 2,4 g d'acide (R)-3-chloromandélique (Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, 12, 3330) et 5,2 g de BOP dans 60 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute lentement 3,6 ml de triéthylamine, puis on laisse la solution obtenue sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on laisse sous agitation pendant 30 minutes à la température ambiante, on ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle et on sépare les phases.On lave la phase organique deux fois avec 30 mld'une solution d'acide chlorhydrique 2N puis deux fois avec 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution organique sur du sulfate de sodium, on le filtre et on l'évapore à sec. On purifie l'huile obtenue par flash chromatographie en utilisant comme solvant un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 55/45. On obtient un solide pâteux qu'on reprend avec 20 ml d'éther éthylique dans lequel le produit cristallise. On ajoute 10 ml de cyclohexane, on filtre, on lave avec un mélange cyclohexane/éther éthylique 2/1 et on sèche sous préssion réduite à 500C. On obtient 2,4 g (55Z) d'un stéréoisomère pur selon la RMN 13C à 60 M8z; p.f.
132-1340C, [alpha] = + 24,9 (méthanol, c - 1Z). Ce produit présente le même déplacement en CM que le produit de l'Exemple 1(c), SR 58536 (RR,SS) et aucune impurêté correspondant au Rf du produit de 1'Exemple 1(b), à savoir du SR 58535 (RS,SR) (éluant acétate d'éthyle/ cyclohexane 1/1). Après une ultérieure purif-cation par chromatographie, on obtient le N-[(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht- 2-y27-(R)-3-chloromandélamide énantiomériquement et chimiquement pur; p.f. 143-147 C, Salphav = '35,1 (méthanol, c = 1%). Ce produit est identique au composé SR 58533 de l'Exemple 8(c), dont la configuration R,R est ainsi confirmée.
EXEMPLE 21
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 20 et en remplaçant l'acide (R)-3-chloromandélique par l'acide (S)-3-chloromandélique (Bnll. Soc. Chia. Fr., 1973, 12, 3330) on obtient le N-L(2R)- 7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl7-(S)-3-chloromandélamide sous forme d'un solide ayant un point de fusion indéfini; fialphag = +92,50 (méthanol, c = 1%). Ce produit est identique au composé SR 58588 de l'Exemple 8(b), dont la configuration résulte ainsi confirmée.
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 20 et en remplaçant l'acide (R)-3-chloromandélique par l'acide (S)-3-chloromandélique (Bnll. Soc. Chia. Fr., 1973, 12, 3330) on obtient le N-L(2R)- 7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl7-(S)-3-chloromandélamide sous forme d'un solide ayant un point de fusion indéfini; fialphag = +92,50 (méthanol, c = 1%). Ce produit est identique au composé SR 58588 de l'Exemple 8(b), dont la configuration résulte ainsi confirmée.
EXEMPLE 22
On fait réagir sous courant d'azote 3,6 g d'acide (R)-3-chloromandélique avec 3,5 g de monohydrate de S(-)-2-amino-7-hydroxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (PREPARATION III) et 7,7 g de BOP dans 60 ml de chlorure de méthylène anhydre. On ajoute 2,7 ml de triéthylamine, on laisse la solution obtenue sous agitation 5 heures à la température ambiante, on y ajoute 400 ml d'acétate d'éthyle et on lave. On sépare la phase organique, on l'évapore à sec, on traite le résidu ainsi obtenu avec 150 ml d'hydroxyde de sodium 1N et on extrait par de l'éther éthylique qui est ensuite éliminé.On acidifie la phase aqueuse avec de 11 acide chlorhydrique concentré, on extrait par de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, on la filtre et l'évapore à sec.
On fait réagir sous courant d'azote 3,6 g d'acide (R)-3-chloromandélique avec 3,5 g de monohydrate de S(-)-2-amino-7-hydroxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (PREPARATION III) et 7,7 g de BOP dans 60 ml de chlorure de méthylène anhydre. On ajoute 2,7 ml de triéthylamine, on laisse la solution obtenue sous agitation 5 heures à la température ambiante, on y ajoute 400 ml d'acétate d'éthyle et on lave. On sépare la phase organique, on l'évapore à sec, on traite le résidu ainsi obtenu avec 150 ml d'hydroxyde de sodium 1N et on extrait par de l'éther éthylique qui est ensuite éliminé.On acidifie la phase aqueuse avec de 11 acide chlorhydrique concentré, on extrait par de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, on la filtre et l'évapore à sec.
L'huile ainsi obtenue est purifiée par flash chromatographie en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 70/30. On obtient 4 g (63%) de N-[(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht- 2-yl7-(R)-3-chloromandélamide, sous forme d'une huile blanchâtre très épaisse qui est égrenée dans l'éther de pétrole; on obtient un solide ayant un point de fusion indéfini; L lphag - -95" (méthanol, c - 1%).
Ce produit est identique au composé SR 58587 de l'Exemple 9(b), dont la configuration résulte ainsi confirmée.
EXEMPLE 23
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 22 et en remplaçant l'acide (R)-3-chloromandélique par l'acide (S)-3-chloromandélique, on obtient le N-Le2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yE7-(S)-3- chloromandélamide; p.f. 145-1460C; fialpha7 ) -34,2 (méthanol, c = 15). Ce produit est identique au composé SR 58574 de l'Exemple 9(c), dont la configuration (S,S) est ainsi confirmée.
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 22 et en remplaçant l'acide (R)-3-chloromandélique par l'acide (S)-3-chloromandélique, on obtient le N-Le2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yE7-(S)-3- chloromandélamide; p.f. 145-1460C; fialpha7 ) -34,2 (méthanol, c = 15). Ce produit est identique au composé SR 58574 de l'Exemple 9(c), dont la configuration (S,S) est ainsi confirmée.
EXEMPLE 24
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 22 et en remplaçant l'acide (R)-3-chloromandélique par une quantité équimoléculaire d'acide (R)-mandélique on obtient le N-S(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4- tétrahydronapht-2-yl]-(R)-mandélamide; p.f. 159-1600C; [alpha) = -113" (méthanol, c = 0,5 %). Ce produit est identique au composé SR 58543 des Exemples 3(b) et ll(b), dont la configuration résulte ainsi définie.
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 22 et en remplaçant l'acide (R)-3-chloromandélique par une quantité équimoléculaire d'acide (R)-mandélique on obtient le N-S(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4- tétrahydronapht-2-yl]-(R)-mandélamide; p.f. 159-1600C; [alpha) = -113" (méthanol, c = 0,5 %). Ce produit est identique au composé SR 58543 des Exemples 3(b) et ll(b), dont la configuration résulte ainsi définie.
EXEMPLE 25
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 22 et en remplaçant l'acide (R)-3-chloromandélique par une quantité équimoléculaire d'acide (5)-mandélique on obtient le N-S(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4- tétrahydronapht-2-yl]-(S)-mandélamide; p. f. 147-1480C; [alpha]@ w -27,5 (méthanol, c = 0,5 2). Ce produit est identique au composé SR 58559 de l'Exemple ll(c), auquel la configuration (S,S) est ainsi définitivement assignée.
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 22 et en remplaçant l'acide (R)-3-chloromandélique par une quantité équimoléculaire d'acide (5)-mandélique on obtient le N-S(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4- tétrahydronapht-2-yl]-(S)-mandélamide; p. f. 147-1480C; [alpha]@ w -27,5 (méthanol, c = 0,5 2). Ce produit est identique au composé SR 58559 de l'Exemple ll(c), auquel la configuration (S,S) est ainsi définitivement assignée.
EXEMPLE 26
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 22 et en remplaçant l'acide (R)-3-chloromandélique par une quantité équimoléculaire d'acide (R)-mandélique et le monohydrate de S(-)-2-amino-7-hydroxy 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène par le monohydrate de R(+)-2-amino 7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, on obtient le
N-2R)-7-hydroxy-i ,2,3 ,4-tétrahydronapht-2-y2- -(R)-mandélamide; p.f.
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 22 et en remplaçant l'acide (R)-3-chloromandélique par une quantité équimoléculaire d'acide (R)-mandélique et le monohydrate de S(-)-2-amino-7-hydroxy 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène par le monohydrate de R(+)-2-amino 7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, on obtient le
N-2R)-7-hydroxy-i ,2,3 ,4-tétrahydronapht-2-y2- -(R)-mandélamide; p.f.
145-1470C; [alpha] = +26 (méthanol, c = 1Z). Ce produit est identique au composé SR 58544 des Exemples 3(c) et 10(c), auquel la configuration (R,R) est ainsi définitivement assignée.
EXEMPLE 27
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 22 et en remplaçant acide (R)-3-chloromandélique par une quantité équimoléculaire d'acide (S)-mandélique et le monohydrate de S(-)-2-amino-7-hydroxy- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène par le monohydrate de R(+)-2-amino 7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, on obtient le N-2R)-7-hydroxy-1 ,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl](S)mandélamide; p.f.
Suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 22 et en remplaçant acide (R)-3-chloromandélique par une quantité équimoléculaire d'acide (S)-mandélique et le monohydrate de S(-)-2-amino-7-hydroxy- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène par le monohydrate de R(+)-2-amino 7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, on obtient le N-2R)-7-hydroxy-1 ,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl](S)mandélamide; p.f.
159-1600C; ÊalphaJ = +110 (méthanol, c = 0,5A). Ce produit est identique au composé SR 58561 de l'Exemple 10(b), dont la configuration résulte ainsi définie.
EXEMPLES 28 A 31
En soumettant les produits des Exemples 20 à 23 à une réduction avec borane-méthylsulfure comme décrit dans l'Exemple 12, on obtient les produits suivants: - chlorhydrate de la N- g2R)-7-hydroxy-I,2,3,4-tétrahydronapht-2-yg - (2R)-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine, identique au composé SR 58572 A de l'Exemple 13, dont la configuration (R,R) est confirmée (Exemple 28); - N-2R) -7-hydroxy-1 > 2,3,4-té trahydronapht-2-y21- (25) -2-hydroxy-2- (3-chlorophényl)éthanamine, identique au composé SR 58372 de l'Exemple 16, dont la configuration est ainsi confirmée (Exemple 29);; - N-n2S)-7-hydtoxy-l ,2,3 ,4-tétrahydronapht-2-y~- (2R) -2-hydroxy-2- (3-chlorophényl)éthanamine, identique au composé SR 58589 de l'Exemple 14, dont la configuration est ainsi confirmée (Exemple 30); - chlorhydrate de la N-E(2S)-7-hydroxy-1 ,2 ,3,4-tétrahydronapht-2-yl]- (2S)-2-hydroxy-2- 3-chlorophényl)éthanamine, identique au composé SR 58575A de l'Exemple 15, dont la configuration (S,S) est ainsi confirmée (Exemple 31);
EXEMPLES 32 A 35
En soumettant les produits des Exemples 24 à 27 à une réduction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium comme décrit dans l'Exemple 16, on obtient les produits suivants:: - N-[2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(2R)-2-hydroxy-2- phényléthanamine, identique au composé SR 58374 de l'Exemple 18, dont la configuration résulte ainsi définie (Exemple 32); - chlorhydrate de la N-Li2R)-,-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl/- (2R)-2-hydroxy-2-phényléthanamine, identique au composé SR 58375 A de l'Exemple 17 dont la configuration résulte ainsi définie (Exemple 33); - chlorhydrate de la N-L(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl7- (2S)-2-hydroxy-2-phényléthanamine, identique au composé SR 58373 A de l'Exemple 19, auquel la configuration (S,S) est définitivement assignée (Exemple 34); ; - N-[(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(2S)-2-hydroxy-2- phényléthanamine, identique au composé SR 58372 de l'Exemple 16, dont la configuration résulte ainsi définie (Exemple 35).
En soumettant les produits des Exemples 20 à 23 à une réduction avec borane-méthylsulfure comme décrit dans l'Exemple 12, on obtient les produits suivants: - chlorhydrate de la N- g2R)-7-hydroxy-I,2,3,4-tétrahydronapht-2-yg - (2R)-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine, identique au composé SR 58572 A de l'Exemple 13, dont la configuration (R,R) est confirmée (Exemple 28); - N-2R) -7-hydroxy-1 > 2,3,4-té trahydronapht-2-y21- (25) -2-hydroxy-2- (3-chlorophényl)éthanamine, identique au composé SR 58372 de l'Exemple 16, dont la configuration est ainsi confirmée (Exemple 29);; - N-n2S)-7-hydtoxy-l ,2,3 ,4-tétrahydronapht-2-y~- (2R) -2-hydroxy-2- (3-chlorophényl)éthanamine, identique au composé SR 58589 de l'Exemple 14, dont la configuration est ainsi confirmée (Exemple 30); - chlorhydrate de la N-E(2S)-7-hydroxy-1 ,2 ,3,4-tétrahydronapht-2-yl]- (2S)-2-hydroxy-2- 3-chlorophényl)éthanamine, identique au composé SR 58575A de l'Exemple 15, dont la configuration (S,S) est ainsi confirmée (Exemple 31);
EXEMPLES 32 A 35
En soumettant les produits des Exemples 24 à 27 à une réduction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium comme décrit dans l'Exemple 16, on obtient les produits suivants:: - N-[2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(2R)-2-hydroxy-2- phényléthanamine, identique au composé SR 58374 de l'Exemple 18, dont la configuration résulte ainsi définie (Exemple 32); - chlorhydrate de la N-Li2R)-,-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl/- (2R)-2-hydroxy-2-phényléthanamine, identique au composé SR 58375 A de l'Exemple 17 dont la configuration résulte ainsi définie (Exemple 33); - chlorhydrate de la N-L(2S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl7- (2S)-2-hydroxy-2-phényléthanamine, identique au composé SR 58373 A de l'Exemple 19, auquel la configuration (S,S) est définitivement assignée (Exemple 34); ; - N-[(2R)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(2S)-2-hydroxy-2- phényléthanamine, identique au composé SR 58372 de l'Exemple 16, dont la configuration résulte ainsi définie (Exemple 35).
Claims (5)
1. Procédé pour la préparation de composés de formule
dans laquelle X représente hydrogène ou chlore; et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé fonctionnel d'un acide mandélique racémique de formule
dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec une aminotétraline optiquement active de formule
et on sépare les mandélamides isomères ainsi obtenus de formule
dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, et on soumet les
mandélamides ainsi séparés à une réduction du groupe carbonyle en
groupe méthylène; et on transforme éventuellement les produits
ainsi obtenus enl'undeleurssels pharmaceutiquement acceptables.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que comme
produit de départ on utilise une aminotétraline dans sa configu
ration (S).
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2,
caractérisé en ce que comme aminotétraline de départ on utilise
le (S)-2-amino-7-hydroxv-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.
A. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3,
caractérisé en ce que comme acide mandélique de départ on utilise
l'acide 3-chloromandélique racémique.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4,
caractérisé en ce que comme dérivé fonctionnel de l'acide
mandélique racémique de départ on utilise l'acide libre, activé
par l'hexafluorophosphate de benzotriazolyl-N oxytris (diméthylamino) phosphonium.
6. N-/t2S)-7-hydro=P-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-y -(R)-
3-chloromandélamide.
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|---|---|---|---|
| FR8804219A FR2629453B1 (fr) | 1988-03-30 | 1988-03-30 | Procede pour la preparation de phenylethanolaminotetralines |
| ES88402094T ES2045164T3 (es) | 1987-08-12 | 1988-08-11 | Procedimiento para la preparacion de feniletanolaminotetralinas. |
| DE19883872100 DE3872100T2 (de) | 1987-08-12 | 1988-08-11 | Verfahren zur herstellung von phenylaethanolaminotetralinen. |
| AT88402094T ATE77364T1 (de) | 1987-08-12 | 1988-08-11 | Verfahren zur herstellung von phenylaethanolaminotetralinen. |
| EP19880402094 EP0303545B1 (fr) | 1987-08-12 | 1988-08-11 | Procédé pour la préparation de phényléthanolaminotétralines |
| JP63202622A JP2731913B2 (ja) | 1987-08-12 | 1988-08-12 | フェニルエタノールアミノテトラリン類の製造方法 |
| US07/603,247 US5198586A (en) | 1987-08-12 | 1990-10-25 | Process for the preparation of phenylethanolaminotetralins |
| GR920402049T GR3005726T3 (fr) | 1987-08-12 | 1992-09-17 | |
| US07/990,762 US5235103A (en) | 1987-08-12 | 1992-12-15 | Process for the preparation of phenylethanolaminotetralins |
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2803582A1 (de) * | 1978-01-27 | 1979-08-02 | Sandoz Ag | Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung |
| EP0211721A1 (fr) * | 1985-07-10 | 1987-02-25 | Sanofi S.A. | Phényléthanolaminotétralines, un procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
-
1988
- 1988-03-30 FR FR8804219A patent/FR2629453B1/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2803582A1 (de) * | 1978-01-27 | 1979-08-02 | Sandoz Ag | Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung |
| EP0211721A1 (fr) * | 1985-07-10 | 1987-02-25 | Sanofi S.A. | Phényléthanolaminotétralines, un procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2629453B1 (fr) | 1990-10-05 |
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