FR2619379A1 - Procede pour la o-alkylation de n-(hydroxy) aralkyl-phenylethanolamines - Google Patents

Abstract

Procédé pour la préparation de composés de formule : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle X représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle inférieur; W représente méthyle, Q représente l'hydrogène ou W et Q, ensemble, forment un groupe éthylène et R' représente un groupe alkyle inférieur caractérisé en ce qu'on protège le groupe amino du phénol correspondant au composé de formule I, on soumet le composé ainsi obtenu à une alkylation avec un composé de formule Hal-CH2 -COOR', où R' est tel que défini pour la formule I et Hal est le chlore, le brome ou l'iode, et on débloque ensuite le groupe amino du produit ainsi obtenu.

Description

La présente invention concerne un procédé pour la O-alkylation de
N-[(hydroxy) aralkySphényléthanolamines, plus particulièrement pour l'alkylation de l'hydroxyle phénolique desdites phényléthanolamines (hydroxy) arakylées, et des intermédiaires utilisés dans ce procédé.

Le brevet européen 211721 décrit des phényléthanolaminotétralines de formule

dans laquelle X représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle inférieur et R représente l'hydrogène; un groupe alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone, un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, carboxy ou carbelcoxy inférieur; un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone ou un alcanoyle inférieur et leur sels pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les méthodes de préparation des produits de formule (A) cidessus est décrite une O-alkylation qui, à partir du 2-117-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)amino]-1-(3-chlorophényl)- éthanol, par réaction avec du bromoacétatc d'Sthyle donne le 2-[(7-carbéthoxyméthoxy-1,2,3,4-tétrabydronapht-2-yl)amino]-1- (3-chlorophényl)éthanol. Cette réaction ne donne cependant pas de bons résultats car le rendement en produit final est très faible.

On a maintenant trouvé que le produit ci-dessus peut être obtenu avec des rendements bien supérieurs en protégeant le groupe amino du composé de formule A ci-dessus, où R est l'hydrogène, avant la réaction d'alkylation et en le débloquant ensuite.

Ainsi, la présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de composés de formule:

dans laquelle X représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle inférieur; W représente méthyle,
Q représente hydrogène, ou W et Q, ensemble, forment un groupe éthylène et R' représente un groupe alkyle inférieur; et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que (a) on protège le groupe amino d'un composé de formule

dans laquelle X, W et Q sont tels que définis ci-dessus, (b) on soumet le composé ainsi obtenu de formule

dans laquelle X, W et Q sont tels que définis ci-dessus et Y
représente un groupe protecteur, à une alkylation avec un composé
de formule Eal-CE2-COOR', dans laquelle R' est tel que défini ci
dessus et Hal représente le chlore, le brome ou l'iode; (c) on débloque le groupe amino protégé du composé ainsi obtenu de
formule

dans laquelle X, Y, W, Q et R' sont tels que définis ci-dessus, et on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en t'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les groupements protecteurs indiqués par Y, le groupe Boc (t.butyloxyearbonyle) et le groupe Z (benzyloxycarbonyle) sont avantageux.

Les alkyles inférieurs contiennent de 1 à 4 atomes de carbone.

Parmi les halogènes, le fluor, le brome et surtout le chlore sont préférés.

Des composés préférés qui peuvent être obtenus selon le procédé de la présente invention sont ceux de formule I dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, notamment 3-chloro, R' représente un groupe méthyle ou éthyle et le groupe O-CH2-COOR' est, par rapport au substituant Q, en position méta lorsque Q est l'hydrogène et en position para lorsque W et Q, ensemble, forment un groupe éthylène.

Les composés de départ de formule II sont décrits en littérature, notamment dans les brevets EP 211721 (W + Q = éthylène), EP 66351 (W - méthyle, Q = hydrogène, X = trifluorométhyle), EP 70134 (W = méthyle, Q - hydrogène, X - halogène) ou peuvent aisement être préparés par des méthodes connues, notamment par celles des trois brevet mentionnés ci-dessus.

te procédé de la présente invention est mis en oeuvre en faisant réagir un composé de formule II avec le réactif approprié pour la protection des groupes amino comme décrit, par exemple, par M.

Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons 1976, pages 18 à 49.

te groupe Boc, par exemple, peut être introduit par réaction avec le di-t.butyldicarbonate en milieu basique. Le groupe Z peut être introduit selon la procédure générale décrite par E.C. Horning, Organic
Synthesis, vol. III, Wiley, New York 1955, page 167.

Le composé de formule III ainsi obtenu est ensuite alkylé par réaction avec un halogénure de formule Eal-CE2-COOR' dans laquelle R' et Ral sont tels que définis ci-dessus, en présence d'un agent de condensation basique tel que l'hydroxyde ou le carbonate d'un métal alcalin, par exemple le carbonate de potassium.

Le déblocage du groupe protecteur Y dans le composé de formule IV ainsi obtenu est effectué selon les méthodes décrites en littérature.

Par exemple, le groupe Boc peut être déplacé par traitement avec l'acide trifluoroacétique, seul ou en solution dans du chlorure de méthylène ou du chloroforme, avec de l'acide chlorhydrique gazeux dans de l'acétate d'éthyle, avec de l'acide chlorhydrique dans l'acide acétique ou avec de l'acide formique. Lorsque le déblocage est effectué dans l'acide trifluoroacétique, le produit de formule I est isolé sous forme de trifluoroacétate. Le sel ainsi obtenu peut être neutralisé avec une base, par exemple avec de l'hydroxyde d'ammonium et la base libérée peut être isolée ou directement transformée en un autre sel, par exemple le chlorhydrate ou le bromhydrate.

Le groupe Z peut être déplacé, par exemple, par hydrogénolyse.

Les composés ayant les formules III et IV ci-dessus sont nouveaux et représentent les intermédiaires clé du procédé de la présente invention.

Ainsi la présente invention a pour objet, selon un autre de ses aspects, des composés de formule

dans laquelle X, Y, W et Q sont tels que définis ci-dessus et R" représente l'hydrogène ou un groupe CK2-COOR', R' étant tel que défini ci-dessus.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les réactions qui forment l'ensemble de ce procédé ne modifient pas la stéréochimie des composés concernés. Ainsi le procédé de la présente invention permet d'opérer tant sur des mélanges racémiques que sur des isomères optiquement purs.

PREPARATION I 2-C(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)aminol-1-(3-chlorophényl)- éthanol; SR 58523, diastéréoisomère A.

On dissout dans 150 ml d'acétone 3,9 g de 2-[(7-hydroxy-1,2,3,4- tétrahydronapht-2-yI) -amin7-1-(3-chlorophényl) éthanol sous forme de base, obtenu comme mélange 50/50 de diastéréoisomères selon l'Exemple 8 du brevet européen 211721, et on le laisse cristalliser pendant une nuit après addition de quelques germes. On filtre le produit précipité et on évapore les eaux de filtration jusqu'à la moitié de leur volume. On les laisse dans le réfrigérateur pendant une nuit et l'on obtient encore un peu de produit pour un poids total de 1,8 g; p.f. 1750C.On recristallise ce produit dans 120 ml d'acétone, on le laisse cristalliser pendant une nuit dans le réfrigérateur et l'on obtient 1,2 g de SR 58523; p.f. 182-1840C, diastéréoisomère pur selon la RMN 13C à 50 MEz. Sa configuration est (RS,SR).

PREPARATION II 2-[(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)amino]-1-(3-chlorophényl)- éthanol; SR 58524, diastéréoisomère B.

On utilise les eaux de filtration obtenues dans la PREPARATION 1, on les évapore à sec et on dissout le résidu légèrement à chaud dans 25 ml d'acétate d'éthyle. Après filtration sur papier, on laisse cristalliser dans le réfrigérateur pendant une nuit, puis on filtre le produit et l'on obtient ainsi 1,2 g de SR 58526; p.f. 136-1380C, mélange de diastéréoisomères (RR,SS)/(RS,SR) 75/25, selon la RMN 13C à 50 MHz.

EXEMPLE 1.

N-t.butyloxycarbonyl-2-[(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)- amino]-1-(3-chlorophényl)éthanol; diastéréoisomère A.

On dissout 1,5 g de SR 58523 obtenu comme décrit dans la PREPARATION 1 dans 100 ml de dioxanne et à la solution obtenue on ajoute 5,1 ml de hydroxyde de sodium N et, à la température ambiante, 5,1 wM de dit.butyldicarbonate. On agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante et 2 heures à 400C et encore une nuit à la température ambiante. On reprend le mélange par 150 ml d'éther éthylique, on le lave à l'eau et, après dessication, on évapore l'éther à sec. On analyse le résidu à L'PIN et on confirme l'obten- tion du produit ci-dessus.

iN 1H: ppm (DMSO D6) 1,32 (9H,s) 1,55-2,12 (2H,m) 2,25-2,82 (4H,m)
3,17 (2H,m) 3,45-3,90 (1H,m) 4,50-4,87 (lH,s,
J " 5 Hz) 5,37 (1H,d,J - 5 Hz) 6,17-6,48 (2H,m)
6,57-6,82 (1H,m) 7,05-7,30 (4H,m) 8,80 (1H,s)
EXEMPLE 2.

N-t.butyloxycarbonyl-2-[(7-éthoxycarbonylméthoxy-1 2,3 ,4-tétrahydronapht- 2-yl) amino3-l-(3-chlorophényl)éthanol; diastéréoisomère B.

On dissout 1,5 g de SR 58524 obtenu comme décrit dans la PREPARATION 2 dans 100 ml de dioxanne et à la solution obtenue on ajoute 5,1 ml de hydroxyde de sodium N et, à la température ambiante, 5,1 mM de dit.butyldicarbonate. On agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante, 2 heures à 400C et encore une nuit à la température ambiante. On évapore le mélange sous vide et on reprend le résidu par 150 ml d'éther éthylique, on le lave à l'eau et, après dessication, on évapore l'éther à sec. On analyse le résidu par RMN 1H et on confirme l'obtention du produit ci-dessus.

R > tN 1.H: ppm (DMSO D6) 1,32 (9H,s) 1,55-2,12 (2H,m) 2,25-2,82 (4H,m)
3,17 (2E,m) 3,45-3,90 (1H,m) 4,50-4,87 (1H,s,
J=5 Hz) 5,37 (1H,d, J=5 Hz) 6,17-6,48 (2H,m)
6,57-6,82 (1H,m) 7,05-7,30 (4H,m) 8,80 (1H,s)
EXEMPLE 3.

Trifluoroacétate de 2-[(7-éthoxycarbonylméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro- napht-2-yl) amino]-1-(3-chlozophényl)éthanol; SR 58538 A, diastéréoisomère A.

(a) On dissout le produit obtenu dans l'Exemple 1 dans 190 ml
d'acétone et on ajoute à la solution 5,4 ml de bromoacétate
d'éthyle et 6,36 g de carbonate de potassium. On agite le mélange
au reflux pendant 6 heures, on le filtre, on l'évapore à sec, on
reprend le résidu par de l'éther éthylique et on le filtre. Par
évaporation du solvant, on obtient le N-t.butyloxycarbonyl
2-7-éthoxycarbonylméthoxy-1 2,3, 4-tétrahydronapht-2-yl) amino]-
1-(3-chlorophényl)éthanol; diastéréoisomère A.

RMN 1H: ppm (DMSO D6) 1,22 (3H,t,J - 7Hz) 1,35 (9H,s) 1,67-2,11
(2H,m) 2,52-2,98 (4H,m) 3,07-3,32 (2H,m)
3,55-3,87 (1H,m) 4,10 (2H,q,J = 7Hz) 4,51
4,87 (lH,m) 4,61 (2H,s) 5,25-5,62 (1H,m)
6,40-6,67 (2H,m) 6,77-7,02 (1H,m) 7,15-7,40
(4H,m) (b) On dissout le produit ainsi obtenu dans 125 ml de chlorure
de méthyle, on refroidit à 0-50C et ensuite on ajoute à la so
lution 8 ml d'acide trifluoroacétique dissous dans 40 ml de
chlorure de méthylène. On agite le mélange 15 minutes à froid et
2 heures à la température ambiante.On èvapore à sec sous vide à
400C, on cristallise le résidu dans l'éther éthylique et l'on ob
tient 3,9 g de produit fondant à 157-159 C. Le produit est
cristallisé dans un mélange de 7,5 ml d'acétate d'éthyle et de 15
ml d'éther éthylique. Gn obtient ainsi 3,3 g de SR 58538 A,
diastéréoisomère A; p.f. 156-158 C (rendement global à partir de
SR 58523: 42%).

EXEMPLE L.

Trifluoroacétate de 2-6(7-éthoxycarbonylméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro- napht-2-yl)amino]-1-(3-chlorophényl)éthanol; SR 58539 A, diastéréoisomère 3.

(a) On dissout le produit obtenu dans l'Exemple 2 dans 200 ml
d'acétone et on ajoute à la solution 5,6 ml de bromoacétate
d'éthyle et 6,63 g de carbonate de potassium. On agite le mélange
au reflux pendant 6 heures, on filtre, on évapore à sec, on re
prend le résidu par de l'éther éthylique et on filtre. Par
évaporation du solvant, on obtient le N-t.butyloxycarbonyl
2-[(7-éthoxycarbonylméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)amino]-
1-(3-chlorophényl) éthanol; diastéréoisomère B.

RMS H: ppm (DMSO D6) 1,22 (3E,t,J = 7Hz) 1,35 (9H,s) 1,67-2,11
(2H,m) 2,52-2,98 (4H,m) 3,07-3,32 (2R,m)
3,55-3,87 (1E,m) 4,10 (2H,q,J - 7Hz) 4,51
4,87 (1H,m) 4,61 (2H,s) 5,25-5,62 (1H,m)
6,40-6,67 (2H,m) 6,77-7,02 (1H,m) 7,15-7,40
(4H,m) (b) On dissout le produit ainsi obtenu dans 130 ml de chlorure de
méthylène, on refroidit à 0-5 C et ensuite on ajoute à la solu
tion 12,7 ml d'acide trifluoroacétique dissous dans 40 ml de
chlorure de méthylène. On agite le mélange 15 minutes à froid et
2 heures à la température ambiante.On evapore le mélange à sec
sous vide à 400C, on cristallise le résidu dans éther éthylique
et l'on obtient 5 g de produit fondant à 132-134 C. On dissout à
chaud le produit obtenu dans 9 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute à
la solution 35 ml d'éther éthylique, on laisse réfroidir et on
filtre. On obtient ainsi 4,1 g de SR 58539 A; p.f. 134-1360C
(rendement global à partir de SR 58524: 49%).

SEMPLE 5.

Chlorhydrate de 2-[(7-éthoxycarbonylméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht- 2-yl)amino]-1-(3-chlorophényl)éthanol; SR 58539 B, diastéréoisomère
B.

On suspend dans l'eau 7,5 g de SR 58539 A, préparé comme décrit dans l'Exemple 4 avec 10 ml d'hydroxyde d'ammonium 15". On extrait à éther, on lave à l'eau et, après évaporation de l'éther, on dissout le résidu dans l'éthanol et on traite la solution avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. Après l'évaporation de l'éthanol on reprend le. résidu avec l'éther éthylique et on obtient un produit solide qu'on cristallise dans l'éthyl acétate. On obtient 3,1 g (50%) du produit ci-dessus; p.f. 137-1390C; diastéréoisomère pur selon la R & N '3C à 50MHz. Sa configuration est (RR,SS).

EXEMPLE 6.

Chlorhydrate de 2-[(7-éthoxycarbonylméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht9-yl)amino]-1-(3-chlorophényl)éthanol; SR 58538 B, diastéréoisomère
A.

On suspend dans l'eau 5,1 g de SR 58538 h, préparé comme décrit dans l'Exemple 3 avec 7 ml d'hydroxyde d'ammonium 15%. On extrait à l'éther éthylique, on lave à l'eau et, après évaporation de l'éther, on dissout le résidu dans l'éthanol et on traite la solution avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. Après l'évaporation de l'éthanol, on reprend le résidu avec l'éther éthylique et on cristallise le produit obtenu dans un mélange éthasol/éther éthylique. On obtient 3,4 g (79) du produit ci-dessus; p.f. 124-1260C; diastéréoisomère pur selon la RMN 13C à 50MHz. Sa configuration est (RS,SR).

EXEMPLE 7.

N-t.butyloxycarbonyl-2-[(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)- amino3-1-(3-chlorophényl)éthanol; diastéréoisomêre A.

On dissout 4,9 g de SR 58523 obtenu comme décrit dans la PREPARATION 1 dans 200 ml de t.butanol et à la solution obtenue on ajoute 16,9 ml de hydroxyde de sodium N et, à la température ambiante, 16,9 mM de di-t.butyldicarbonate. On agite le mélange pendant I heure à la température ambiante et 2 heures à 400C et encore une nuit à la température ambiante. On reprend le mélange par 350 ml d'éther éthylique, on le lave à l'eau et, après dessication, on évapore l'éther à sec. On analyse le résidu par RMN 1H et l'on confirme l'obtention du produit ci-dessus, identique au produit de l'Exemple
EXEMPLE 8.

N-t.butyloxycarbonyl-2-[(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)- amino]-1-(3-chlorophényl) éthanol; diastéréoisomère B.

On dissout 5,1 g de SR 58524 obtenu comme décrit dans la PREPARATION 2 dans 200 ml de t.butanol et à la solution obtenue on ajoute 17,6 ml de hydroxyde de sodium N et, à la température ambiante, 17,6 mN de di-t.butyldicarbonate. On agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante, 2 heures à 400C et encore une nuit à la température ambiante. On reprend le mélange par 350 ml d'éther éthylique, on le lave à l'eau et, après dessication, on évapore l'éther à sec. On analyse le résidu par RMN 1W et on confirme l'ob- tention du produit ci-dessus, identique au produit de l'Exemple 2.

EXEMPLE 9.

Trifluoroacétate de N- (4-éthoxycarbonylméthoxyphényl) - 1-méthyléthyl]-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl) éthanolarnine.

(a) A ur. mélange de 1,6 g de N-[2-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl-2-
hydrosy-2-(3-chlorophényl)éthanamine (préparée comme décrit dans
l'Exemple 2 de EP 70134 mais en utilisant, comme agent réducteur,
le cyanoborohydrure de sodium au lieu du borohydrure de sodium)
et 5,5 ml de soude 1N dans 50 ml de dioxanne on ajoute goutte à
goutte et à température ambiante 1,2 g de di-t.butyldicarbonate
solubilisés dans 10 ml de dioxanne. On maintient ensuite l'agi
tation à 400C pendant 2 heures, puis une nuit à température am
biante. Après dilution par l'éther éthylique, la solution
organique est lavée 3 fois avec 20 ml d'eau et séchée sur du
sulfate de sodium.La phase organique est concentrée sous pres
sion réduite pour obtenir 2,5 g de N-t.butyloxycarbonyl-N-2 (4-hydroxyphényl) -1 -méthylé thyl5-2-hydroxy-2 - (3-chîorophényl) -
éthanolamine, sous forme d'un produit huileux qu'on utilise tel
quel.

(b) On chauffe au reflux pendant 6 heures un mélange de 2,5 g du
produit de l'étape (a), de 3,1 g de bromacétate d'éthyle et de
2,5 mg de carbonate de potassium dans 80 ml d'acétone. Après re
froidissement, le précipité de sels inorganiques est filtré et la
solution évaporée sous vide. Le résidu est purifié par
chromatographie sur colonne de silice (éluant cyclohexane/acétate
d'éthyle 7/3). On obtient 2 g de N-t.butyloxycarbonyl-N-2 L(4-éthoxycarbonyîméthoxyphényî) -1-méthyléthy17-2-hydroxy-2-
(3-chlorophényl)éthanolamine, sous forme de produit pur ; huile
jaune. Rendement 70%.

RMN (CDC13) 0,87-1,52 (15H,m) 2,32-2,82 (2H,m) 3,00-3,38 (2H,m)
3,70-4,25 (2H,m) 4,10 (2E,q, J - 7Hz) 4,42 (2H,s)
4,35-4,87 (2H,m) 6,52 -7,00 (4H,m) 7,05 (3H,s) 7,22 (1H,s)
IR 1650-1690 cm -1 et 1735-1760 cm -1 (c) On ajoute à une solution de 1,5 g du produit de l'étape (b)
dans 10 ml de chlorure de méthylène, à OOC, 10 ml d'acide
trifluoroacétique. On agite 3 heures à le température ambiante
puis on concentre sous vide. Après lavage de l'huile résiduelle
par l'éther éthylique, on obtient 1,4 g de trifluoroacétate de
X-[2-(4-éthoxycarbonyl)-méthoxyphényl)-1- méthyléthyl]-2-hydroxy-2-
(3-chlorophényl)éthanolamine sous forme d'huile jaune. Rendement 90%.

RMN1E: ppm (DMSO D6) 1,17 (3H,t, J - 7Hz) 1,07 (3H,d, J = 6Hz)
2,50-2,80 (1H,m) 2,82-3,60 (4H,m) 4,1 (2E,
q, J = 7Hz) 4,65 (2H,s) 4,77-5,07 (1H,m)
5,12-5,92 (3E,m) 6,95 (4H,q, J - 8Ez) 7,3 (3H,s) s) 7,4 (1H,s)
IR 1670 cm-1, 1750 cm -1
Le produit ainsi obtenu peut être aisement saponifié avec la quantité calculée d'un agent alcalin et transformé dans l'acide libre correspondant.

EXEMPLE 10.

On opère exactement comme décrit dans l'Exemple 9, étape (a), puis (b) on fait réagir le produit ainsi obtenu avec le bromoacétate de
méthyle dans les conditions décrites dans l'Exemple 9, étape (b)
pour obtenir la N-t.butyloxycarbonyl-N-2-(4-méthoxycarbonyl-
méthoxyphényl)-1-méthyléthyl]-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanolamine;
et (c) on traite le produit ainsi obtenu avec l'acide trifluoroacétique
dans les conditions décrites dans l'Exemple 9, étape (c) pour ob
tenir le trifluoroacétate de N-C2-(4-méthoxycarbonylméthoxy-
phényl)-1-méthyléthyl]-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanolamine.

EXEMPLE 11.

En opérant comme décrit dans l'Exemple 6, par neutralisation du produit obtenu dans l'Exemple 10 avec de l'hydroxyde d'ammonium et salification avec une solution d'acide bromhydrique dans l'éthanol, on obtient le bromhydrate de N-[2-(4-méthoxycarbonylméthoxyphényl)-1- méthyléthyl2-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanoLamine.

Claims (9)

REVENDICATIONS

1. Procédé pour la préparation de composés de formule

dans laquelle X représente lthydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle inférieur; W représente méthyle, Q représente l'hydrogène ou W et Q, ensemble, forment un groupe éthylène et R' représente un groupe alkyle inférieur et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que (a) on protège le groupe amino d'un composé de formule

dans laquelle X, W et Q sont tels que définis ci-dessus; (b) on soumet le composé ainsi obtenu de formule

de formule

l'iode;; (c) on débloque le groupe amino protégé du composé ainsi obtenu

que défini ci-dessus et Hal représente le chlore, le brome ou

composé de formule Hal-CH2-COOR', dans laquelle R' est tel

représente un groupe protecteur, à une alkylation avec un

dans laquelle X,W et Q sont tels que définis ci-dessus et Y

de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

et on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en l'un

où X, Y, W, Q et R' sont tels que définis ci-dessus;

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe

protecteur est choisi parmi les groupes benzyloxycarbonyle et t.butyloxycarbonyle.

3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2,

caractérisé en ce que comme composé de formule Hal-CE2-COOR' on

utilise le bromoacétate de méthyle ou d'éthyle.

4. Un composé de formule

un groupe protecteur.

CH2-COOR', R' étant un groupe alkyle inférieur; et Y représente

groupe éthylène; R" représente l'hydrogène ou un groupe

méthyle, Q représente l'hydrogène ou W et Q, ensemble, forment un

trifluorométhyle ou un groupe alkyle inférieur; W représente

dans laquelle X représente l'hydrogène, un halogène, un groupe

5. Le N-t.butyloxycarbonyl-2-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-

2-yl)avino]-1-(3-chlorophényl)éthanol.

6. Le N-t.butyloxycarbonyl-2-[(7-méthoxycarbonylméthoxy-1,2,3,4- tétrahydronapht-2-yl) aaino2-1- (3-chlorophényl) éthanol.

7. La N-t .butyloxycarbonyl-N-t2- -(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl]-

2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine.

8. La N-t . butyloxycarb onyl-N-Ê2- (4-éthoxycarbonylmé thoxyphényl) -

1-méthyléthyl/-2-hydroxy-2-(3-chirophényl) éthanamine.

9. La N-t. butyloxycarbonyl-N-[2(4-méthoxycarbonylméthoxyphényl)-

1-méthyléthyl]-2-hydroxy-2- (3-chlorophényl) éthanamine.