JP2611816B2

JP2611816B2 - Ｎ−（ヒドロキシ）アラルキルフェニルエタノールアミン類のｏ−アルキル化方法

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Publication number: JP2611816B2
Application number: JP63202621A
Authority: JP
Inventors: ボワジュグランロベール; セッキロベルト; ボベリセルジオ
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1987-08-12
Filing date: 1988-08-12
Publication date: 1997-05-21
Anticipated expiration: 2012-05-21
Also published as: GR3015632T3; DE3852589T2; DE3852589D1; JPS6466152A; EP0303546A3; ES2067483T3; EP0303546B1; US5347037A; JP2818763B2; US5041606A; EP0303546A2; ATE116284T1; JPH09110811A; HK1000963A1; US4927955A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、Ｎ−（ヒドロキシ）アラルキル−フェエニ
ルエタノールアミン類のＯ−アルキル化の方法に関し、
より詳しくは、上記（ヒドロキシ）アラルキル化−フェ
ニルエタノールアミン類のフェノール性ヒドロキシル基
のアルキル化方法及び該方法において使用される中間体
に関する。

欧州特許第211721号明細書には、下記の一般式〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基または低級アルキル基を表わし、Ｒは水素原子、
置換基として炭素数３〜７のシクロアルキル基、ヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基または低級カ
ルバルコキシ（carbalkoxy）基を有することのある低級
アルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または低
級アルカノイル基を表わす。〕で表わされるフェニルエタノールアミノテトラリン類及
びその薬学的に許容される塩が開示されている。

上記の一般式（Ａ）の生成物の製造方法のうち、Ｏ−
アルキル化により方法に関する記載によれば、２−
〔（７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）アミノ〕−１−フェニルエタノールまたは２−
〔（７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）アミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノ
ールを原料として、ブロモ酢酸エチルと反応させ、２−
〔（７−カルボエトキシメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）アミノ〕−１−フェニルエタノー
ルまたは、２−〔（７−カルボエトキシメトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ〕−１−
（３−クロロフェニル）エタノールを生成している。こ
の反応では、目的物の収率が極めて低く、良好な結果は
得られていない。

上記の一般式ＡにおいてＲが水素原子を表わす化合物
におけるアミノ基を、アルキル化を行う前に保護し、そ
の後脱保護することにより、上記の生成物をより高い収
率で得ることが可能であることが、今回発見された。

従って、本発明は下記の一般式〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基または低級アルキル基を表わし、Ｗはメチル基
を、Ｑは水素原子を表わすか、或いはＷとＱは結合して
エチレン基を形成し、Ｒ′は低級アルキル基を表わ
す。〕で表わされる化合物及び該化合物の薬学的に許容される
塩の製造方法に関する。即ち、本発明の製造方法は、下
記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）の工程を備えている。

（ａ）下記の一般式〔式中、Ｘ、Ｗ及びＱは、前記に同じ。〕で表わされる化合物のアミノ基を保護する工程；（ｂ）このようにして得られた下記の一般式〔式中、Ｘ、Ｗ及びＱは、前記に同じであり、ＹはＮ−
保護基を表わす。〕で表わされる化合物を、式Hal−CH₂−COOR′〔式中Ｒ′
は前記に同じであり、Halは塩素原子、臭素原子または
ヨウ素原子を表わす。〕で表わされる化合物によりアル
キル化する工程；（ｃ）こうして得られた下記の一般式〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｑ及びＲ′は、前記に同じ。〕で表わされる化合物のアミノ基を脱保護し、必要に応じ
て、このようにして得られた生成物をその薬学的に許容
される塩の１種に変換する工程。

本明細書において、低級アルキル基は、１〜４の炭素数
を持つ。

ハロゲン原子のうち、フッ素原子、臭素原子、及び特
に塩素原子がより好ましい。

Ｙで示される保護きのうち、Boc基（tert−ブチルオ
キシカルボニル基）と、Ｚ基（ベンジルオキシカルボニ
ル基）が有利である。

本明細書においては、「テトラリン」及び「テトラロ
ン」なる語は、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンを指
す。

本発明方法によって得ることのできる好ましい化合物
は、一般式Ｉの化合物において、Ｘが前記に同じのも
の、特に３−クロロであり、Ｒ′がメチル基又はエチル
基であり、Ｑなる置換基に関しては、Ｑが水素原子の場
合、Ｏ−CH₂−COOR′基はメタ位にあり、ＷとＱが結合
してエチレン基を形成する場合、パラ位にある。

特に好ましいのは以下の化合物である。

・Ｎ−〔（2R）−７−エトキシカルボニルメトキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（2R）−２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン・Ｎ−〔（2S）−７−エトキシカルボニルメトキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（2R）−２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン・Ｎ−〔（2R）−７−メトキシカルボニルメトキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（2R）−２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン及びこれら化合物の薬学的に許容される塩。

上記の化合物は新規であり、非常に興味深い薬理学的
性質を示す。

一般式IIで表わされる原料化合物は文献、より詳しく
は、欧州特許第211721号明細書（Ｗ＋Ｑ＝エチレン
基）、同第66351号明細書（Ｗ＝メチル基、Ｑ＝水素原
子、Ｘ＝トリフルオロメチル基）、同第70134号明細書
（Ｗ＝メチル基、Ｑ＝水素原子、Ｘ＝ハロゲン原子）に
記載されているか、或いは公知の方法、より詳しくは、
上記の３件の特許明細書に記載の方法により容易に製造
することができる。

本発明方法は、まず、例えば一般式IIで表わされる化
合物を、エム．ボダンスキー他著、ペプチド・シンセシ
ス、第２版、ジョン・ウィリーアンドサンズ（M.Bo
danszky and al.,Peptide Synthesis,2nd Edition,John
Wiley ＆ Sons）1976年、第18−49頁に記載されたよう
な適当な試薬との反応によって、アミノ基を保護するこ
とにより、行うことができる。

BOC基は、例えば塩基性媒質中でジ−tert−ブチルジ
カーボネートと反応させることにより導入することがで
きる。Ｚ基はイー．シー．ホーニング著、オルガニック
シンセシス、第３巻、ウィリー、ニューヨーク（E.C.
Horning,Organic Synthesis,vol III,Wiley,New York）
1955年、第167頁に記載された公知の方法に従って導入
することができる。こうして得られた一般式IIIで表わ
される化合物は、アルカリ金属の水酸化物又は炭酸塩、
例えば炭酸カリウム等の塩基性縮合剤の存在下で、一般
式Hal−CH₂−COOR′〔式中、Ｒ′及びHalは前記に同
じ〕で表わされるハロゲン化物と反応させることにより
アルキル化される。

このようにして得られた一般式IVで表わされる化合物
における保護基Ｙの除去は、文献に記載された方法に従
って行われる。

例えば、BOC基の除去は、トリフルオロ酢酸を、その
ままで、或いはその塩化メチレン又はクロロホルム溶液
により、又は塩化水素の酢酸エチル溶液により、又は、
塩化水素の酢酸溶液により、又はギ酸により処理するこ
とによって行われる。トリフルオロ酢酸により除去が行
われる場合には、一般式Ｉで表わされる生成物がトリフ
ルオロアセテートとして単離される。このようにして得
られた塩は塩基、例えば水酸化アンモニウムで中和する
ことができ、遊離塩基は、単離されるか、又は、直接別
の塩、例えば塩酸塩又は臭化水素酸塩に変換することが
できる。

Ｚ基は、例えば、水素化分解により除去できる。

前記一般式III及び一般式IVの化合物は、新規であ
り、本発明方法の重要な中間体である。

従って、本発明の他の目的は、下記の一般式〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、及びＱは、前記に同じであり、
Ｒ″は水素原子又はCH₂−COOR′基を表わし、Ｒ′は前
記に同じ。〕で表わされる化合物を提供することである。

本発明方法の一連の反応は、関与する化合物の立体化
学に何ら影響を及ぼさない。従って、本発明方法はラセ
ミ混合物又は純粋な光学異性体に対しても、適用するこ
とができる。

以下の実施例は、本発明を、その範囲を限定せずに例
証する。特定の施光性を表わす符号を、／α／とした
が、これは▲〔α〕²⁰ _D▼を意味する。

製造例ＩＮ−（７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−
ナフチル）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエタンアミン;SR58523,ジアステレオマーＡの製造欧州特許第211721号の実施例８に記載されたような、
ジアステレオマーが50対50の割合の混合物として得られ
た3.9gのＮ−（７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）−２−（３−クロロフェニル）−２
−ヒドロキシエタンアミン塩基を150mlのアセトンに溶
解し、適量の種晶を添加した後一晩放置して晶出させ
た。沈殿した生成物を過し、液をその体積が半分に
なるまで蒸発させた後、冷蔵庫中に一晩放置した。この
ようにして全重量が1.8gの少量の別の生成物が得られ、
その融点は175℃であった。この生成物を120mlのアセト
ンから再結晶させた後、冷蔵庫中に一晩放置して晶出さ
せることにより、1.2gのSR58523を得た。その融点は182
−184℃であり、¹³C NMR分析（50MHz）により、純粋な
ジアステレオマーであることが確認された。その立体配
置は（RS,SR）であった。

製造例II Ｎ−（７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−
ナフチル）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエタンアミン;SR58524,ジアステレオマーＢの製造製造例Ｉで得られたSR58523の晶出の母液を蒸発乾固
し、残渣を僅かに加温しながら25mlの酢酸エチルに溶解
し、紙で過し、冷蔵庫に一晩放置して晶出させた
後、過することにより、1.2gのSR58524を得た。その
融点は136−138℃であり、また、¹³C NMR分析（50MHz）
により、ジアステレオマー（RR,SS）／（RS,SR）が75/2
5の割合の混合物であることが確認された。

製造例III Ｒ（＋）−２−アミノ−７−ヒドロキシテラリンの１水
和物;SR58554の製造対応する塩酸塩（ジャーナルオブケミカルソサ
エティ（J.Chem.Soc.）,1965（４月）,2636−41）を10
％水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、溶
媒を留去することにより得られた50gの２−アミノ−７
−メトキシテトラリン粗塩基の無水エタノール550ml溶
液に、43gの（＋）マンデル酸の無水エタノール550ml溶
液を加えた。室温で一晩放置した後、得られた沈殿物を
過、無水エタノール中で晶出させることを２回繰り返
した。その際、各回ごとに、一晩室温で放置した後に晶
出生成物を回収した。このようにして、（＋）マンデル
酸の（＋）−２−アミノ−７−メトキシテトラリンとの
純粋な塩34.2g（74％）を得た。この融点は190−192℃
であった。最初の晶出の母液を分離し、下記の製造例IV
で使用した。このようにして得られた塩34gを300mlの水
に懸濁させ、反応混合物を1N水酸化ナトリウムでアルカ
リ性にした。塩基を酢酸エチルで抽出し、蒸発乾固し、
残渣を260mlの48％臭化水素酸に溶解した。反応混合物
を３時間加熱還流し、減圧下で蒸発乾固し、得られた残
渣を70mlの水に溶解した。該水溶液を濃水酸化アンモニ
ウムでアルカリ性にし、一晩冷却した後に過した。か
くして、Ｒ（＋）−２−アミノ−７−ヒドロキシテトラ
リン（SR58554）が１水和物として得られた。その融点
は143−144℃であり、／α／＝＋85.1°（メタノール、
ｃ＝0.5％）であった。該生成物の塩酸塩は、文献（モ
レキュラーファーマコロジー（Molecular Pharmacolo
gy）、1982、22、281−289）に記載のものに相当する施
光性（rotatory power）を有する。

製造例IV Ｓ（−）−２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリン１水
和物;SR58555の製造 SR58554（製造例III）の最初の晶出母液を蒸発乾固し
て、得られた残渣を300mlの水に懸濁し、懸濁液を1N水
酸化ナトリウムでアルカリ性にした。塩基を酢酸エチル
で抽出した。製造例IIIに記載された方法において、上
記塩基と（−）マンデル酸の（−）−２−アミノ−７−
メトキシテトラリンとの塩（融点189−191℃）が得ら
れ、更に1N水酸化ナトリウムで処理することにより、Ｓ
（−）−２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリン即ちSR
58555を１水和物として得た。その融点は143−144℃で
あり、／α／＝−86.9°（メタノール、ｃ＝0.5％）で
あった。得られた生成物の塩酸塩は文献（モレキュラー
ファーマコロジー（Molecular Pharmacology）、198
2、22、281−289）に記載のものに相当する施光性を有
する。

製造例ＶＮ−〔2S−）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ナフチル〕−（Ｒ）−３−クロロマンデルアミ
ド、SR58587の製造3.6gの（Ｒ）−３−クロロマンデル
酸（ブレチンソシエテキミクフランス（Bull.So
c.Chim.Fr.）,1973、12、3330）を窒素ガス気流中にお
いて60mlの無水塩化メチレン中で3.5gのＳ（−）−２−
アミノ−７−ヒドロキシテトラリンの１水和物（製造例
IV）及び7.7gのBOP（ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ
トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムのヘキサフル
オロホスフェート）と反応させた。更に2.7mlのトリエ
チルアミンを加え、得られた溶液を室温で撹拌下で５時
間放置した後、400mlの酢酸エチルを加えた。得られた
溶液を炭酸水素ナトリウム溶液、水、塩酸、最後に再び
水で順に洗浄した後、有機相を分離し、蒸発乾固した。
得られた残渣を150mlの1N水酸化ナトリウムで処理し、
エチルエーテルで抽出した後、使用したエチルエーテル
を除去した。水相を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽
出した。有機相は水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
過して蒸発乾固した。得られた油状物を酢酸エチル／シ
クロヘキサンの割合が70/30の混合物で溶離してフラッ
シュクロマトグラフィー（flash chromatography）に供
することにより精製した。かくしてＮ−〔（2S）−７−
ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕
−（Ｒ）−３−クロロマンデルアミドが、非常に粘度の
高い白色状の油状物として得られ、該油状物を石油エー
テルで処理することにより、特定の融点を有しない固
体、SR58587が得られ、／α／＝−95°（メタノール、
ｃ＝１％）であった。

製造例VI Ｎ−〔（２）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ナフチル〕−（Ｓ）−３−クロロマンデルアミ
ド、SR58588の製造製造例Ｖに記載された方法において、（Ｒ）−３−ク
ロロマンデル酸の代わりに（Ｓ）−３−クロロマンデル
酸（ブレチンソシエテキミクフランス（Bull.So
c.Chim.Fr.）,1973、12、3330）を、またＳ（−）−２
−アミノ−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレンの１水和物の代わりにＲ（＋）−２−アミノ−
７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの
１水和物（製造例III）を使用することにより、Ｎ−
〔（2R）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
２−ナフチル〕−（Ｓ）−３−クロロマンデルアミド
を、特定の融点を有しない固体、SR58588として得た。
／α／＝＋92.5°（メタノール、ｃ＝１％）であった。

製造例VII Ｎ−〔（2R）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ナフチル〕−（2S）−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミン;SR58590の製造製造例VIのＮ−〔（2R）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（Ｓ）−３−クロロ
マンデルアミド、即ちSR58588 3gの、無水テトラヒド
ロフラン40ml溶液を、窒素ガス流れ中で加熱還流し、ボ
ラン−メチルスルフィド（ボランとジメチルスルフィド
の錯体からなるディボランを発生させる試薬）の10M溶
液2.7ml及び20mlのテトラヒドロフランの混合物を加
え、４時間加熱還流した。得られた溶液を室温で４時間
冷却した後、25mlのメタノールを加え、反応混合物を撹
拌下で、最初の30分間は室温で放置し、次の30分間は還
流した。減圧下で濃縮し、過した後、残渣をイソプロ
パノールから２回晶出させて、Ｎ−〔（2R）−７−ヒド
ロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（2
S）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン;SR58590を得た。その融点は186−188℃であ
り、／α／＝＋76°（メタノール、ｃ＝0.5％）であっ
た。

製造例VIII Ｎ−〔（2S）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ナフチル〕−（2R）−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミン;SR58589の製造製造例VIIに記載された方法において、原料として製
造例ＶのSR58587 2.5gを利用することにより、Ｎ−
｛（2S）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
２−ナフチル〕−（2R）−２−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエタンアミン、SR58589を得た。その
融点は185−187℃であり、／α／＝−78.5°（メタノー
ル、ｃ＝0.5％）であった。

製造例IX Ｎ−〔（2R）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ナフチル〕−（Ｒ）−３−クロロマンデルアミ
ド;SR58533の製造製造例IIIの（Ｒ）−２−アミノ−７−ヒドロキシテ
トラリン塩酸塩2.6g及び2.4gの（Ｒ）−３−クロロマン
デル酸並びに5.2gのBOPの、60mlの無水塩化メチレンへ
の懸濁液に、3.6mlのトリエチルアミンをゆっくりと加
えた後、得られた溶液を撹拌下、室温で３時間放置し
た。更に50mlの飽和塩化ナトリウム溶液を加え、反応混
合物を撹拌下、室温で30分間放置した。該混合物に200m
lの酢酸エチルを加えた後、相の分離を行った。有機相
を２規定の塩酸30mlで２回洗浄し、更に飽和塩化ナトリ
ウム溶液30mlで２回洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後過し、蒸発乾固した。このようにして
得られた油状物を酢酸エチル／シクロヘキサンの割合が
55/45の混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーに供することにより精製した。得られた練り粉状（do
ughy）の固体を20mlのエチルエーテルに溶解した後、生
成物を晶出させた。10mlのシクロヘキサンを加えた後、
生成物を過し、シクロヘキサン／エチルエーテルの割
合が2/1の混合物で洗浄し、減圧下、50℃で乾燥した。6
0MHzでの¹³C NMR分析により、純粋な立体異性体が得ら
れたことが確認され、融点は132−134℃であり、／α／
＝＋24.9°（メタノール、ｃ＝１％）であった。クロマ
ログラフィーにより更に精製を行うことにより、鏡像異
性体的（enantiomerically）且つ化学的に純粋なＮ−
〔（2R）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
２−ナフチル〕−（Ｒ）−３−クロロマンデルアミド、
即ちSR58533を得た。その融点は143−147℃であり、／
α／＝＋35.1°（メタノール、ｃ＝１％）であった。

製造例ＸＮ−〔（2S）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ナフチル〕−（Ｓ）−３−クロロマンデルアミ
ド;SR58574の製造製造例IXに記載された方法において、（Ｒ）−３−ク
ロロマンデル酸の代わりに（Ｓ）−３−クロロマンデル
酸を、また（Ｒ）−２−アミノ−７−ヒドロキシテトラ
リン塩酸塩の代わりに製造例IVの（Ｓ）−２−アミノ−
７−ヒドロキシテトラリン塩酸塩を使用することによ
り、Ｎ−〔（2S）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル〕−（Ｓ）−３−クロロマデルア
ミド、即ちSR58574を得た。その融点は145−146℃であ
り、／α／＝−34.2°（メタノール、ｃ＝１％）であった。

製造例XI Ｎ−〔（2R）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ナフチル〕−（2R）−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩;SR58572Aの
製造製造例IXで得られた生成物を、製造例VIIに記載され
たようにボラン−メチルスルフィドで還元することによ
り、Ｎ−〔（2R）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル〕−（2R）−２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩基を得た。該
生成物をアセトンに溶解し、塩化水素のイソプロパノー
ル飽和溶液で処理し、過した後、残渣をイソプロパノ
ールから２回晶出させた。得られた生成物を冷却し、
過した後、最初はイソプロパノールで次にアセトンで洗
浄することにより、Ｎ−〔（2R）−７−ヒドロキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（2R）−２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン
塩酸塩、即ちSR58572Aを得た。その融点は203−205℃で
あり、／α／＝＋36.4°（メタノール、ｃ＝１％）であった。

製造例XII Ｎ−〔（2S）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ナフチル〕−（2S）−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩;SR58575Aの
製造製造例Ｘで得られた生成物を、製造例XIIに記載され
たようにボラン−メチルスルフィドで還元することによ
り、Ｎ−〔（2S）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル〕−（2S）−２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩基が得られ、
該塩基から、製造例XIに記載の方法により、対応する塩
酸塩、即ちSR58575Aを得た。その融点は203−205℃であ
り、／α／＝−35.8°（メタノール、ｃ＝１％）であっ
た。

実施例１Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（７−ヒドロ
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミ
ン；ジアステレオマーＡ製造例Ｉで記載されたように得られたSR58523 1.5g
を100mlのジオキサンに溶解した。得られた溶液に5.1ml
の1N水酸化ナトリウム及び5.1mMのジ−tert−ブチルジ
カーボネートを室温下で加えた。混合物を室温で１時
間、次いで40℃で２時間、更に室温で一晩撹拌した。減
圧下で蒸発させた後、残渣を150mlのエチルエーテルに
溶解し、得られたエーテル溶液を水洗し、乾燥してエー
テルを除去して乾固した。残渣を¹H NMR分析すること
により、上記の生成物が得られたことを確認した。¹ H NMR:ppm（DMSO D6） 1.32（9H,s） 1.55−2.12（2H,m） 2.25−2.82（4H,m） 3.17（2H,m） 3.45−3.90（1H,m） 4.50−4.87（1H,s,J＝5Hz） 5.37（1H,d,J＝5Hz） 6.17−6.48（2H,m） 6.57−6.82（1H,m） 7.05−7.30（4H,m） 8.80（1H,s）実施例２Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（７−ヒドロ
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミ
ン；ジアステレオマーＢ製造例IIで記載されたように得られたSR58524 1.5g
を100mlのジオキサンに溶解した。得られた溶液に5.1ml
の1N水酸化ナトリウム及び5.1mMのジ−tert−ブチルジ
カーボネートを室温下で加えた。混合物を室温で１時
間、次に40℃で２時間、更に室温で一晩撹拌した。混合
物を減圧下で蒸発させた後、残渣を150mlのエチルエー
テルに溶解し、得られたエーテル溶液を水洗し、乾燥蒸
発乾固した。残渣を¹H NMR分析したところ、上記の生
成物を得たことを確認した。¹ H NMR:ppm（DMSO D6） 1.32（9H,s） 1.55−2.12（2H,m） 2.25−2.82（4H,m） 3.17（2H,m） 3.45−3.90（1H,m） 4.50−4.87（1H,s,J＝5Hz） 5.37（1H,d,J＝5Hz） 6.17−6.48（2H,m） 6.57−6.82（1H,m） 7.05−7.30（4H,m） 8.80（1H,s）実施例３Ｎ−（７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミントリフルオロアセテ
ート;SR58538A、ジアステレオマーＡ（ａ）実施例１で得られた生成物を190mlのアセトンに
溶解して、得られた溶液に、5.4mlのブロモ酢酸エチル
及び6.36gの炭酸カリウムを加えた。混合物を還流下、
６時間撹拌した後、過し、蒸発乾固した。その結果得
られた残渣を、エチルエーテルに溶解し、溶液を過し
た。溶媒を留去することにより、Ｎ−tert−ブチルオキ
シカルボニル−Ｎ−（７−エトキシカルボニルメトキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル−２−（３−
クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン、ジア
ステレオマーＡを得た。¹ H NMR:ppm（DMSO D6） 1.22（3H,t,J＝7Hz） 1.35（9H,s） 1.67−2.11（2H,m） 2.52−2.98（4H,m） 3.07−3.32（2H,m） 3.55−3.87（1H,m） 4.10（2H,q,J＝7Hz） 4.51−4.87（1H,m） 4.61（2H,s） 5.25−5.62（1H,m） 6.40−6.67（2H,m） 6.77−7.02（1H,m） 7.15−7.40（4H,m）（ｂ）工程（ａ）の生成物の塩化メチレン125ml溶液を
０〜５℃に冷却した後、40mlの塩化メチレンに溶解した
8mlのトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を冷却状態で1
5分間、更に室温で２時間撹拌した。その後減圧下、40
℃で蒸発乾固した。残渣をエチルエーテルから晶出させ
て、融点が157〜159℃の生成物3.9gを得た。該生成物を
7.5mlの酢酸エチル及び15mlのエチルエーテルの混合物
から、晶出させ、3.3gのSR58538A、ジアステレオマーＡ
を得た。その融点は156〜158℃（SR58523を原料とした
全収率:42％）であった。

実施例４Ｎ−（７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミントリフルオロアセテ
ート;SR58539A、ジアステレオマーＢ（ａ）実施例２で得られた生成物を200mlのアセトンに
溶解して、得られた溶液に、5.6mlのブロモ酢酸エチル
及び6.63gの炭酸カリウムを加えた。混合物を還流下６
時間撹拌した後、過して蒸発乾固した。残渣をエチル
エーテルに溶解し、得られたエーテル溶液を過し、溶
媒を留去した。かくして、Ｎ−tert−ブチルオキシカル
ボニル−Ｎ−（７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン、ジアステ
レオマーＢを得た。¹ H NMR:ppm（DMSO D6） 1.22（3H,t,J＝7Hz） 1.35（9H,s） 1.67−2.11（2H,m） 2.52−2.98（4H,m） 3.07−3.32（2H,m） 3.55−3.87（1H,m） 4.10（2H,q,J＝7Hz） 4.51−4.87（1H,m） 4.61（2H,s） 5.25−5.62（1H,m） 6.40−6.67（2H,m） 6.77−7.02（1H,m） 7.15−7.40（4H,m）（ｂ）工程（ａ）の生成物の塩化メチレン130ml溶液を
０〜５℃に冷却した後、40mlの塩化メチレンに溶解した
12.7mlのトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を冷却状態
で15分間、更に室温で２時間撹拌した。その後減圧下、
40℃で蒸発乾固した。残渣をエチルエーテルから晶出さ
せることにより、融点が132〜134℃の生成物5gが得ら
れ、該生成物を9mlの酢酸エチルに溶解した。得られた
溶液に35mlのエチルエーテルを加えて冷却した後、沈殿
物を過した。かくして、4.1gのSR58539Aを得た。その
融点は134〜136℃（SR58524を原料とした全収率:49％）
であった。

実施例５Ｎ−（エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）−２−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩;SR58539B、ジア
ステレオマーＢ実施例４に記載されたように製造されたSR58539A 7.
5gを10mlの15％水酸化アンモニウムと共に水中に懸濁し
た。懸濁液をエチルエーエルで抽出し、エーテル相を水
洗した。エーテルを蒸発させた後、残渣をエタノールに
溶解し、得られた溶液を塩化水素のエタノール溶液で処
理した。エタノールを蒸発させた後、残渣をエチルエー
エル中に入れ、得られた固体生成物を酢酸エチルから晶
出させた。かくして、上記の生成物3.1g（50％）を得
た。その融点は137〜139℃であり、¹³C NMR分析（50MH
z）の結果から、純粋のジアステレオマーであることが
確認された。その立体配置は（RR、SS）であった。

実施例６Ｎ−（７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩;SR58538B、
ジアステレオマーＡ実施例３に記載されたように製造されたSR58538A 5.
1gを7mlの15％水酸化アンモニウムと共に水中に懸濁し
た。懸濁液をエーテルで抽出し、エーテル相を水洗し、
エーテルを蒸発させた後、残渣をエタノールに溶解して
得られた溶液を塩化水素のエタノール溶液で処理した。
エタノールを蒸発させた後、残渣をエチルエーテル中に
入れ、得られた生成物をエタノール及びエチルエーテル
の混合物から晶出した。かくして、上記の生成物3.4g
（79％）を得た。その融点は124〜126℃であり、¹³C N
MR分析（50MHz）の結果から、純粋のジアステレオマー
であるこを確認した。その立体配置は（RS、SR）であっ
た。

実施例７Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（７−ヒドロ
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミ
ン；ジアステレオマーＡ製造例Ｉに記載されたように得られたSR58523 4.9g
のtert−ブタノール200ml溶液に16.9mlの1N水酸化ナト
リウム及び16.9mMのジ−tert−ブチルジカーボネートを
室温で加えた。混合物を室温で１時間、次に40℃で２時
間、更に室温で１晩、それぞれ撹拌した。混合物を350m
lのエチルエーテルに溶解し、得られたエーテル溶液を
水洗し、乾燥蒸発乾固した。残渣を¹H NMR分析したと
ころ実施例１の生成物と同じ上記の生成物が得られたこ
とが確認された。

実施例８Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（７−ヒドロ
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミ
ン；ジアステレオマーＢ製造例IIに記載されたように得られたSR58524 5.1g
のtert−ブタノール200ml溶液に17.6mlの1N水酸化ナト
リウム及び17.6mMのジ−tert−ブチルカーボネートを室
温下で加えた。混合物を室温で１時間、次に40℃で２時
間、更に室温で一晩、それぞれ撹拌した。混合物を350m
lのエチルエーテルに溶解し、エーテル相を水洗し、乾
燥蒸発乾固した。残渣を¹H NMR分析した結果実施例２
の生成物と同じ上記の生成物が得られたことが確認され
た。

実施例９Ｎ−〔２−（４−エトキシカルボニルメトキシフェニ
ル）−１−メチルエチル〕−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミントリフルオロアセテ
ート（ａ）1.6gのＮ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−
１−メチルエチル〕−２−（３−クロロフェニル）−２
−ヒドロキシエタンアミン（欧州特許第70134号の実施
例２に記載されたように製造される。但し、還元剤とし
て、水素化ホウ素ナトリウムの代わりにナトリウムシア
ノボロヒドライド（sodium cyanoborohydride）を使用
した。）及び5.5mlの1N水酸化ナトリウムの、ジオキサ
ン50ml溶液への混合物に、10mlのジオキサンに溶解した
1.2gのジ−tert−ブチルジカーボネートを室温下で滴下
した。混合物を40℃で２時間、その後室温で一晩撹拌し
た。エチルエーテルで希釈した後、有機溶液を20mlの水
で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を減
圧下で濃縮することにより2.5gのＮ−tert−ブチルオキ
シカルボニル−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）
−１−メチルエチル〕−２−（３−クロロフェニル）−
２−ヒドロキシエタンアミンが油状物として生成し、以
下の工程においてそのまま使用した。

（ｂ）工程（ａ）の生成物2.5g及び3.1gのブロモ酢酸エ
チル並びに2.5mgの炭酸カリウムのアセトン80mlへの混
合物を６時間加熱還流した。冷却後、沈殿した無機塩を
去し、溶液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶離剤はシクロヘキサン／
酢酸エチルの割合が7/3の混合物）に供することにより
生成した。かくして、2gのＮ−tert−ブチルオキシカル
ボニル−Ｎ−〔２−（４−エトキシカルボニルメトキシ
フェニル）−１−メチルエチル〕−２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエタンアミンを純粋な生成物
として得た。該生成物は黄色の油状物であり、収率は70
％であった。¹ H NMR:ppm（CDCl₃） 0.87−1.52（15H,m） 2.32−2.82（2H,m） 3.00−3.38（2H,m） 3.70−4.25（2H,m） 4.10（2H,q,J＝7Hz） 4.42（2H,s） 4.35−4.87（2H,m） 6.52−7.00（4H,m） 7.05（3H,s） 7.22（1H,s） IR 1650−1690cm^-1及び 1735−1760cm^-1 （ｃ）工程（ｂ）の生成物1.5gの塩化メチレン10ml容器
に10mlのトリフルオロ酢酸を０℃で加えた。混合物を室
温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留した油
状物をエチルエーテルで洗浄することにより、1.4gのＮ
−〔２−（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）
−１−メチルエチル〕−２−（３−クロロフェニル）−
２−ヒドロキシエタンアミントリフルオロアセテートが
黄色の油状物として得られた。収率は90％であった。¹ H NMR:ppm（DMSO D6） 1.17（3H,t,J＝7Hz） 1.07（3H,d,J＝6Hz） 2.50−2.80（1H,m） 2.82−3.60（4H,m） 4.1（2H,q,J＝7Hz） 4.65（2H,s） 4.77−5.07（1H,m） 5.12−5.92（3H,m） 6.95（4H,q,J＝8Hz） 7.3（3H,s） 7.4（1H,s） IR 1670cm^-1,1750cm^-1 このようにして得られた生成物は、その使用量を計算
したアルカリ性試薬により容易に鹸化し、対応する遊離
酸に変換される。

実施例10 実施例９の工程（ａ）に記載の方法を正確に繰り返し
た後、（ｂ）得られた生成物を実施例９の工程（ｂ）に記載さ
れた条件でブロモ酢酸メチルと反応させることにより、
Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−〔２−（４−
メトキシカルボニルメトキシフェニル）−１−メチルエ
チル〕−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ
エタンアミンを得た。更に、（ｃ）このようにして得られた生成物を実施例９の構成
（ｃ）に記載された条件でトリフルオロ酢酸で処理する
ことにより、Ｎ−〔２−（４−メトキシカルボニルメト
キシフェニル）−１−メチルエチル〕−２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミントリフルオ
ロアセテートを得た。

実施例11 実施例６で記載されたように、実施例10で得られた生
成物を、水酸化アンモニウムで中和し、臭化水素（塩化
水素に代えて）のエタノール溶液で塩形成（salificati
on）させて、Ｎ−〔２−（４−メトキシカルボニルメト
キシフェニル）−１−メチルエチル〕−２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン臭化水素酸
塩を得た。

実施例12 Ｎ−〔（2S）−７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（2R）−２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン
塩酸塩;SR58611A （ａ）製造例VIIIに記載されたように得られたSR58589
1.8gを12mlのジメチルホルムアミドに溶解し、4mlの
トリエチルアミンを加えた後、得られた溶液を室温で10
分間撹拌した。該溶液に1.36gのジ−tert−ブチルジカ
ーボネートを加え、反応混合物を撹拌下、室温で３時間
放置した。50mlの水を加えた後、混合物を70mlのエチル
エーテルで３回抽出した。有機相を水洗し、乾燥蒸発乾
固して、2.4g（100％）のＮ−tert−ブチルオキシカル
ボニル−Ｎ−〔（2S）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−２−ナフチル〕−（2R）−２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミンを油状生成
物として得た。

（ｂ）このようにして得られた生成物を、90mlのアセト
ンに溶解し、1.9mlのブロモ酢酸エチル、更に2.34gの無
水炭酸カリウムを加えた。反応混合物を６時間加熱還流
し、過した後、アセトンを減圧下で蒸発させた。残渣
を20mlの塩化メチレンに溶解し、得られた溶液を０〜５
℃に冷却した後、10mlの塩化メチレンに溶解した4.97g
のトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を、室温で４
時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。
有機相を分離した後、混合物を水洗し、蒸発乾固した。
得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチルで溶離）に供することにより精製した。得
られた生成物をエタノールに溶解した溶液を塩酸のエタ
ノール溶液で処理した。溶媒を留去することにより、0.
55g（22％）のＮ−〔（2S）−７−エトキシカルボニル
メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−
（2R）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ
エタンアミン塩酸塩を、ガラス質の固体、SR58611Aとし
て得た。／α／＝−72.9°（ｃ＝0.5％、メタノール）
であった。¹ H NMR:ppm（DMSO D6） 1.2（3H,t,J＝7Hz） 4.1（3H,q,J＝7Hz） 4.62（2H,s） 5.0（1H,m） IR（Kbr）:1755cm^-1,1612cm^-1,1203cm^-1 インビトロでは、得られた生成物はネズミの結腸
（欧州特許第255415号明細書）の自動運動性を抑制し
た。その際IC₅₀は3.5（信頼限界2.6〜4.7）×10^-9Ｍで
あった。

インビーボでは、麻酔をかけたネズミ（欧州特許第
255415号明細書）の腸の自動運動性試験に於て、SR5861
1Aは活性であり、その際ID₅₀は、13.0（10.0〜19.0）mc
g/kg i.v.であった。

更に、該生成物は隔離されたモルモットの心房（atri
um）には全く不活性であり、また隔離されたモルモット
の子宮には極僅かに活性であった。

実施例13 Ｎ−〔（2R）−７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（2R）−２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン
塩酸塩;SR58612A （ａ）製造例XIのSR58572A 2gを水中に懸濁し、濃水酸
化アンモニウムを加えた。混合物を10％v/vのエタノー
ルの酢酸エチル溶液で抽出し、乾燥した有機相を蒸発さ
せて、1.6gのＮ−〔（2R）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（2R）−２−（３−
クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩基を
得た。実施例12の（ａ）に記載されたような操作を行う
ことにより、2.1g（100％）のＮ−tert−ブチルオキシ
カルボニル−Ｎ−〔（2R）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（2R）−２−（３−
クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミンを油状
の残渣として得た。

（ｂ）上記の生成物を原料として、実施例12の（ｂ）に
記載されたような操作を行うことにより、0.6g（27％）
のＮ−〔（2R）−７−エトキシカルボニルメトキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（2R）−２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン
塩酸塩、SR58612Aを得た。その融点は164〜166℃であ
り、／α／＝＋32.58°（ｃ＝１％、メタノール）であ
った。

インビトロでは、該生成物はネズミの結腸（欧州特
許第255415号明細書）の自動運動性を抑制した。その際
IC₅₀は2.7（信頼限界:2.0〜3.5）×10^-9Ｍであった。

インビーボでは、麻酔をかけたネズミ（欧州特許第
255415号明細書）の腸の自動運動性試験に於て、SR5861
2Aは活性であり、その際ID₅₀は、7.7（5.7〜10.0）mcg/
kg i.v.であった。

更に、該生成物は隔離されたモルモットの心房には全
く不活性であり、また隔離されたモルモットの子宮には
極僅かに活性であった。

実施例14 Ｎ−〔（2S）−７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（2S）−２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン
塩酸塩;SR58613A （ａ）製造例XIIのSR58575A 2gを水中に懸濁し、濃水
酸化アンモニウムを加えた後、懸濁液を10％v/vのエタ
ノールの酢酸エチル溶液で抽出し、溶媒を蒸発除去する
ことにより、1.6gのＮ−〔（2S）−７−ヒドロキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（2S）−２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン
塩基を得た。実施例12の（ａ）に記載されたような操作
を行うことにより、2.1g（100％）のＮ−tert−ブチル
オキシカルボニル−Ｎ−〔（2S）−７−ヒドロキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（2S）−２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン
を油状の残渣として得た。

（ｂ）上記の生成物を原料として、実施例12の（ｂ）に
記載されたような操作を行うことにより、0.4g（18％）
のＮ−〔（2S）−７−エトキシカルボニルメトキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（2S）−２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン
塩酸塩、即ちSR58613Aを得た。その融点は164〜166℃で
あり、／α／＝−34.3°（ｃ＝１％、メタノール）であ
った。

実施例15 Ｎ−〔（2R）−７−メトキシカルボニルメトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（2R）−２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン
塩酸塩;SR58636A 実施例13の（ａ）に記載されたように得られた4.6gの
Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−〔（2R）−７
−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル〕−（2R）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒド
ロキシエタンアミンのアセトン100ml溶液を、1.5gの無
水炭酸カリウムで処理した後、30分間還流した。混合物
を冷却し、5.3gの無水炭酸カリウム及び0.9gのヨウ化カ
リウム並びに5.9gのブロモ酢酸メチルをそれぞれ加え
た。反応混合物を５時間還流させた後、過して蒸発乾
固した。残渣をエチルエーテルに溶解し、得られたエー
テル溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ
た。残渣を40mlの塩化メチレンに溶解した。得られた溶
液を、０〜５℃に冷却し、20.7gのトリフルオロ酢酸の
塩化メチレン30ml冷却溶液を加えた。反応混合物を０℃
で30分間、更に室温で５時間撹拌した。この溶液を炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄した後、水洗した。更に硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発除去し、結晶性残
渣をエーテルで過した。更に酢酸エチルから晶出させ
た後、得られた固体に50mlの水及び10mlの水酸化アンモ
ニウムを加えて、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥蒸
発乾固した。残渣を10mlの酢酸エチルに溶解し、得られ
た溶液を塩化水素のイソプロパノール溶液で酸性にし
た。沈澱した生成物を過し、少量の酢酸エチル及びエ
ーテルで洗浄して、0.7g（15％）のＮ−〔（2R）−７−
メトキシルカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−ナフチル〕−（2R）−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩、SR58636Aを
得た。その融点は152〜154℃であり、／α／＝＋32.4°
（ｃ＝１％、メタノール）であった。

フロントページの続き (56)参考文献特開昭57−158741（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−63549（ＪＰ，Ａ) 特開昭56−5444（ＪＰ，Ａ) 特開昭54−41827（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基、または低級アルキル基を表す。Ｗはメチル基
を、Ｑは水素原子を表すか或いはＷとＱは結合してエチ
レン基を形成する。Ｒ′は低級アルキル基を表す。〕で表される化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩
の製造方法であって、（ａ）一般式〔式中、Ｘ、Ｗ及びＱは、前記に同じ。〕で表される化合物のアミノ基を保護する工程、（ｂ）前記工程（ａ）で得られる一般式〔式中、Ｘ、Ｗ及びＱは、前記に同じであり、ＹはＮ−
保護基を表す。〕で表される化合物を、一般式 Hal−CH₂−COOR′ 〔式中、Ｒ′は前記に同じであり、Halは塩素、臭素ま
たはヨウ素を表す〕で表される化合物によりアルキル化
する工程；（ｃ）こうして得られる一般式〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｑ及びＲ′は、前記に同じ〕で表される化合物のアミノ基を脱保護し、必要に応じ
て、工程（ａ）〜（ｃ）を経て得られた生成物を、その
薬学的に許容される塩の一種に変換する工程を備えた製
造方法。
【請求項２】保護基が、ベンジルオキシカルボニル基ま
たはtert−ブチルオキシカルボニル基である請求項１に
記載の製造方法。
【請求項３】一般式 Hal−CH₂−COOR′ で表される化合物が、ブロモ酢酸メチルまたはブロモ酢
酸エチルである請求項１及び２のいずれかに記載の製造
方法。